余劍波，史 佳

膿毒癥是由宿主感染反應失調(diào)所致的危及生命的器官功能障礙，是機體在嚴重創(chuàng)傷、休克、重癥感染及大手術(shù)后等情況下常見的并發(fā)癥。全球每年膿毒癥患者超過1 900 萬，其中有600 萬死亡，病死率超過1/4[1]。肺臟是膿毒癥最常見的感染和受累的靶器官之一，2023 年《JAMA》有研究報道，25%～45%的膿毒癥患者并發(fā)急性肺損傷，其世界范圍內(nèi)的平均病死率達43%，嚴重影響患者預后[2]。膿毒癥急性肺損傷的發(fā)病機制復雜且尚未完全闡明，目前有研究表明，以血紅素氧合酶-1/一氧化碳系統(tǒng)和促炎癥消退為核心的內(nèi)源性保護系統(tǒng)障礙是其發(fā)病的關鍵機制[3-4]。如何通過調(diào)控機體內(nèi)源性保護機制以減輕膿毒癥急性肺損傷為其臨床治療開辟了新靶點。

1 膿毒癥急性肺損傷中醫(yī)理論

膿毒癥在中醫(yī)學理論中無專有病名，結(jié)合臨床表現(xiàn)可將其歸屬為“外感熱病”“溫病”“脫證”等范疇。膿毒癥病因病機復雜，癥候分型多樣。機體正氣虛損，外邪入內(nèi)，正邪相爭，邪氣蘊內(nèi)，陷于營血，血脈營衛(wèi)運行不暢，耗氣傷津，進而臟腑功能受損，導致熱毒、痰濁、瘀血等相互搏結(jié)，損傷重要臟腑，而誘發(fā)本病；其基本病機是內(nèi)虛外實，氣機升降失常，氣血陰陽不相貫通，致臟腑功能失調(diào)，甚至全身多系統(tǒng)功能障礙[5]。膿毒癥急性肺損傷可納入中醫(yī)學“暴喘”“喘脫”“喘證”等疾病范疇，病位在肺?！鹅`樞·九針論》言：“肺者，五臟六腑之蓋也”，肺開竅于鼻，肺為嬌臟，不耐寒熱，易受外邪侵襲。膿毒癥急性肺損傷發(fā)病基礎為“熱”“毒”，“痰”為主要病理產(chǎn)物，而“瘀”則為主要致病因素，痰熱瘀閉是其發(fā)生發(fā)展的重要病機[6]。當機體感受邪毒時，肺臟宣發(fā)肅降功能受損，致呼吸不暢，節(jié)律不一，和緩無度而喘。膿毒癥急性肺損傷臨床常見證型主要有肺熱壅痹、肺塞腑實、瘀血阻肺、水飲郁肺等，其治療多以清熱涼營、活血益氣、通腑瀉肺為主要治法[7]。

2 膿毒癥急性肺損傷的中西醫(yī)結(jié)合防治策略

2.1 西醫(yī)治療現(xiàn)狀 目前膿毒癥急性肺損傷發(fā)病機制尚不明確，其病理生理涉及炎癥反應失衡、氧化應激損傷、基因多態(tài)性、免疫功能紊亂及凝血功能障礙等多種機制。參考國際上2021 年《拯救膿毒癥運動（SSC）：膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》、2018 年《中國膿毒癥／膿毒性休克急診治療指南》及2020 年《膿毒癥肺損傷中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》，對于膿毒癥急性肺損傷，西醫(yī)治療主要以早期控制感染、液體復蘇、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、機械通氣和血液凈化等手段為主，但因膿毒癥發(fā)病過程中，多器官協(xié)同作用，且機體存在個體差異性，加之近年來耐藥菌產(chǎn)生不斷增加，使臨床上單純的支持療法效果欠佳[7-9]。

2.1.1 控制感染 盡早使用抗菌藥物對于膿毒癥或膿毒性休克患者的轉(zhuǎn)歸至關重要，推薦在診斷膿毒癥1 h 內(nèi)使用廣譜抗菌藥物，延遲不超過3 h；抗菌藥物療程一般為7～10 d，在病原學診斷及藥敏結(jié)果明確或臨床癥狀充分改善后，推薦進行降階梯治療。研究表明，在抗感染基礎上聯(lián)合應用血必凈注射液可有效控制炎癥反應，抑制多器官功能障礙進展，改善病情嚴重程度，降低膿毒癥急性肺損傷患者28 d 病死率[10]。

2.1.2 機械通氣 對膿毒癥致急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）患者進行低潮氣量（<6 mL/kg）肺保護策略可降低病死率，推薦設定平臺壓上限為30 cmH2O，對膿毒癥致中到重度ARDS [動脈氧分壓與吸入氧濃度的比值(PaO2/FiO2)≤200 mmHg] 患者，建議使用較高呼氣末正壓(PEEP)，可防止肺泡萎陷，增加氣體交換面積。對成人膿毒癥致PaO2/FiO2＜150 mmHg 的ARDS 患者使用俯臥位通氣，每天>12 h，可降低胸膜腔壓力梯度，提高胸壁順應性，促進分泌物清除，從而改善通氣。

2.1.3 液體復蘇 對膿毒性休克患者的液體復蘇應盡早開始，對膿毒癥所致低灌注，推薦在擬診為膿毒性休克3 h 內(nèi)輸注至少30 mL/kg 晶體溶液進行初始復蘇；對膿毒癥致ARDS 患者如無組織低灌注證據(jù)，推薦使用限制性液體治療策略，可改善患者肺功能及氧合，縮短機械通氣時間及重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）住院時間，且對腎衰竭發(fā)生率及病死率無顯著影響。

2.1.4 血管活性藥物 對于需使用血管活性藥物的膿毒性休克患者，推薦以平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)65 mmHg 作為初始復蘇目標。去甲腎上腺素通過其縮血管作用而升高平均動脈壓，對心率和每搏輸出量的影響小，可有效改善膿毒性休克患者的低血壓狀態(tài)，推薦作為首選血管加壓藥，劑量為0.01～0.05 μg/(kg·min)。對于快速性心律失常風險低或心動過緩的患者，可將多巴胺作為替代藥物，劑量為5～20 μg/(kg·min)。經(jīng)過充分液體復蘇以及使用血管活性藥物后，如果仍持續(xù)低灌注，建議使用多巴酚丁胺，最大劑量為20 μg/(kg·min)。此外，對于膿毒性休克患者，推薦在血管活性藥物使用的基礎上加用參附注射液以增加提升血壓的效果、穩(wěn)定血壓和減少血管活性藥物用量[11]。

2.1.5 抗凝治療 對于成人膿毒癥或膿毒性休克患者，推薦使用藥物性靜脈血栓栓塞預防。早期使用低分子肝素治療可顯著抑制血小板減少，進而改善組織灌注，降低活動性出血的風險。不推薦使用抗凝血酶治療膿毒癥和膿毒性休克。研究表明，膿毒癥患者合并彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)時，血必凈注射液治療可改善凝血指標及血流動力學障礙，降低患者28 d病死率[12]。

2.1.6 血糖管理 對于ICU 膿毒癥或膿毒性休克患者，推薦采用程序化血糖管理方案，推薦每1～2 h監(jiān)測一次血糖，連續(xù)兩次測定血糖＞10 mmol/L 時采用胰島素治療，目標血糖為8～10 mmol/L，血糖水平及胰島素用量穩(wěn)定后，每4 h 監(jiān)測一次。建議對有動脈置管的患者采集動脈血測定血糖。

2.1.7 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和神經(jīng)肌肉阻滯劑 對于需要機械通氣的膿毒癥急性肺損傷患者，推薦應用最小劑量的連續(xù)性或者間斷性鎮(zhèn)靜，以達到特定的鎮(zhèn)靜目標。鎮(zhèn)靜劑的限制使用如鎮(zhèn)靜評估的護理方案、使用間歇鎮(zhèn)靜而不是持續(xù)鎮(zhèn)靜、使用阿片類藥物而避免鎮(zhèn)靜劑的使用及使用短效藥物如丙泊酚、右美托咪定等，均可使需要機械通氣的患者獲益。神經(jīng)肌肉阻滯劑在ICU 中最普遍的適應證是促進機械通氣，建議使用神經(jīng)肌肉阻滯劑時間≤48 h。

2.2 中醫(yī)治療現(xiàn)狀 近年來，中醫(yī)中藥在膿毒癥急性肺損傷中的應用為其治療提供了新的突破口，中醫(yī)理論中“整體觀念”和“陰平陽秘”與膿毒癥的病理變化特性相契合，其作用靶點多樣性是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在，通過充分調(diào)動機體內(nèi)源性保護系統(tǒng)，提高機體免疫，保護臟器功能，改善預后[13]。目前臨床上對于膿毒癥急性肺損傷的中醫(yī)治療多采用清熱涼營、活血益氣、通腑瀉肺等治法，基于上述治法，根據(jù)膿毒癥急性肺損傷發(fā)展過程，將其分為早期、進展期、極期、恢復期并進行分期辨證施治；早期屬于氣分實熱證，病位在三陽，表現(xiàn)為邪熱內(nèi)閉、氣機郁滯，可選用痰熱清注射液、大承氣湯等方劑；進展期的重要病機為瘀血阻絡，瘀毒互結(jié)阻絡可致氣血功能失調(diào)，故用活血化瘀類藥物主治之，可選用血必凈注射液、清胰湯等；極期的臨床表現(xiàn)符合“太陽病壞證、三陰病”特征，其病屬“正氣欲脫”之“厥脫證”，故而當益氣扶正固脫為要，兼用活血解毒之法，可選用參麥注射液、參附注射液等；恢復期經(jīng)治療邪氣已去，但氣陰兩傷，余邪未解蒙擾三焦，可選用參芪扶正注射液、四君子湯等?；谂R床患者個體差異性，應合理選用方劑、中成藥或中藥單體，以達到最佳的治療效果。

2.2.1 中醫(yī)藥內(nèi)治

2.2.1.1 清熱涼營類 針對膿毒癥急性肺損傷“邪熱內(nèi)蘊，損耗營陰”之證，以“清氣涼營、透熱轉(zhuǎn)氣”的治療原則進行“截斷療法”。清氣涼營湯中大青葉清熱解毒，涼血消腫；金銀花清氣分熱，解血分之毒；大黃通便瀉火，涼血化瘀，輔以青蒿清熱透邪，氣營兩清；生石膏、野菊花清氣泄熱；知母清熱瀉火，滋陰潤燥之功效。研究表明，西醫(yī)療法聯(lián)合清氣涼營湯可顯著抑制血清中高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)含量，提高APACHE II 評分，有效緩解膿毒癥急性肺損傷患者病情并降低28 d 病死率[14]。同時，西醫(yī)治療聯(lián)合清氣涼營湯對膿毒癥誘發(fā)的高熱具有顯著解熱作用，改善機體免疫功能評分指標，顯著降低病死率[15]。

2.2.1.2 活血益氣類 中醫(yī)學認為喘為氣虧不足以息而致。氣虛不足以行血，而至肺氣壅滯，肺朝百脈，肺氣壅塞則宣發(fā)肅降失職，血流瘀阻。故有藥用活血化瘀益氣為主治療膿毒癥急性肺損傷。益氣活血方藥主要組成為黨參、黃芪、丹參、當歸、地龍等，具有補氣活血及通絡之功效。研究表明，益氣活血方藥用于膿毒癥急性肺損傷機械通氣患者，改善肺循環(huán)高凝狀態(tài)，減輕氣道黏膜水腫及充血狀況，同時可抑制肺組織中性粒細胞滲出，減輕炎癥反應，從而緩解急性肺損傷程度[16]。此外，益氣活血方可抑制細菌內(nèi)毒素及炎癥因子釋放，抑制血小板聚集，改善凝血功能，調(diào)節(jié)免疫功能紊亂，能截斷膿毒癥病勢發(fā)展，緩解癥狀，改善患者預后[7]。

2.2.1.3 通腑瀉肺類 根據(jù)“六腑以通為用”“肺與大腸相表里”等中醫(yī)理論，采用炎調(diào)方（主要組成：生大黃、芒硝、桃仁、玄參、赤芍、當歸）及通腑瀉肺方(主要組成：生大黃、葶藶子、川芎、黃芩)治療膿毒癥急性肺損傷可取得較好效果。研究表明，炎調(diào)方可有效提高氧合指數(shù)，縮短機械通氣時間，減少外周血炎性因子水平，降低膿毒癥急性肺損傷患者病死率[17]。在西醫(yī)治療基礎上采用通腑瀉肺湯干預可明顯降低機體炎癥反應和炎癥因子含量，改善呼吸功能，提高氧合指數(shù)，減輕肺損傷程度[18]。大承氣湯為寒下的重要方劑，主要組成為生大黃、炒枳實、厚樸、芒硝，方中大黃作為君藥，具有泄熱通便、蕩滌胃腸的功效，主治陽明腑實之證。研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可抑制膿毒癥急性肺損傷小鼠肺組織中焦亡與自噬反應，改善小鼠腸黏膜屏障完整性及通透性，對肺臟發(fā)揮保護作用[19]；應用大承氣湯可縮短膿毒癥急性肺損傷患者的腸鳴音恢復時間及腹脹消退時間，減少機械通氣時間及ICU 停留時間，降低病死率[20]。

2.2.1.4 中醫(yī)復方制劑 近年來，國內(nèi)治療膿毒癥急性肺損傷的中成藥為數(shù)不多，根據(jù)文獻歸納大多為清熱解毒、益氣活血之類，代表藥物有血必凈注射液、痰熱清注射液、參麥注射液等。

1）血必凈注射液：是依據(jù)“三證三法”理論在血府逐瘀湯的基礎上研制的靜脈制劑，主要成分為紅花、川芎、當歸、赤芍、丹參，具有活血化瘀、扶正固本、清熱解毒、菌毒并治的功效。2023 年《JAMA Internal Medicine》中有研究報道，對早期膿毒癥患者每12 h 靜脈輸注血必凈注射液100 mL，連續(xù)5 d，可顯著降低患者28 d 全因病死率，縮短機械通氣時間和ICU 住院天數(shù)[21]。此外，血必凈注射液運用至膿毒癥急性肺損傷患者中具有調(diào)節(jié)免疫反應、減少細胞因子及炎性介質(zhì)釋放、調(diào)節(jié)凝血功能及微循環(huán)等作用，從而改善患者預后[12]。同時，基礎研究證實血必凈注射液可降低膿毒性急性肺損傷大鼠血清中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素(interleukin, IL)-1β 含量，對肺血管屏障功能失調(diào)有改善作用，抑制肺組織炎癥細胞浸潤，降低病死率[22]。

2）痰熱清注射液：其主要成分為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹，方中黃芩清熱解毒、燥濕瀉火，為君藥；山羊角清熱鎮(zhèn)驚解毒，熊膽粉清熱解毒化痰，兩藥合用共為臣藥；金銀花、連翹清熱解毒、疏散風熱，為佐藥，全方共奏清熱解毒、化痰解痙之功效。研究表明，西醫(yī)治療基礎上加用痰清熱注射液可有效減輕膿毒癥急性肺損傷患者機體炎性反應，降低血清降鈣素原、C 反應蛋白、IL-6、IL-8 及TNF-α 水平，縮短住院時間，改善預后[23]；同時，痰熱清注射液可抑制核因子（NF）-κB 信號轉(zhuǎn)導通路活性，降低IL-6 水平，達到減輕急性肺損傷的效果[24]；他汀類藥物聯(lián)合痰熱清注射液治療膿毒癥急性肺損傷患者可顯著提高臨床療效，更好地改善呼吸功能、血流動力學及血氣分析等指標，其機制可能與降低外周血HMGB1、IL-6、IL-7、IL-33 水平，減輕機體炎癥反應有關[25]。

3）參麥注射液：源自《證因脈治》中的生脈飲，該組方的主要藥物包括麥冬及紅參等，提取有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷及麥冬黃酮等，具有益氣養(yǎng)陰固脫、生津強心復脈之功效，多用于治療氣陰兩虛之休克。參麥注射液對膿毒癥各個階段均有治療作用；研究表明，烏司他丁聯(lián)合參麥注射液能有效改善重癥膿毒癥患者微循環(huán)功能，加快其生理與健康恢復，降低炎性刺激，縮短住院時間[26]；血必凈注射液聯(lián)合參麥注射液治療膿毒癥急性肺損傷，可顯著提高臨床治療總有效率，降低SOFA 和APACHE Ⅱ評分，改善血氣分析指標，降低血清可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells like transcript-1, sTREM-1)和HMGB1 水平[27]。此外，一項Meta 分析結(jié)果顯示參麥注射液治療組患者血清C 反應蛋白、TNF-α、IL-6 水平和APACHE Ⅱ評分均低于對照組，反映了參麥注射液對膿毒癥急性肺損傷患者炎癥反應具有抑制作用，提高免疫功能，顯著降低病死率[28]。

2.2.2 中醫(yī)藥外治 膿毒癥急性肺損傷患者因病情特殊性限制了中藥口服途徑的應用，中醫(yī)藥外治法基于中醫(yī)理論，辯證選用相應的中藥外用、針灸、耳穴、灌腸等治療手段以達到治療目的，其主要機理是通過經(jīng)絡運行氣血，由外至內(nèi)傳至臟腑，發(fā)揮調(diào)理氣血、平衡陰陽、扶正祛邪等作用，逐漸成為膿毒癥患者的主要輔助治療手段[29]。

2.2.2.1 針刺療法 十二經(jīng)脈是機體氣血運行的通道，臟腑機能的反應和聯(lián)絡系統(tǒng)。針刺療法是在辨證論治的前提下，通過刺激穴位進而調(diào)節(jié)經(jīng)脈、氣機升降、促進陰陽平衡、使臟腑功能協(xié)調(diào)穩(wěn)定，最終達到治療疾病的目的。2021 年《Nature》有研究表明，低強度電針刺足三里穴可激活迷走神經(jīng)-腎上腺網(wǎng)絡，在膿毒癥患者中發(fā)揮抗炎作用[30]。同時，一項Meta 分析研究針刺療法對膿毒癥患者的療效和安全性，認為針刺療法是潛在有效治療膿毒癥的方法之一。本課題組前期研究證實，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上聯(lián)合電針刺足三里和尺澤穴，可降低APACHE Ⅱ評分，改善膿毒癥急性肺損傷患者的氧合指數(shù)[31]；電針刺合谷、足三里和內(nèi)關穴還可減輕急腹癥合并腹腔感染患者術(shù)后肺損傷程度，提高患者的氧合指數(shù)[32]。

2.2.2.2 穴位貼敷“外治之理，即內(nèi)治之理”，穴位貼敷是一種應用中藥作用于腧穴的中醫(yī)外治法，通過經(jīng)絡對機體調(diào)節(jié)作用，使藥物透過肌表直達病灶，激發(fā)經(jīng)氣，循經(jīng)絡傳至臟腑，以調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽，扶正祛邪?，F(xiàn)代研究認為穴位貼敷用于膿毒癥急性肺損傷患者可通過經(jīng)絡傳導間接作用于肺臟以調(diào)節(jié)其宣發(fā)肅降，從而起到祛邪化痰、平喘止咳等功效。研究表明，天樞穴行穴位貼敷治療可有效改善呼吸機相關性肺炎患者的呼吸力學指標，減輕炎癥反應[33]。同時，穴位貼敷對膿毒癥急性肺損傷合并胃腸功能障礙的患者具有顯著療效，電針上巨虛穴聯(lián)合通腑益氣湯敷臍可明顯抑制膿毒癥患者的炎癥反應，改善腸黏膜屏障損傷情況，促進膿毒癥腸功能障礙患者早期恢復[34]；對比常規(guī)西醫(yī)療法，聯(lián)合應用肉桂粉選取神闕穴、中脘穴、關元穴和天樞穴貼敷治療，可有效緩解膿毒癥胃腸功能障礙患者的臨床癥狀，顯著減輕炎性反應，降低多器官功能障礙綜合征 (multiple organ dysfunction syndrome,MODS)發(fā)生率[29]。

2.2.2.3 中藥灌腸 中藥灌腸起源于“導法”，經(jīng)直腸給藥，藥物經(jīng)腸道吸收后，在經(jīng)絡的循行作用下，藥力備上輸至肺，肺主宣發(fā)；同時可輸布全身，達到治療目的。同時，中藥灌腸還可根據(jù)患者情況辨證論治，辨證遣方采用不同藥物進行灌腸，在膿毒癥治療中具有顯著優(yōu)勢。一項Meta 分析結(jié)果表明，中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能夠抑制膿毒癥患者炎癥反應，降低APACHE Ⅱ評分和中醫(yī)癥狀積分，提高治療有效率[35]。在諸多經(jīng)典方劑中，以大承氣湯灌腸最為多見，研究發(fā)現(xiàn)，采用大承氣湯灌腸可顯著改善膿毒癥患者的胃腸功能障礙，明顯緩解腹脹腹痛，降低腹內(nèi)壓，修復腸道屏障功能，減輕機體炎癥癥狀[36]。此外，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上聯(lián)用大黃甘草湯灌腸，可降低膿毒癥急性肺損傷患者的APACHE Ⅱ評分，降低血清血細胞計數(shù)和C 反應蛋白水平，降低病死率，提高ICU 存活時間[35-37]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢與展望

綜上所述，在危重病治療方面，中、西醫(yī)治療各有優(yōu)勢，又各有不足，而其長短之處又相互彌補。中醫(yī)具有整體觀和統(tǒng)一性，中醫(yī)中藥以其多靶點、多途徑、多環(huán)節(jié)及整體論治、標本內(nèi)外兼顧的特點，在防治膿毒癥急性肺損傷方面發(fā)揮重要作用；但其也存在不足之處，如診療標準無法統(tǒng)一，缺乏臨床路徑，無多中心、大樣本、隨機對照的臨床研究等。西醫(yī)客觀具體，因量化而直觀，隨著基因組學、測序分析等生物實驗技術(shù)的深入開展，西醫(yī)發(fā)展空間巨大，但其對個體差異性缺乏關注，重驅(qū)邪而輕扶正。因此，今后應充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，針對膿毒癥急性肺損傷不同時期采取中西醫(yī)結(jié)合防治策略，通過調(diào)動機體內(nèi)源性保護系統(tǒng)，促進損傷臟器自限機制的恢復與穩(wěn)態(tài)，為膿毒癥急性肺損傷乃至臨床危重癥疾病的治療帶來新思路和策略。