陳玉清，楊燁，戴麗靜，溫預(yù)關(guān)

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院Ⅰ期臨床研究室，廣東 廣州 510370）

魯拉西酮（lurasidone）是新型第2代抗精神障礙藥之一，由日本住友制藥研制。魯拉西酮屬于苯并異噻唑類藥物，是多巴胺2 型D2、血清素5-HT2A、5-HT7受體完全拮抗劑和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑[1]。魯拉西酮在2010 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療成年精神分裂癥患者，2011 年在美國(guó)以及波多黎各自治邦首次上市，2013 年被批準(zhǔn)可作為單一療法和輔助鋰或丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的藥物。2017 年1 月，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)魯拉西酮應(yīng)用于青少年精神分裂癥患者；2018 年3 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)魯拉西酮治療與雙相抑郁癥相關(guān)的10～17 歲青少年患者[2]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2019年1月批準(zhǔn)魯拉西酮上市并且用于成年精神分裂患者的治療。與先前的第1、2 代抗精神障礙藥相比，魯拉西酮對(duì)抑郁或陰性癥狀的療效更好，同時(shí)能夠改善認(rèn)知和提高記憶力，對(duì)體重影響小并且減少代謝和心血管副作用，降低引起錐體外系不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[3-6]。但魯拉西酮在我國(guó)的臨床應(yīng)用剛剛開始不久，臨床使用經(jīng)驗(yàn)不足，因此本綜述將從作用機(jī)制和藥動(dòng)學(xué)、群體藥動(dòng)學(xué)、安全性、有效性及耐受性、治療藥物檢測(cè)、基因多態(tài)性、藥物相互作用來(lái)介紹新型抗精神障礙藥魯拉西酮個(gè)體化用藥研究進(jìn)展，以期為后續(xù)研究及其臨床個(gè)體化用藥提供參考。

1 作用機(jī)制和藥動(dòng)學(xué)研究

1.1 作用機(jī)制

魯拉西酮的作用機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為魯拉西酮作用機(jī)制可能是拮抗多巴胺D2（Ki=1 nmol/L）和5-HT2A（Ki=0.5 nmol/L）受體發(fā)揮作用，對(duì)5-HT7受體的高親和力（Ki=0.5 nmol/L）并且部分激動(dòng)5-HT1A受體（Ki=6.4 nmol/L）[7]。在第2 代抗精神病藥當(dāng)中，魯拉西酮對(duì)5-羥色胺受體活性最高，對(duì)D2受體結(jié)合率也較高。對(duì)健康男性受試者給予魯拉西酮后（10、20、40、60 或80 mg），D2受體占用率＞60%，其中60 mg 劑量D2受體占用率最高[8]。此外，對(duì)5-HT7具有拮抗作用（Ki=0.549 5 nmol/L），同樣親和力較高。動(dòng)物研究表明魯拉西酮通過(guò)抑制MDTN中的興奮性5-HT7受體，抑制MK-801 誘發(fā)的胰島L-谷氨酸鹽釋放，抑制丘腦皮質(zhì)谷氨酸能傳遞，顯著上調(diào)Bdnf，有助于抗精神病、抗抑郁、穩(wěn)定情緒[9-12]。魯拉西酮還可使糖皮質(zhì)激素受體蛋白水平正常化，恢復(fù)慢性輕度應(yīng)激誘導(dǎo)快感缺失和認(rèn)知障礙[13]。此外魯拉西酮對(duì)α2-腎上腺素能受體表現(xiàn)出活性，可增強(qiáng)認(rèn)知[14]。

魯拉西酮對(duì)α1-腎上腺素能受體、5-HT2C受體、組胺能H1受體和毒蕈堿受體的活性較低，因此其引起體位性低血壓、體重增加、鎮(zhèn)靜和反應(yīng)遲鈍的發(fā)生率較低[14-16]。魯拉西酮較少引起錐體外系癥狀，可能是由于魯拉西酮使HTR2A和D2受體的阻斷，促進(jìn)HTR1A的激活來(lái)增加皮質(zhì)和紋狀體DA的釋放[17]。

近年尚有多篇文獻(xiàn)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索魯拉西酮的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用的關(guān)系。但較少人體數(shù)據(jù)，魯拉西酮的作用機(jī)制目前依舊未闡明。

1.2 藥動(dòng)學(xué)研究

魯拉西酮能夠被人體快速吸收，但生物利用度較低（9%～19%）[18]。單次給藥后1.0～3.0 h 血藥濃度達(dá)到最高Cmax（tmax后濃度在給藥后2～8 h 內(nèi)急劇下降后緩慢下降），5 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。20～80 mg范圍內(nèi)，平均t1/2為18.1～25.5 h，CL/F為187～231 L/h，Vz/F為5 523～6 887 L。AUC 和Cmax值與劑量成正比，但Cmax和AUC 的個(gè)體間變異性較高（30%～60%）。給藥間隔內(nèi)AUC 累積指數(shù)為1.25，小于理論值1.76。代謝產(chǎn)物（ID-14 283、ID-14 326 和ID-11 614）也觀察到了類似的結(jié)果[18-19]。研究認(rèn)為中國(guó)健康人群在一次或多次服用魯拉西酮后，其藥物代謝特性與健康白人類似[19]。但另一項(xiàng)研究表明中國(guó)受試者的AUC比西方受試者高37%[20]。

魯拉西酮的吸收過(guò)程受食物影響較大。與食物一起服用時(shí)，魯拉西酮及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度增加。在隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)當(dāng)中，魯拉西酮與418.68、837.36、3 349.44～4 186.8 kJ 食物一起進(jìn)食時(shí)，與空腹?fàn)顟B(tài)相比tmax均延長(zhǎng)且3 349.44～4 186.8 kJ餐后服用魯拉西酮的AUC 和Cmax增加1～2 倍。進(jìn)食1 465.38～4 186.8 kJ 后服用魯拉西酮Cmax的幾何平均數(shù)升高3 倍，平均AUC0—tau增加2 倍。在卡路里一定的條件下，魯拉西酮的吸收與脂肪量無(wú)關(guān)[21]。

魯拉西酮與人血漿白蛋白和α1-糖蛋白的結(jié)合率較高（99%），與濃度無(wú)關(guān)[22]。在健康受試者體內(nèi)，分布在紅細(xì)胞中的魯拉西酮平均分?jǐn)?shù)約為12%。魯拉西酮主要分布于腦、肝、腎、心、脾、肺、腸、肌肉和脂肪，其中在腦的分布較緩慢，推測(cè)與其極高的血漿蛋白結(jié)合率和極低的未結(jié)合濃度有關(guān)[23]。

魯拉西酮主要通過(guò)肝臟的CYP3A4 進(jìn)行代謝消除，主要產(chǎn)生3 種無(wú)活性代謝產(chǎn)物（ID-20 219、ID-20 220、ID-11 614）以及2 種活性代謝產(chǎn)物（ID-14 283、ID-14 326）。ID-14 283 和ID-14 326 對(duì)人5-HT1A和5-HT7受體也具與魯拉西酮相似的高親和力[14]。其中，ID-14 283 活性約為魯拉西酮的1/4，藥理學(xué)特征與魯拉西酮相似，但存在時(shí)間較短（7.48～10 h）[18]。

魯拉西酮通過(guò)尿液和糞便排泄，在這些排泄物中發(fā)現(xiàn)約89%（糞便80%，尿液9%）。魯拉西酮可通過(guò)胎盤屏障，也可通過(guò)乳汁排泄[14，24]。

在特殊人群中，兒童和青少年人群多次給藥后的魯拉西酮暴露量與成人穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到的暴露量相似，且不良事件在性質(zhì)上與成人報(bào)告的相似[25-26]。健康老年男性的魯拉西酮的Cmax比年輕男性低31%，但AUC 相似。老年精神病患者和年輕受試者同時(shí)服用鹽酸魯拉西酮20 mg/d，魯拉西酮及其活性代謝物的暴露量相似[14]。對(duì)于哺乳期女性，尚有研究基于母乳水平為16 μg/L，并假設(shè)嬰兒母乳攝入量為100 mL/（kg·d-1），嬰兒將攝入0.001 6 mg/（kg·d-1），給予0.29%的嬰兒相對(duì)劑量。第41 d時(shí)母體血漿魯拉西酮水平相對(duì)較高，與已知的魯拉西酮成人藥動(dòng)學(xué)不一致，但不排除患者可能未按處方服用藥物[15]。該報(bào)道沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)點(diǎn)繪制母乳水平或嬰兒血液中魯拉西酮水平的曲線，需要進(jìn)一步研究證實(shí)結(jié)論。

目前藥動(dòng)學(xué)研究主要是針對(duì)成人受試者，對(duì)于老年兒童的研究數(shù)據(jù)較少，同時(shí)對(duì)于圍產(chǎn)期女性的研究微乎其微。

2 群體藥動(dòng)學(xué)

目前，Zhang H 等[20]結(jié)合中國(guó)2 個(gè)I 期研究的數(shù)據(jù)和之前模型開發(fā)中的27 個(gè)臨床研究的數(shù)據(jù)開展研究，并完善群體PK 模型。結(jié)果表明，中國(guó)受試者中魯拉西酮的典型預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)AUC 高37%［中位數(shù)：264（ng·h）/mL］于西方受試者［中位數(shù)：193（ng·h）/mL］，AUCss比西方受試者高13%。典型Cmax，ss略高于西方受試者，預(yù)測(cè)亞洲受試者的典型Cmin，ss比非亞洲人高約1.7 倍[20]。與西方人群相比，中國(guó)個(gè)體的魯拉西酮Cps/DD 可能高出30%～40%[27]。

該方面的研究較少，僅查到1 篇會(huì)議論文，性別、年齡、基因、妊娠、種族等因素是否會(huì)造成群體藥動(dòng)學(xué)差異，是否需要調(diào)整劑量，目前未有明確答案。

3 安全性、有效性及耐受性

3.1 精神分裂癥

精神分裂癥（SCZ）是一種常見的、遺傳復(fù)雜的綜合征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。魯拉西酮治療成人患者推薦初始劑量為40 mg/d，推薦劑量40～160 mg/d。研究表明，中國(guó)健康人群服用1 次或2 次以上魯拉西酮的患者沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（serious adverse events, SAE）。其中，多次服用藥物的受試者最常見的不良反應(yīng)是嗜睡，以及煩躁不安，但所有的癥狀都評(píng)定為輕度，發(fā)生率隨著服用劑量增加而增加。此外，沒(méi)有發(fā)生明顯的新陳代謝問(wèn)題或心電圖異常[19]。多項(xiàng)研究表明魯拉西酮在批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)，短期或長(zhǎng)期治療慢性或急性成人精神分裂癥患者，與安慰劑相比，其簡(jiǎn)易精神病學(xué)評(píng)定量表或陽(yáng)性和陰性綜合征量表（PANSS）總評(píng)分明顯下降，同時(shí)患者的依從性高，發(fā)生不良反應(yīng)概率及全因停藥的風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)代謝影響較其他抗精神病藥小且療效與奧氮平、利培酮相似[28-40]。另有研究表示使用魯拉西酮可能降低體重、體重指數(shù)、丙血清血糖水平和血清催乳素濃度[41-42]。有報(bào)道1 例利培酮相關(guān)高催乳素血癥伴相關(guān)乳房壓痛和溢乳，改用低劑量魯拉西酮后消退，同時(shí)抗精神病療效未減[43]。此外，精神分裂癥患者使用魯拉西酮治療的復(fù)發(fā)率（23.7%）低于喹硫平（33.6%），改善陽(yáng)性癥狀的效果優(yōu)于奎硫平[44-45]。在難治性精神分裂癥中，魯拉西酮與氯氮平、美哌隆、奧氮平和利培酮療效相當(dāng)[46-47]。

魯拉西酮治療青少年患者（13～17歲）推薦初始劑量為40 mg/d，推薦劑量40～80 mg/d。多項(xiàng)研究表明，魯拉西酮短期或長(zhǎng)期治療青少年患者，出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的癥狀緩解，PANSS 總評(píng)分持續(xù)改善，對(duì)體重和代謝參數(shù)影響較?。w重、脂質(zhì)、血糖指數(shù)和催乳素），與成年患者的研究結(jié)果一致[31-34，37，47-49]。尚有2 項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析認(rèn)為，與其他口服非典型抗精神病藥相比，魯拉西酮單藥治療對(duì)PANSS 和CGI-S 評(píng)分的有效性顯著高于安慰劑，同時(shí)體重增加與安慰劑相似；且與奧氮平、喹硫平、利培酮、阿塞那平和帕潘立酮相比，其導(dǎo)致的體重增加明顯更少（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）；此外，魯拉西酮全因停藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[31-32]。但魯拉西酮和其他非典型抗精神病藥治療青少年精神分裂癥引起的EPS和靜坐不能發(fā)生率相似[31]。

3.2 雙相情感障礙

雙相情感障礙是一種慢性和復(fù)雜的情緒障礙，以躁狂、輕躁狂和抑郁發(fā)作的混合為特征。魯拉西酮治療成人雙相情感障礙推薦初始劑量20 mg/d，推薦劑量20～120 mg/d。Loebel A 等[52-57]發(fā)現(xiàn)短期魯拉西酮單藥或者輔助鋰或丙戊酸鹽治療雙相I 型抑郁癥（與安慰劑聯(lián)用鋰或丙戊酸組相比），可明顯降低MADRS 總分、CGI-BP 抑郁嚴(yán)重程度評(píng)分，改善患者病情，同時(shí)患者的體重、血脂和血糖只發(fā)生微小變化且不良事件導(dǎo)致的停藥率與安慰劑近似。日本研究表明，魯拉西酮（聯(lián)用或不聯(lián)用鋰或丙戊酸鈉）長(zhǎng)期治療同樣具有良好的安全性和有效性；患者抑郁癥狀能有效緩解；有躁狂、輕躁狂或混合發(fā)作的患者其躁狂癥狀減輕；此外，不良事件發(fā)生率大體相似，研究期間沒(méi)有發(fā)生新的安全性問(wèn)題，代謝參數(shù)的平均變化不大[58]。

雙相情感障礙在青少年中的患病率約為1.8%，患有雙相情感障礙的青少年自虐風(fēng)險(xiǎn)增加[59]。魯拉西酮治療兒童和青少年患者推薦初始劑量20 mg/d，推薦劑量20～80 mg/d。研究表明，魯拉西酮短期或者長(zhǎng)期治療可有效減輕5～17 歲患者雙相抑郁癥的抑郁癥狀，CDRS-R 總分改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者體重、催乳素等代謝參數(shù)變化不大，同時(shí)患者因AE導(dǎo)致的停藥率相對(duì)較低[60-61]。

此外，魯拉西酮治療雙相I 型抑郁癥老年患者同樣顯示出良好的臨床價(jià)值。研究表明用魯拉西酮作為單一療法或輔助療法治療6 個(gè)月，可觀察到老年人平均MADRS 得到改善，同時(shí)平均體重（分別為-1.0 kg 和-0.4 kg）、中位數(shù)總膽固醇（-2.0 mg/dL和+6.0 mg/dL）、甘油三酯（+2.5 mg/dL 和+6.0 mg/dL）和HbA1c（0.0%和-0.1%）變化微小[62]。

由“3.1”“3.2”可知，魯拉西酮短期或長(zhǎng)期治療對(duì)于兒童和成人精神分裂癥和雙相情感障礙的安全性、有效性、耐受性良好?，F(xiàn)行臨床指南建議將魯拉西酮作為成人和兒童人群中精神分裂癥管理的急性和長(zhǎng)期管理的一線治療[51]。但少有文獻(xiàn)研究魯拉西酮對(duì)于陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀的療效差異，同時(shí)對(duì)于特殊人群孕婦、老人等臨床研究較為缺乏。

4 治療藥物檢測(cè)

治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring,TDM）是通過(guò)測(cè)定藥物及代謝物的血漿水平來(lái)優(yōu)化和個(gè)體化治療的有用工具，可減少因代謝的高度變異性導(dǎo)致的治療不佳，從而提高治療的有效性和安全性。根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南，魯拉西酮治療范圍為15～40 ng/mL，實(shí)驗(yàn)室警戒為120 ng/mL，TDM 推薦級(jí)別為3 級(jí)。在給藥間隔為24 h 時(shí)，魯拉西酮C/D 參考范圍為0.09～0.13[63]。有研究認(rèn)為由于大多數(shù)患者的臨床情況穩(wěn)定，魯拉西酮的處方劑量是合適的。該研究基于魯拉西酮t1/2約為18 h，實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)自給藥后約15 h，因此將平均穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度應(yīng)調(diào)整85%至13.0 ng/mL，中位數(shù)調(diào)整為10.9 ng/mL。建議魯拉西酮在維持期的穩(wěn)態(tài)谷濃度治療范圍為10～15 ng/mL[64]。

在國(guó)外，Koo TS 等[65]于2011 年開發(fā)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC/MS/MS）法測(cè)定大鼠血漿的魯拉西酮。采用乙腈蛋白沉淀法處理樣品，用齊拉西酮為內(nèi)標(biāo)物（IS），使用Gemini?C18色譜柱，采用電噴霧離子源，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式。魯拉西酮和IS 保留時(shí)間分別為2.8、2.9 min。線性范圍為0.002～1 μg/mL。定量下限為2.0 ng/mL。Chae 等[66]開發(fā)并驗(yàn)證了用于定量測(cè)定大鼠血漿、膽汁和尿液中魯拉西酮的LC-MS 測(cè)定法。通過(guò)液-液萃取處理樣品，用齊拉西酮為內(nèi)標(biāo)物（IS），使用Gemini C6-Phenyl 色譜柱。魯拉西酮和IS的保留時(shí)間分別約為5.2～5.4和5.1～5.2 min。線性范圍5 ～5 000 ng/mL，絕對(duì)回收率大約75%。上述2項(xiàng)研究方法[65-66]均用于大鼠，未與臨床貼合，且使用非氘代內(nèi)標(biāo)，易導(dǎo)致色譜行為不一致，質(zhì)譜基質(zhì)影響不一致。同時(shí)研究前處理較為復(fù)雜耗時(shí)[66]。Patteet L 等[67]通過(guò)UHPLC-MS/MS 鑒定和定量人血清中魯拉西酮，有機(jī)相萃取樣本（氮?dú)庀抡舾桑?，用魯拉西?d8（IS）定量。使用Agilent SB C18反相柱，采用電噴霧電離技術(shù)，正離子模式。魯拉西酮線性范圍為5 ～1 000 ng/mL，與IS 保留時(shí)間為2.69、2.65 min。Katteboina MY 等[68]開發(fā)LC-MS/MS法測(cè)定人血漿中的魯拉西酮及ID-14 283。有機(jī)相進(jìn)行液-液萃取后，使用C18柱色譜分離。魯拉西酮和ID-14 283 的線性濃度分別為0.25～100 和0.10～14.1 ng/mL。色譜運(yùn)行時(shí)間為2.5 min。較前2 項(xiàng)研究[65-66]，該研究[67-68]使用人血，與臨床貼切，測(cè)樣時(shí)間短，但前處理復(fù)雜耗時(shí)。

在國(guó)內(nèi)，黃洪勇等[69]建立了HPLC 法定量人血漿中魯拉西酮。采用Diamonsil B C18反相色譜柱，通過(guò)液-液萃取預(yù)處理樣品。魯拉西酮和內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間分別為6.38、11.26 min。定量下限0.018 ng/mL，線性范圍為0.018～2.304 ng/mL。該方法雖具有分析儀器普及率高、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，但其前處理復(fù)雜耗時(shí)、檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，不適用于高通量需求的魯拉西酮臨床研究和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。吳海根等[70]開發(fā)以蛋白沉淀法為基礎(chǔ)的人血清中魯拉西酮濃度的HPLC-MS/MS 測(cè)定方法。使用Shim-packVP-ODS色譜柱，采用電噴霧離子源，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式。魯拉西酮與魯拉西酮-d8的保留時(shí)間分別為2.05 和2.00 min，2～200 ng/mL范圍線性良好。該方法較其他研究[65-68]，其樣品處理簡(jiǎn)便、檢測(cè)時(shí)間短，適用于高通量的魯拉西酮臨床需求。此外，楊燁等[71]優(yōu)化HPLC-MS/MS 法，將檢測(cè)時(shí)間縮至更短，更加迎合了臨床精神障礙患者中魯拉西酮的血藥濃度監(jiān)測(cè)的高通量需求。

目前魯拉西酮治療藥物檢測(cè)方法學(xué)的開發(fā)雖較為豐富，但對(duì)于TDM 范圍是否合適尚未報(bào)道。對(duì)于穩(wěn)態(tài)谷濃度治療范圍設(shè)立是否合理也未明確，治療藥物檢測(cè)方面研究探索依舊有較大空間。

5 基因多態(tài)性

5.1 CYP3A4基因

人體內(nèi)存在許多細(xì)胞色素P450亞型，但大多數(shù)藥物代謝反應(yīng)由CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4進(jìn)行[72]。細(xì)胞色素P450 家族的大多數(shù)成員具有遺傳多態(tài)性，且等位基因變體會(huì)導(dǎo)致其相應(yīng)酶的功能效率發(fā)生差異。這進(jìn)而發(fā)展成群體內(nèi)的不同表型，使得個(gè)體可被分類為“弱代謝者”（PM）、“中間代謝者”（IM）、“廣泛代謝者”（EM）或“超快速代謝者”（UM）[73]。因此人群中藥物代謝能力存在廣泛差異，這可能導(dǎo)致臨床療效不足甚至引起毒性反應(yīng)。

魯拉西酮主要通過(guò)肝臟中的CYP3A4 酶代謝。然而，CYP3A4 的酶活性在個(gè)體之間可以變化高達(dá)20 倍且表現(xiàn)出種族差異，易導(dǎo)致治療失敗或毒副作用[74]。有研究通過(guò)24 個(gè)重組人CYP3A4變體（與野生型CYP3A4相比）體外對(duì)魯拉西酮代謝的影響，發(fā)現(xiàn)10個(gè)變體（CYP3A4*3、*14、*15、*19、*23、*24、*28、*29、*32、*33）的催化活性增加，Km顯著小于野生型，可能屬于魯拉西酮強(qiáng)代謝基因。CYP3A4*12和CYP3A4*20變體的活性較低，Vmax值顯著低于野生型，可能為弱代謝基因。其余CYP3A4變體（CYP3A4*4、*5、*7、*9、*10、*13、*31、*34）顯示出與野生型相似的催化活性。然而，CYP3A4*16、*17和*18對(duì)魯拉西酮無(wú)催化活性，并且無(wú)法檢測(cè)到ID-14 283 的濃度。其中CYP3A4*17是由于氨基酸取代：F189 S 位于外顯子7，可能導(dǎo)致其催化活性降低，而CYP3A4*16和CYP3A4*18酶活性低的原因有待于進(jìn)一步研究[75]。

5.2 HTR1A基因

5-羥色胺（HTR1A）受體的刺激已被證明有助于一些非典型抗精神病藥物（魯拉西酮）的臨床療效，例如減少錐體外系不良反應(yīng)[17]。rs6295 是HTR1A中研究最廣泛的功能變體。有研究表明，rs6295 與接受非典型APD 治療的精神分裂癥患者的臨床反應(yīng)相關(guān)[76]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，功能性HTR1A多態(tài)性與魯拉西酮治療反應(yīng)之間存在顯著相關(guān)性。在魯拉西酮治療后開始第1周發(fā)現(xiàn)與病情緩解具有顯著相關(guān)性（β=3.510；對(duì)于PANSS 總計(jì)，P=0.035）。rs6295 與陰性癥狀改善的相關(guān)性在第1周較為顯著（β=1.153；P= 0.027），在第2周時(shí)穩(wěn)定（β=1.726；P=0.004），第4 周（β=2.303；P=0.003）。rs6295 與陽(yáng)性癥狀改善在第2 周也觀察到顯著相關(guān)的趨勢(shì)。而安慰劑組中未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)性（P＜0.10）[77]。

由“5.1”“5.2”可知，CYP3A4、HTR1A基因?qū)︳斃魍挠绊戄^大。但CYP3A4、HTR1A等位基因較多，所檢索的文獻(xiàn)只研究了小部分基因。對(duì)于魯拉西酮基因的多態(tài)性還可開展更多的臨床研究。

6 藥物相互作用

CYP450 通路在多種藥物的氧化代謝中起著重要作用，并與藥物相互作用有關(guān)，CYP 酶影響的藥物相互作用是不良反應(yīng)發(fā)生的主要原因。由于魯拉西酮主要由于CYP3A4代謝，因此當(dāng)魯拉西酮與誘導(dǎo)或抑制CYP3A4的藥物聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)發(fā)生藥物-藥物相互作用。研究表明魯拉西酮與泊沙康唑（強(qiáng)效CYP3A4抑制劑）聯(lián)合給藥時(shí)，魯拉西酮AUC在正常受試者中增加了6.2 的算術(shù)平均因子，肥胖受試者中增加了4.9。即使泊沙康唑停藥后2 周，魯拉西酮AUC 恢復(fù)緩慢，AUC 仍顯著高于基線水平[78]。此外，酮康唑給藥會(huì)導(dǎo)致魯拉西酮Cmax增加6.8 倍，魯拉西酮AUC 增加9.3 倍；同時(shí)地爾硫卓會(huì)導(dǎo)致魯拉西酮Cmax和AUC 分別增加2.1 倍和2.2 倍。而利福平給藥會(huì)降低魯拉西酮的Cmax和AUC[79]。

魯拉西酮本身也是CYP3A4的中度抑制劑，臨床相關(guān)濃度的魯拉西酮可中度抑制CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2B6 介導(dǎo)的反應(yīng)。魯拉西酮在表達(dá)人P-gp 的細(xì)胞中會(huì)對(duì)地高辛的體外轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生抑制作用，魯拉西酮穩(wěn)態(tài)給藥會(huì)使地高辛的Cmax和AUC0-24分別增加9%和13%。魯拉西酮還會(huì)使咪達(dá)唑侖Cmax和AUC0-24分別增加21% 和44%[14，79]。但魯拉西酮與鋰、丙戊酸鹽、乙炔雌二醇或諾孕曲明之間無(wú)顯著相互作用[79]。此外，尚有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明魯拉西酮降低了額葉皮層中CYP2D 的活性和蛋白質(zhì)水平，在大腦其余部分增加了CYP2D的活性和蛋白質(zhì)水平。在肝臟中，增強(qiáng)CYP1D2 的mRNA，但不影響CYP2D 活性和蛋白質(zhì)水平，同時(shí)不影響CYP2D2、CYP3D2、CYP4D2 和CYP5D2 的mRNA。魯拉西酮以區(qū)域依賴性方式調(diào)節(jié)大腦（但不是肝臟）CYP2D 活性/蛋白質(zhì)水平，與伊潘立酮和阿塞那平相似，可能具有藥理學(xué)意義。但對(duì)于上述代謝酶涉及的藥物相互作用，需要進(jìn)一步的研究[80]。

關(guān)于CYP3A4代謝酶的藥物相互作用的研究較為豐富，對(duì)于其他酶的研究較少。近5年來(lái)，魯拉西酮藥物相互作用相關(guān)文獻(xiàn)較少，僅查到1 篇。該新研究與往年不同，是對(duì)CYP1D、CYP2D 等代謝酶開展研究，開拓了新方向，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)結(jié)論。

7 結(jié)語(yǔ)

魯拉西酮作為新型非典型抗精神病藥物，已被證實(shí)可有效治療精神分裂癥和雙相Ⅰ型抑郁癥。已有報(bào)道從臨床療效方面確定魯拉西酮適用于任何年齡，在疾病的所有階段均無(wú)性別差異[81]。對(duì)精神分裂癥患者的精神病癥狀、情感癥狀、認(rèn)知癥狀療效顯著，并且對(duì)體重、代謝影響水平較小，具有良好的安全性及耐受性。因此，魯拉西酮適合于有情緒障礙、認(rèn)知障礙癥狀、易發(fā)生體重增加及催乳激素升高等不良反應(yīng)的病人。魯拉西酮服藥次數(shù)少（通常每晚1 次），有助于提高患者的依從性。但因其特殊的吸收藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，應(yīng)建議患者進(jìn)食至少1 465.38 kJ 并且需在進(jìn)餐同時(shí)服用藥物，患者堅(jiān)持此建議的難度較大。此外，存在有CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑或強(qiáng)抑制劑聯(lián)用的情況下，禁忌使用魯拉西酮，以防止魯拉西酮的血藥濃度過(guò)低或過(guò)高，而導(dǎo)致藥物毒副反應(yīng)或造成患者療效不佳。存在CYP3A4 中度抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的情況下，應(yīng)該及時(shí)并合理地調(diào)整魯拉西酮?jiǎng)┝俊?/p>

魯拉西酮的臨床應(yīng)用豐富了廣大精神障礙患者臨床用藥選擇。但魯拉西酮作用機(jī)制尚未明確，且群體藥代動(dòng)力學(xué)、基因組學(xué)等研究有較大空白，對(duì)于TDM 范圍是否合適，關(guān)于兒童、青少年、老人、孕婦等特殊人群的臨床數(shù)據(jù)缺乏，未來(lái)需要更多相關(guān)臨床研究來(lái)論證。