孫嫻雯，李慶云

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所，上海市呼吸傳染病應(yīng)急防控與診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200025)

2023 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）[1]（以下簡稱2023版GOLD）對(duì)于慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）及急性加重的定義、病情評(píng)估、初始治療和隨訪期管理等進(jìn)行了更新和修訂，并首次在GOLD中提出一秒率保留的肺功能損害（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）的定義和早期發(fā)現(xiàn)COPD 的意義。本文對(duì)該指南中PRISm 的相關(guān)概念作進(jìn)一步闡述和解讀。

1 PRISm的概念和認(rèn)識(shí)

1.1 概念

肺功能檢測是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn)，是早期發(fā)現(xiàn)、評(píng)估氣流受限的重要方法。當(dāng)患者吸入支氣管擴(kuò)張劑后的第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）＜0．7，提示其存在不完全可逆的氣流受限，依此可診斷為COPD。然而有部分患者雖然FEV1/FVC≥0．7，但已出現(xiàn)慢性咳喘癥狀和（或）肺氣腫等肺結(jié)構(gòu)破壞的病理改變，進(jìn)一步檢查可發(fā)現(xiàn)其肺功能存在低FEV1、高殘氣量、低彌散或FEV1迅速下降等情況，這些患者是發(fā)生COPD 的高危人群。2011 年，Wan 等[2]首次將這部分患者的肺功能水平命名為PRISm，指FEV1/FVC≥0．7，但FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）＜80%和（或）FVC占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）＜80%。

1.2 FEV1/FVC變化認(rèn)識(shí)

需要指出的是，臨床上還有另外一個(gè)概念，即COPD 前期（pre-COPD）。pre-COPD 患者表現(xiàn)為慢性呼吸道癥狀，伴或不伴肺結(jié)構(gòu)破壞改變，并不存在氣流受限，即FEV1/FVC＞0．7，但對(duì)于COPD 高危人群臨床醫(yī)師應(yīng)開展積極的預(yù)防措施[3]。pre-COPD的臨床亞型包括非阻塞性慢性支氣管炎、非氣流受限的肺氣腫和PRISm[4]。其中，F(xiàn)EV1%＜80% 的PRISm 患者，應(yīng)作為有臨床意義的COPD 患者進(jìn)行必要治療。雖然，并非所有的PRISm 和pre-COPD患者最終都會(huì)發(fā)展為COPD，但約四分之一的PRISm 患者在5 年中會(huì)直接發(fā)展為GOLD 1 期至4 期[5-6]，此外，6．8%～32．1%的吸煙的GOLD0期（FEV1/FVC＜0．7，F(xiàn)EV1%≥80%）患者會(huì)在5～10 年期間轉(zhuǎn)變?yōu)镻RISm患者[5-6]。

FEV1/FVC 保留的患者，除了FEV1與FVC 均正常者，還需注意另外一種情況，即FVC 和FEV1均下降，但前者下降水平高于FEV1下降水平，由此造成FEV1/FVC 比值相對(duì)偏高，導(dǎo)致患者不符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其原因之一為，肥胖患者的腹部脂肪組織壓迫橫膈，使胸壁順應(yīng)性下調(diào)，導(dǎo)致FVC 顯著降低。肺功能研究顯示，非合并心肺疾病的肥胖患者中，隨著體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）增加，其動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）顯著下降，BMI 為20～30 kg/m2時(shí)，PaO2為（90±8）mmHg；BMI 為30～40 kg/m2時(shí)，PaO2為（84±10）mmHg；BMI＞40 kg/m2時(shí)，PaO2為（78±12）mmHg（r=0．42），這可能是由于肥胖患者的補(bǔ)呼氣量減少導(dǎo)致FVC 降低[7]。大樣本的多因素分析，確定了3 個(gè)主要因素，即高脂代謝（低密度脂蛋白、甘油三酯）、高糖代謝（高血糖、高血壓）及腹部肥胖（腰圍、BMI）均與肺功能呈負(fù)相關(guān)，尤其是腹部肥胖（男性腰圍＞102 cm、女性腰圍＞88 cm）是FEV1下降（OR=1．94，95% CI 為1．80～2．09）和FVC 下降（OR=2．11，95% CI 為1．95～2．29）的重要預(yù)測因子[8]。此外，間質(zhì)性肺病、胸膜增厚、胸腔積液、呼吸肌相關(guān)病變均會(huì)在不同程度上影響FVC 的下降水平。

2 PRISm的流行病學(xué)及臨床特征

2.1 患病率

歐洲研究發(fā)現(xiàn)，PRISm 在正常人群中的患病率約為7．1%，隨訪5 年后，PRISm 患者的肺功能下降尤為顯著（中位FEV1每年下降92．8 mL，F(xiàn)VC 每年下降93．3 mL），其中49．4%的PRISm 患者發(fā)展成為COPD 患者[9]。英國隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，12．2%的PRISm患者最后發(fā)展為存在持續(xù)性氣流受限的COPD 患者[10]。美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，支氣管舒張劑對(duì)于PRISm 的患病率并無明顯影響（使用前PRISm 患病率為22．3%，使用后為17．7%），其中年齡45～60 歲組患病率（24．4%）及男性組的患病率（23．7%）較高[11]。韓國的隊(duì)列研究則發(fā)現(xiàn)，PRISm 患者的COPD 年患病率約為17‰，顯著的預(yù)測PRISm 患者發(fā)展為COPD 的因素包括年齡（OR=1．14）和喘息（OR=4．56）[12]。我國一項(xiàng)基于胸部CT（-950 HU）檢查的觀察性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PRISm 患者的支氣管壁面積、肺氣腫指數(shù)與無氣流受限的慢性支氣管炎患者并無差異，但總肺容量、單肺容量、右上葉肺容量均顯著減少，單肺平均肺密度顯著增加[13]。目前，我國尚缺乏有關(guān)PRISm 患病率的大樣本、多中心、長期隨訪的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)。

2.2 危險(xiǎn)因素及預(yù)后

一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PRISm 的危險(xiǎn)因素包括肥胖[現(xiàn)患比（prevalence ratio，PR）=1．68，95% CI 為1．55～1．82]、低體重（PR=2．20，95% CI 為1．72～2．82）、女性（PR=1．07，95% CI 為1．01～1．13）和正在吸煙（PR=1．33，95% CI為1．22～1．45）。與肺功能正常人群相比，PRISm 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=1．50，95% CI 為1．42～1．59）、呼吸疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=1．95，95% CI 為1．54～2．48）、呼吸相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)（HR=1．90，95% CI 為1．69～2．14）均顯著增加[14]。韓國一項(xiàng)隊(duì)列研究在調(diào)整危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，PRISm 患者合并高血壓（OR=1．31，95% CI為1．14～1．50）、糖尿病（OR=1．51，95% CI 為1．29～1．78）、高膽固醇血癥（OR=1．20，95% CI 為1．04～1．37）、肥胖（OR=1．31，95% CI 為1．15～1．48）、缺血性心臟?。∣R=1．58，95% CI 為1．13～2．22）、慢性腎臟?。∣R=2．31，95% CI 為1．09～4．88）及甲狀腺疾病（OR=1．41，95% CI 為1．09～1．83）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，PRISm 患者的平均合并癥數(shù)為2．45[15]。日本的研究顯示，PRISm 患者在隨訪中出現(xiàn)腎功能衰竭（HR=2．48，95% CI 為1．83～3．36）、心血管疾?。℉R=4．07，95% CI 為1．07～15．42）的致死風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率（HR=2．20，95% CI 為1．35～3．59）均明顯增加[16]。目前有關(guān)PRISm 的研究數(shù)據(jù)大部分來自歐美的前瞻性研究，但有關(guān)種族、地區(qū)、基因組學(xué)的分層分析較少見，在有限的隊(duì)列研究中肺功能評(píng)估間隔較長，而我國在該領(lǐng)域的研究有待加強(qiáng)。

3 PRISm的診治和疾病管理

3.1 PRISm患者的早期發(fā)現(xiàn)

如何做到早期發(fā)現(xiàn)PRISm 患者值得探討。首個(gè)隨訪長達(dá)60 年的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，兒童期有3 種肺功能下降模型，包括出生后持續(xù)低水平后迅速下降（FEV1在兒童期處于低水平，成年后迅速下降）、持續(xù)低水平（FEV1在整個(gè)生長期持續(xù)處于較低水平）、低于平均水平（FEV1在整個(gè)生長期稍低于健康兒童的平均水平），在成年后發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn)分別為46%、13%和6%。早期預(yù)測因素包括合并過敏性疾病、肺部感染、哮喘家族史和妊娠期吸煙[17]。根據(jù)2023 版GOLD 的最新病因分型[1]，對(duì)于以下高危人群應(yīng)進(jìn)行肺功能篩查，以早期發(fā)現(xiàn)PRISm 患者：①有COPD、肺氣腫或哮喘家族史者；②出生前后生長發(fā)育遲緩、出生Apgar 評(píng)分＜7 分者；③胎兒期或出生后主動(dòng)或被動(dòng)吸煙（包括電子煙）、吸毒者以及有生物燃料、空氣污染、職業(yè)暴露等者；④幼兒期反復(fù)發(fā)生肺部感染及有結(jié)核感染、呼吸道相關(guān)病毒感染史者；⑤幼兒期哮喘者。

3.2 PRISm患者的治療及管理

雖然PRISm患者暫未出現(xiàn)氣流受限，但因其并發(fā)癥發(fā)生率和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)被視為COPD患者，予規(guī)范化治療并納入慢病管理[1]。2023 版GOLD 建議，PRISm 患者應(yīng)接受下述治療和隨訪。①戒煙：包括個(gè)人主動(dòng)戒煙和母親妊娠期避免被動(dòng)吸煙，必要時(shí)可在專業(yè)指導(dǎo)下采用藥物干預(yù)以提高長期戒煙率；②隨訪監(jiān)測：對(duì)于高危患兒，應(yīng)在成年后定期進(jìn)行隨訪，監(jiān)測BMI、呼吸癥狀評(píng)分、肺功能檢查，包括觀察FEV1、FVC、FEV1/FVC、補(bǔ)呼氣量、一氧化碳彌散量與肺泡通氣量比值的動(dòng)態(tài)變化，及其與正常預(yù)計(jì)值間的差異；③胸部CT篩查：高危患兒應(yīng)完善胸部CT 檢查，以排查支氣管肺泡發(fā)育異常，成年后進(jìn)行胸部CT 篩查可早期發(fā)現(xiàn)肺氣腫等肺結(jié)構(gòu)破壞情況，還應(yīng)該針對(duì)合并的心、血管、肝腎等先天性發(fā)育異常進(jìn)行綜合診治；④支氣管擴(kuò)張劑等藥物治療：根據(jù)患者的日常癥狀評(píng)分和急性加重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并按需制定個(gè)體化用藥計(jì)劃，同時(shí)需加強(qiáng)有關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[18]；⑤外源性α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin,AAT）補(bǔ)充：研究顯示，該藥物適用于FEV1%為35%～60%的非吸煙者或戒煙的AAT 缺乏者，可有效改善肺功能和生活質(zhì)量[1]（推薦證據(jù)B）；⑥補(bǔ)充人源性肺表面活性蛋白（surfactant proteins，SPs）：目前該藥物已成熟應(yīng)用于新生兒呼吸窘迫綜合征或急性肺損傷的患兒，但其在治療肺氣腫或COPD 中的作用還有待進(jìn)一步研究證實(shí)；⑦積極控制肺部感染，做好支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張等慢性合并癥的規(guī)范化診治；⑧建議PRISm患者，接受因時(shí)、因地、因人的肺康復(fù)治療，除了呼吸康復(fù)、肢體康復(fù)、家庭氧療等，還應(yīng)包括呼吸道癥狀評(píng)估和急性加重的早期識(shí)別，樹立對(duì)COPD 的疾病早期認(rèn)識(shí)和慢病管理的理念。

4 小結(jié)與展望

2023 版GOLD 提出，PRISm 患者已出現(xiàn)癥狀和（或）功能和（或）結(jié)構(gòu)的異常，呈現(xiàn)氣流受限的狀態(tài)（FEV1%＜80%）。PRISm 的篩查則包括高危人群的早期肺功能檢測和（或）胸部CT 檢查?？傊?，PRISm 作為pre-COPD 重要的表型之一及COPD 發(fā)生、發(fā)展的高危人群，應(yīng)力爭做到早期識(shí)別、綜合治療、規(guī)律隨訪，這將是未來COPD 防控的重點(diǎn)。對(duì)于PRISm患者的病理生理學(xué)、遺傳學(xué)、功能學(xué)、影像學(xué)等特征，還有待進(jìn)一步研究探索。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準(zhǔn)及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準(zhǔn)及知情同意。

作者貢獻(xiàn)/Authors’Contributions

孫嫻雯提出研究概念和文章撰寫，李慶云提出研究概念和文章修訂和審核。