石丹丹

【摘要】目的 探究采用順鉑與氟尿嘧啶化療聯(lián)合放療治療中晚期食管癌患者的臨床治療效果及安全性。方法 回顧性分析盱眙縣中醫(yī)院2019年5月至2020年5月收治的57例食管癌患者的臨床資料，按照治療方法分為對照組（27例）和治療組（30例）。對照組患者術前只開展局部放療，不開展新輔助化療；治療組患者在術前使用新輔助化療（順鉑與氟尿嘧啶）聯(lián)合局部放療，兩組患者均治療3個月。比較兩組患者治療總有效率，治療前后腫瘤標志物水平，以及貧血、白細胞減少、放射性食管炎、血小板減少等不良反應的發(fā)生率。結果 與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤特異生長因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、腫瘤相關物質（TAM）水平均降低，且治療組均低于對照組（均P<0.05）；兩組患者治療總有效率及各項不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。結論 中晚期食管癌患者采用新輔助化療聯(lián)合放療的方式，能夠在一定程度上提高臨床療效，有效降低血清腫瘤標志分子水平，且并未顯著增加不良反應。

【關鍵詞】新輔助化療 ; 放療 ; 中晚期食管癌 ; 癌胚抗原 ; 糖類抗原 19-9 ; 腫瘤相關物質 ; 腫瘤特異生長因子

【中圖分類號】R735.1【文獻標識碼】A【文章編號】2096-3718.2023.20.0142.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.20.046

食管癌是常見的一種消化道腫瘤，大部分食管癌患者在出現(xiàn)臨床癥狀時，腫瘤細胞已經(jīng)出現(xiàn)了遠處轉移，其大部分已經(jīng)進入中晚期，腫瘤已經(jīng)發(fā)展到局部浸潤的階段，此時采取治療患者的治療效果及治療后的預后效果較差[1]。臨床中治療后5年中晚期食管癌患者的生存率遠遠低于20%，這引起臨床醫(yī)師的重視，許多臨床治療方法也正逐步提高食管癌患者的預后效果[2]。放療可通過發(fā)揮對腫瘤的局部殺傷作用來減小病灶，從而更大程度地減輕患者病情以取得更好的療效；但部分患者單獨進行放療時，并不能取得理想的治療效果，甚至腫瘤仍出現(xiàn)進展，因此需聯(lián)合其他治療方式進行治療，以提高臨床療效。為了有效抑制腫瘤細胞活性，改善患者預后，術前常采用新輔助化療聯(lián)合放療的治療方式。新輔助化療常使用順鉑與氟尿嘧啶，其中，順鉑主要通過破壞腫瘤細胞內部結構，使其凋亡，阻止腫瘤細胞出現(xiàn)遠處轉移的可能性，達到減輕患者疾病進展的目的；而作為抗代謝藥物的5-氟尿嘧啶，其在進入體內后會經(jīng)歷多重代謝途徑并最終生成氟尿嘧啶脫氧尿苷酸，此產(chǎn)物與其他兩項共價產(chǎn)物相結合，便會形成三元復合物。其中，與之結合的共價產(chǎn)物分別是甲酰四氫葉酸與胸苷，三者的結合會讓胸苷酸合成酶的活性喪失，因此DNA的合成便會受到抑制，從而達到抗腫瘤的效果?；诖耍敬窝芯窟x取了2019年5年至2020年5月收治的57例中晚期食管癌患者，觀察在局部放療的基礎上采用順鉑、氟尿嘧啶新輔助化療法聯(lián)合治療對中晚期食管癌患者的效果與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析盱眙縣中醫(yī)院2019年5月至2020年5月收治的57例中晚期食管癌患者的臨床資料，按照治療方法分為兩組（對照組與治療組）。對照組（27例）患者男性22例，女性5例；年齡54～85歲，平均（58.52±3.18）歲；鱗癌7例，腺癌8例，腺鱗癌5例，小細胞癌7例；TNM分期[3]：Ⅲ期15例，Ⅳ期12例。治療組患者（30例）男性24例，女性6例；年齡55～86歲，平均（59.48±4.25）歲；鱗癌6例，腺癌9例，腺鱗癌8例，小細胞癌7例；TNM分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：①均符合《食管癌規(guī)范化診治指南》 [4]中關于中晚期食管癌的診斷標準；②功能狀態(tài)卡氏評分（KPS） [5]評分均大于70分；③未發(fā)現(xiàn)存在化療的禁忌證；排除標準：①已進行過相關臨床治療，可能影響新輔助治療效果；②心、肝、腎功能嚴重障礙；③患有嚴重精神疾病。研究經(jīng)院內醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 治療組患者采用新輔助化療聯(lián)合放療的方法，采用注射用順鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20073652，規(guī)格：10 mg] 20 mg/m2靜脈滴注d1～4；注射用氟尿嘧啶（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H20051113，規(guī)格：0.25 g）0.25 g/（m2·d），靜脈滴注d1～4，均治療3個周期（21 d為1周期）。同時化療開始的第1天，對CT、食管鋇餐檢查結果中所看見的腫瘤范圍采取放射治療的措施，將可見腫瘤范圍作為照射區(qū)且照射區(qū)域內包括淋巴結，照射區(qū)的范圍為患者食管發(fā)生病變兩端的3～4 cm，并對兩區(qū)對等中心的范圍采取放療措施，2 Gy/次，總放射劑量為60～66 Gy，1次/d，5 d/周期，間隔2 d進行下一周期放療，連續(xù)治療3個周期。對照組患者在術前不采取化療措施，其余的治療方法與治療組相同。兩組患者均治療3個周期（21 d/1個周期），術畢繼續(xù)接受原方案進行治療。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。觀察并記錄兩組患者的臨床療效。完全緩解：病灶完全消失，且持續(xù)4周以上；部分緩解：病灶最大直徑之和縮小≥ 50%，且這種癥狀持續(xù)4周以上；穩(wěn)定：當病灶出現(xiàn)縮小的情況，但最大直徑之和縮小<50%，而增大<25%的時候；發(fā)展：當發(fā)生的病灶最大直徑之和增大≥ 25%，甚至出現(xiàn)新病灶[4]。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。②腫瘤標志物。于治療前后采集患者空腹外周靜脈血3 mL，離心制備血清（離心參數(shù)為3 000 r/min，10 min）采用化學發(fā)光免疫法對腫瘤特異生長因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）進行檢測，血清腫瘤相關物質（TAM）采用TAM檢測試劑盒（上?？瓢┥锾峁┻M行檢測。③不良反應。統(tǒng)計并記錄治療后兩組患者貧血、白細胞減少、放射性食管炎及血小板減少等發(fā)生情況，評價新輔助化療的安全性。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料均符合正態(tài)分布，計數(shù)資料、計量資料分別采用[例（%）]、（ x ±s）表示，組間比較分別采用χ2檢驗、t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療總有效率比較 治療組患者治療總有效率較高，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較 治療后兩組患者血清TSGF、 CEA、 CA19-9、 TAM水平均顯著降低，且治療組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 治療組患者貧血、白細胞減少發(fā)生率、放射性食管炎、血小板減少發(fā)生率較高，但組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表3。

3 討論

食管癌是一種高發(fā)的消化道癌癥，因為食管肌層的外部無漿膜層，黏膜下多淋巴管，故而食管癌極易出現(xiàn)侵犯周圍組織和淋巴結轉移的情況，且其早期癥狀不明顯，所以食管癌確診時常已發(fā)展至局部中晚期。目前關于食管癌的發(fā)病機制還不夠明確，大部分研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生與化學病因、真菌、微量元素、吸煙史、嗜酒、過熱食物、齲齒等多種因素相關[6]。研究發(fā)現(xiàn)，食管癌發(fā)生又與食管腫瘤細胞內的一些信號通路，如Ras蛋白 - 絲裂原活化蛋白激酶（Ras-MAPK）、磷脂酰肌醇 -3-激酶 - 絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K-Akt）被激活存在緊密關系；也有學者認為食管癌是由于細胞表面高表達的受體介導而激活細胞內相關信號通路而產(chǎn)生，如表皮生長因子受體（EGFR），胰島素樣生長因子受體（IGFR）等[7]。當前我國臨床中的關于食管癌同期放化療的放療劑量、分割方法、化療給藥方法、化療同期數(shù)和藥物劑量均存在著較大的差異性，對改善患者的生存效果也不盡相同。因此探討中晚期食管癌的治療方案對于改善患者預后具有重要的臨床意義。

目前臨床對治療中晚期食管癌患者常采取單純放療或放療前化療的治療模式，術前對患者采用新輔助化療聯(lián)合放療為根治性治療食管癌手術奠定基礎，術后再續(xù)用化療是臨床食管癌治療的主流方案[8-9]。順鉑含有金屬鉑元素，能夠破壞食管腫瘤細胞的DNA，是一種臨床常用的抗腫瘤化療藥物，可以有效阻礙癌細胞的分裂，從而降低癌細胞損傷機體的概率。順鉑作用于腫瘤細胞的DNA，與腫瘤細胞中的相關蛋白結合，從而起到抑制腫瘤細胞發(fā)生，達到理想的治療效果。氟尿嘧啶是一種的特異性藥，具有較廣的抗癌譜，主要作用在細胞周期中S期干擾蛋白質合成。

本研究中，治療組患者治療總有效率高于對照組，同時治療后的相關不良反應也較對照組有所升高，但差異均無統(tǒng)計學意義。提示針對中晚期食管癌患者采取順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶進行輔助化療，并對局部采取放療方法，這樣能夠提升患者的近期臨床療效，且并未顯著增加不良反應，治療安全性良好，患者能夠更多獲益。目前放射治療已逐漸轉為局部精確治療模式，能夠盡量保護周圍正常組織，同時最大限度地提高腫瘤組織的放射劑量，更加高效地提升治療效率，降低患者由于放射治療出現(xiàn)的不良反應。同步放化療是在局部放射治療的基礎上聯(lián)合全身化療，減少腫瘤細胞遠處轉移，控制局部腫瘤細胞的增殖，從而提高患者生存率[10]。

CEA、CA19-9是很常見的腫瘤標志物，參與食管癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移過程；TAM是指惡性腫瘤細胞異常產(chǎn)生和人體正常細胞對腫瘤反應所產(chǎn)生的物質，主要為糖蛋白、脂蛋白、羥脯氨酸等，當發(fā)生食管癌時，其水平升高；TSGF是惡性腫瘤細胞及周圍血管大量擴增的基礎，隨 著腫瘤的形成和增長逐漸釋放到外周血液中。本研究結果顯示，治療后兩組患者TSGF、CEA、CA19-9、TAM水平均顯著降低，且治療組更低 ；說明中晚期食管癌患者聯(lián)合使用順鉑和氟尿嘧啶進行輔助化療，能夠抑制腫瘤細胞增殖，縮小腫瘤負荷，延緩病情進展?；熕幬锬芨淖兗毎芷诜植?、直接作用于乏氧細胞，從而提高腫瘤的殺滅效應；增強放化療的協(xié)同作用，降低腫瘤分期，提高R0切除率；另外早期、足量進行化療，也能殺滅微小轉移灶，降低部分遠處轉移[11-12]。放化綜合治療不僅可控制局部腫瘤發(fā)生，還能治療其他可能發(fā)生的隱匿病灶，相應地降低了腫瘤細胞轉移和復發(fā)的可能，利于患者遠期生存率的提升。本研究中提示部分單純使用放療的食管癌患者也是有臨床獲益的，關于不同中晚期食管癌患者的治療模式、放療劑量等仍需研究。

綜上，針對中晚期食管癌患者術前采取順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶進行輔助化療，并對局部采取放療方法，能夠在一定程度上提升中晚期食管癌患者的臨床療效，降低腫瘤免疫相關因子水平，且并未顯著增加不良反應，治療安全性良好，可在臨床上進行應用。

參考文獻

[1]呼秀峰， 王玉峰， 馬明瑛. 食管支架置入聯(lián)合化療治療中晚期食管癌的效果[J]. 臨床醫(yī)學， 2023， 43（7）： 21-24.

[2]許亞鳳， 李相勇， 周錫建， 等. 中晚期食管癌三維適形放療劑量學及五年生存率影響因素分析[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志， 2015， 14（4）： 313-316.

[3]譚立君， 劉江濤， 肖澤芬. 食管癌UICC TNM分期的發(fā)展及臨床應用[J]. 中華放射腫瘤學雜志， 2014， 23（4）： 365-368.

[4]赫捷. 食管癌規(guī)范化診治指南[M]. 北京： 中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社， 2013： 23-24．

[5]張鑫彤， 祁興順， 郭曉鐘. 卡氏評分預測肝硬化患者出院后死亡風險[J]. 臨床肝膽病雜志， 2017， 33（2）： 363.

[6]朱琪偉， 王向前， 楊磊， 等. 圍放療期全程營養(yǎng)管理在腹部腫瘤領域的應用及對營養(yǎng)現(xiàn)狀、T細胞亞群、KPS評分的影響[J]. 腸外與腸內營養(yǎng)， 2021， 28（4）： 211-215.

[7]段海瑞. 九圣升血顆粒聯(lián)合新輔助化療治療Ⅲ期食管癌的臨床觀察[D]. 鄭州： 河南中醫(yī)藥大學， 2021.

[8]MATSUDA S， KITAGAWA Y， TAKEMURA R， et al. Real-world evaluation of the efficacy of neoadjuvant DCF over CF in esophageal squamous cell carcinoma： propensity score-matched analysis from 85 authorized institutes for esophageal cancer in Japan[J]. Ann Surg， 2023， 278（1）： e35-e42.

[9]吳朝輝， 曹云鵬， 林雄. 紫杉醇聯(lián)合奈達鉑新輔助化療對中晚期食管癌圍手術期風險及療效的評價[J]. 北方藥學， 2021， 18（3）： 56-57， 60.

[10]馬海琴. 三維適形放療配合新輔助化療對食管癌患者血清小窩蛋白-1及腫瘤相關物質水平的影響[J]. 腫瘤基礎與臨床， 2018， 31（4）： 340-342.

[11]周育夫， 汪庚明， 張亞軍， 等. 三維適形放療聯(lián)合新輔助化療對中晚期食管癌患者遠期預后的影響相關及因素分析[J/CD]. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）， 2018， 10（4）： 36-40.

[12]冉剛， 周麗珍， 周超， 等. 局部中晚期食管癌術前新輔助放化療聯(lián)合食管癌根治術的臨床研究[J].中華放射腫瘤學雜志， 2017， 26（8）： 874-879.