章振林，岳 華，李 梅，夏維波

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松和骨病專(zhuān)科 上海市骨疾病臨床研究中心，上海 200233；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100730）

骨質(zhì)疏松癥是絕經(jīng)后婦女和老年男性的常見(jiàn)疾病，隨著我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松及其導(dǎo)致的骨折防治面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。為了提高臨床醫(yī)師對(duì)于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者診療的規(guī)范性，中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)發(fā)表了《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022 版）》[1]。本文將就這一新版指南中闡述的，使用抗骨質(zhì)疏松癥藥物過(guò)程中，臨床關(guān)注的2 個(gè)重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行解讀，希望對(duì)臨床醫(yī)師有所裨益。

1 骨折風(fēng)險(xiǎn)分層及治療選擇

當(dāng)前，骨質(zhì)疏松癥的治療應(yīng)該依據(jù)患者的病情特點(diǎn)，以降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為主要目標(biāo)，進(jìn)行個(gè)體化治療。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022 版）（以下稱(chēng)本指南）結(jié)合中國(guó)人群的特征，對(duì)骨折極高風(fēng)險(xiǎn)患者的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了優(yōu)化，更符合我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者的疾病特征，同時(shí)使極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)更具體，更具臨床可操作性。

本指南中，骨質(zhì)疏松癥癥按照骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分為高骨折風(fēng)險(xiǎn)和極高骨折風(fēng)險(xiǎn)，取消骨折低、中風(fēng)險(xiǎn)的分類(lèi)[2]。凡是雙能X 線骨密度吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）檢測(cè)出骨密度T 值≤-2．5 SD 者，即屬于骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者，而對(duì)于符合本版指南制定的如下7 條之一者可以判斷為極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者：①近期發(fā)生脆性骨折（特別是24 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的脆性骨折）；②接受抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療期間仍發(fā)生骨折；③多發(fā)性脆性骨折（包括椎體、髖部、肱骨近端或橈骨遠(yuǎn)端等）；④正在使用可導(dǎo)致骨骼損害的藥物，如高劑量糖皮質(zhì)激素（≥7．5 mg/d潑尼松龍超過(guò)3 個(gè)月）等；⑤DXA 測(cè)量的骨密度T值＜-3．0；⑥高跌倒風(fēng)險(xiǎn)或伴有慢性疾病導(dǎo)致跌倒史；⑦FRAX?計(jì)算未來(lái)10 年主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)＞30%，或髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)＞4．5%。

本指南對(duì)“近期”發(fā)生脆性骨折定義為“24 個(gè)月”內(nèi)發(fā)生的脆性骨折，讓更多被低估骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥患者獲得更強(qiáng)效、合理的治療。同時(shí)，本指南對(duì)可導(dǎo)致骨骼損害的藥物，如糖皮質(zhì)激素的劑量做了精細(xì)限定，即“≥7．5 mg/d 潑尼松龍超過(guò)3 個(gè)月”，以便于臨床操作。

此外，需要說(shuō)明的是，臨床目前仍參照美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists, AACE)/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（American College of Endocrinology,ACE）指南，以FRAX?計(jì)算未來(lái)10 年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)＞30%或髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)＞4．5%，作為極高骨折風(fēng)險(xiǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)之一。但FRAX?模型存在諸多不足，低估了中國(guó)患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。首先，F(xiàn)RAX?用于計(jì)算骨折風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素并不完善，如跌倒、糖尿病等重要因素未納入其中；其次，沒(méi)有涉及糖皮質(zhì)激素的用量及療程，也沒(méi)有納入可導(dǎo)致骨量丟失的多種其他藥物；再次，F(xiàn)RAX?沒(méi)有考慮危險(xiǎn)因素與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的“量效關(guān)系”，例如既往骨折數(shù)目、既往骨折發(fā)生時(shí)間等；最后，針對(duì)我國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率及其影響因素的大樣本流行病學(xué)研究較少?；谝陨显颍瑧?yīng)盡快建立中國(guó)人群的骨折預(yù)測(cè)工具。因此，制定臨床實(shí)施操作性強(qiáng)的骨折風(fēng)險(xiǎn)分層判定標(biāo)準(zhǔn)尤為重要，一旦確診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者，均需進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)判定，制定合理的治療方案，包括抗骨質(zhì)疏松癥藥物的選擇、藥物療程等，這是后續(xù)骨質(zhì)疏松癥全周期管理的基礎(chǔ)和前提。

2 抗骨質(zhì)疏松癥藥物的療程

2.1 治療依從性

抗骨質(zhì)疏松癥藥物療程不僅需要個(gè)體化，也應(yīng)該在初診骨質(zhì)疏松癥時(shí)就制定長(zhǎng)期甚至覆蓋全生命周期的骨折風(fēng)險(xiǎn)管理方案，讓骨質(zhì)疏松癥患者從心理上做好長(zhǎng)期治療的準(zhǔn)備。所有抗骨質(zhì)疏松藥物治療至少應(yīng)堅(jiān)持1 年，并且是依從性有保證的1 年，才能使患者最大獲益。已有研究表明，骨質(zhì)疏松癥患者的治療依從性＞80%能顯著降低骨折及再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)[3]。

本指南首次明確提出了“短效”和“長(zhǎng)效”抗骨質(zhì)疏松癥藥物的概念，強(qiáng)調(diào)了抗骨質(zhì)疏松癥藥物的依從性在治療中具有舉足輕重的作用，并且其重要地位貫穿了抗骨質(zhì)疏松癥治療的全周期，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生和患者的重視。故臨床醫(yī)生在進(jìn)行治療藥物選擇時(shí)，要充分評(píng)估患者用藥的依從性，對(duì)于依從性差的患者，若無(wú)禁忌，優(yōu)先選擇長(zhǎng)效抗骨質(zhì)疏松癥藥物，以使患者獲得更大益處[4]。

2.2 藥物假期

“長(zhǎng)效”抗骨質(zhì)疏松癥藥物以雙膦酸鹽類(lèi)為代表?？诜p膦酸鹽治療的患者，在藥物治療5 年后，若骨折風(fēng)險(xiǎn)不高，可考慮進(jìn)入藥物假期；若骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高，則治療可適當(dāng)延長(zhǎng)至10 年；對(duì)于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，可以酌情延長(zhǎng)治療時(shí)間，然后再考慮是否進(jìn)入藥物假期[5-6]。對(duì)于靜脈輸注唑來(lái)膦酸，高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者可治療3 年，若骨折風(fēng)險(xiǎn)不高，可考慮進(jìn)入藥物假期；若是極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，可持續(xù)治療6年，再酌情考慮進(jìn)入藥物假期[7-9]。

關(guān)于藥物假期，本指南強(qiáng)調(diào)僅限于雙膦酸鹽類(lèi)藥物，目的是降低頜骨壞死和（或）股骨非典型骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但需要關(guān)注的一個(gè)誤區(qū)是，雙膦酸鹽的使用達(dá)到指南推薦療程后，此時(shí)并非所有患者都已經(jīng)滿(mǎn)足了進(jìn)入藥物假期的條件，停藥前需要先對(duì)患者進(jìn)行充分的評(píng)估，同時(shí)滿(mǎn)足以下所有條件的患者，才可進(jìn)入藥物假期。①治療期間無(wú)新發(fā)骨折；②無(wú)新的骨折風(fēng)險(xiǎn)因素；③無(wú)骨密度顯著下降[與治療前基線相比，骨密度降低未超過(guò)DXA 測(cè)量的最小有意義變化值（least significant change,LSC）]；④有嚴(yán)重脆性骨折史的患者尚需股骨頸T 值＞-2．5。因此，不可機(jī)械性地不進(jìn)行評(píng)估就冒然停藥。同時(shí)，對(duì)于進(jìn)入藥物假期的患者仍然需要定期隨訪，進(jìn)入藥物假期不代表停止骨質(zhì)疏松管理。處于藥物假期的患者，若骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，建議結(jié)束藥物假期，重啟抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療，可以恢復(fù)使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物或其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物[10-11]。

2.3 藥物不良反應(yīng)

除雙膦酸鹽類(lèi)藥物以外，其他短效藥物如地舒單抗、特立帕肽、羅莫佐單抗均無(wú)藥物假期，短效藥物療程結(jié)束或停藥后，應(yīng)開(kāi)啟序貫治療[12]。

雖然，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已于2020 年取消了特立帕肽導(dǎo)致骨肉瘤的黑框警示及24 個(gè)月的療程限制，但特立帕肽在國(guó)內(nèi)的說(shuō)明書(shū)，療程目前仍為24 個(gè)月。特立帕肽使用超過(guò)24 個(gè)月的情況需要更多循證依據(jù)的支持和臨床實(shí)踐。有文獻(xiàn)提出，以下5 類(lèi)患者可能從更長(zhǎng)療程的特立帕肽治療中獲益：①無(wú)法停止糖皮質(zhì)激素治療的極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者；②使用特立帕肽2 年后，1 型前膠原氨基端原肽（procollagenⅠN-terminal propeptide，PINP)仍然保持在高水平的高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者；③治療前有多處椎體壓縮性骨折，但在使用特立帕肽時(shí)，未再發(fā)生椎體壓縮性骨折的患者；④無(wú)動(dòng)力性腎性骨病的患者；⑤嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病伴椎體壓縮性骨折的患者[13]。

地舒單抗和雙膦酸鹽等抗骨吸收藥物所共有的潛在不良反應(yīng)有頜骨壞死和股骨非典型骨折，一般發(fā)生在長(zhǎng)期用藥的患者中，均為較罕見(jiàn)的不良反應(yīng)[14-15]。對(duì)于藥物不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師應(yīng)客觀分析應(yīng)對(duì)，合理應(yīng)用抗骨吸收藥物帶來(lái)降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獲益要遠(yuǎn)大于其發(fā)生罕見(jiàn)不良反應(yīng)的弊端，不可因噎廢食。當(dāng)然，對(duì)于長(zhǎng)期使用上述藥物者，除需要定期監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平外，尚要注意保持口腔衛(wèi)生，避免侵入性口腔操作及警惕股骨出現(xiàn)的疼痛等不適癥狀。

近年來(lái)，我國(guó)骨質(zhì)疏松癥臨床診療和科研工作取得了豐碩的成果，國(guó)際骨質(zhì)疏松癥相關(guān)組織機(jī)構(gòu)也發(fā)布了診療新見(jiàn)解。本指南立足大量國(guó)內(nèi)、外高質(zhì)量的循證證據(jù)，匯聚了國(guó)內(nèi)眾多權(quán)威專(zhuān)家的臨床智慧和科研心血，建立了我國(guó)骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域發(fā)展的里程碑，相信在臨床中能為廣大同仁提供更加明晰的診療參考和研究方向。

利益沖突說(shuō)明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準(zhǔn)及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準(zhǔn)及知情同意。

作者貢獻(xiàn)/Authors’Contributions

章振林教授、夏維波教授負(fù)責(zé)文章全面把關(guān)并審核，李梅教授負(fù)責(zé)文章學(xué)術(shù)性與專(zhuān)業(yè)性校對(duì)，岳華教授負(fù)責(zé)文章撰寫(xiě)。