【摘 要】維生素D受體在女性生殖器官中廣泛表達(dá)，維生素D與維生素D受體結(jié)合調(diào)節(jié)體內(nèi)骨和鈣穩(wěn)態(tài)，參與炎癥、細(xì)胞介導(dǎo)免疫、細(xì)胞周期和凋亡等多種信號(hào)通路。維生素D對(duì)卵泡發(fā)育和卵巢儲(chǔ)備、子宮內(nèi)膜容受性有調(diào)節(jié)作用；維生素D缺乏與多囊卵巢綜合征病理進(jìn)程有關(guān)；補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防卵巢早衰、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢癌有重要意義；體內(nèi)維生素D水平與體外受精結(jié)局也有一定相關(guān)性。維生素D缺乏是一個(gè)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，合理補(bǔ)充維生素D，有益于維護(hù)女性生殖健康。

【關(guān)鍵詞】維生素D；卵巢儲(chǔ)備；內(nèi)膜容受性：多囊卵巢綜合征；卵巢早衰；子宮肌瘤；子宮內(nèi)膜異位癥；卵巢癌；體外受精

【中圖分類號(hào)】R711 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-05-16

維生素D（vitamin D，VD）是人體必需的脂溶性類固醇激素，VD有VD2（又稱麥角鈣化醇）和VD3（又稱膽鈣化醇）2種主要形式，二者不能相互轉(zhuǎn)化。VD3占VD總量的90%以上，可通過(guò)飲食吸收，但主要由表皮細(xì)胞中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線UV-B輻射轉(zhuǎn)化成VD前體[1]，隨后在肝臟中經(jīng)25羥化酶催化轉(zhuǎn)化成為25-羥維生素D3（25-（OH）D3，骨化二醇），后者與維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）結(jié)合經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)侥I臟，在近曲腎小管由1α-羥化酶（CYP27B1）作用轉(zhuǎn)化為具有生理活性的1α，25-二羥維生素D3（1α，25-（OH）2D3，骨化三醇），被DBP轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮其生理功能[2]。

VD3的所有形式中，只有1α，25-（OH）2D3具有生物活性并激活靶組織中的VDR。血清中25-（OH）D3半衰期約為3周，是人體循環(huán)中VD的主要代謝物，也是監(jiān)測(cè)VD水平最適合的指標(biāo)[2]。北美內(nèi)分泌指南提出血清25-（OH）D3 濃度lt;50nmol/L（lt;20 ng/mL）為維生素D缺乏；50～75 nmol/L之間（20～30 ng/mL）是VD 不足；大于75 nmol/L（gt;30 ng/mL）為VD 充足。血清濃度大于375 nmol/L（gt;150 ng/mL）與毒性和不良反應(yīng)有關(guān)[3]。

VDR廣泛分布于組織和器官，1α，25-（OH）2D3與VDR結(jié)合后調(diào)節(jié)體內(nèi)調(diào)節(jié)骨和鈣穩(wěn)態(tài)，參與炎癥、細(xì)胞免疫、細(xì)胞周期及凋亡等多種信號(hào)通路。本文就VD與女性生殖力及生殖系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VD的作用途徑

1α，25-（OH）2D3的生物學(xué)效應(yīng)有基因組與非基因組2種途徑。VDR是親核蛋白，屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族成員；VDR作為轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)多種內(nèi)分泌和細(xì)胞功能，包括鈣代謝[1]?；蚪M途徑中骨化三醇-VDR形成復(fù)合物，該復(fù)合物再與視黃醇X 受體（retinoid X receptor，RXR）形成異源二聚體，后者移位到細(xì)胞核中并與維生素D反應(yīng)元件（vitamin D response elements，VDRE）結(jié)合，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄共激活物或共抑制物的募集，從而調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。有報(bào)道VDR調(diào)節(jié)的人類基因組中的基因超過(guò)3%[1]。在非基因組途徑中，骨化三醇與細(xì)胞膜上的VDR結(jié)合，或與膜相關(guān)快速反應(yīng)類固醇結(jié)合蛋白（membrane-associated rapid responsesteroidbinding protein，MARRS）結(jié)合，通過(guò)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起機(jī)體多種組織細(xì)胞增生、分化和功能的調(diào)節(jié)，這種快速生物學(xué)效應(yīng)不依賴基因轉(zhuǎn)錄，作用迅速但不持久[4]。

2 VD與女性生育力

2.1 VD與卵巢儲(chǔ)備的相關(guān)性

卵巢儲(chǔ)備是指卵巢中卵泡的數(shù)量和質(zhì)量。它有效反映女性排卵能力、性激素分泌能力及生殖潛能，是評(píng)價(jià)女性生育能力的一個(gè)重要指標(biāo)。臨床上一般用促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、竇性卵泡計(jì)數(shù)（antral fol?licle counting，AFC）和抗苗勒管激素（anti-Müllerian hor?mone，AMH）來(lái)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備。AMH屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族糖蛋白，由卵巢中初級(jí)、腔前和小腔卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，且不受月經(jīng)周期影響。AMH抑制原始卵泡的募集，減緩卵泡的閉鎖和死亡，從而維持卵巢儲(chǔ)備。

研究發(fā)現(xiàn)，AMH基因的啟動(dòng)子中有VDRE，提示VD3影響AMH 基因的表達(dá)，VD3 可以通過(guò)激活A(yù)MH 基因中的VDRE來(lái)增加AMH的產(chǎn)生，影響卵巢儲(chǔ)備[5]。Wojtusik等[6]體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)VD降低雞3～5 mm和6～8 mm卵泡顆粒細(xì)胞上AMH mRNA的表達(dá)，并且呈劑量相關(guān)性降低，但對(duì)2組卵泡顆粒細(xì)胞中FSHR mRNA的表達(dá)和細(xì)胞增殖均有顯著的促進(jìn)作用。VDR敲除雌性小鼠表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退，F(xiàn)SH水平高而雌激素水平低，低水平的VD3與人類原發(fā)性卵巢功能不全有關(guān)。飲食中補(bǔ)充VD3能改善卵泡活力和生長(zhǎng)，以及卵泡E2和P的產(chǎn)生[7]。VD3注射可改善卵泡形態(tài)和卵泡細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)（如細(xì)胞連接、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂滴）以及血清睪酮水平[8]。Merhi ZO等[9]報(bào)道血清VD3水平與AMH在35歲以下女性中可能存在弱負(fù)相關(guān)，在40歲以上女性中呈弱正相關(guān)。Jukic AMZ 等[10]隨機(jī)選擇華盛頓特區(qū)的527 名30～49歲的絕經(jīng)前婦女，發(fā)現(xiàn)FSH與VD3呈負(fù)相關(guān)，25-（OH）D3 每增加10 ng/mL，尿FSH 降低14%。Arefi S 等[11]研究表明，嚴(yán)重低VD水平可能與VD缺乏患者卵巢儲(chǔ)備減少有關(guān)。

Bacanakgil BH等[12]非隨機(jī)橫斷面研究中納入卵巢儲(chǔ)備減退且VD3缺乏癥的不孕婦女62名，補(bǔ)充VD后FSH顯著降低，補(bǔ)充VD可改善卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物，因此VD被認(rèn)為可作為卵巢儲(chǔ)備下降和VD缺乏不孕癥患者的治療措施。也有些與上述研究結(jié)果不一致。Karimi E[13]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，青少年和成年女性中VD 和卵巢儲(chǔ)備標(biāo)記物之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。

Moridi I等[14]納入24項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，VD和AMH之間的關(guān)聯(lián)復(fù)雜，因果關(guān)系取決于女性的排卵狀態(tài)，多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）婦女補(bǔ)充VD 后血清AMH 顯著降低，而無(wú)PCOS 的排卵婦女補(bǔ)充VD 后血清AMH顯著升高。

VD缺乏可能與卵巢儲(chǔ)備有關(guān)，對(duì)生殖健康有潛在的重要影響。維生素D和AMH水平之間關(guān)聯(lián)有差異，可能與研究對(duì)象的異質(zhì)性有關(guān)，其作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

2.2 VD與卵泡發(fā)育

早期發(fā)育階段的卵泡卵母細(xì)胞，尤其是原始卵泡和初級(jí)卵泡有VDR蛋白表達(dá) [15]。研究顯示VDR和CYP27B1基因敲除小鼠的卵巢間質(zhì)組織增加，卵泡發(fā)育減弱，黃體缺乏，排卵障礙，這證實(shí)了VD3對(duì)卵泡發(fā)生的影響。當(dāng)卵泡發(fā)育到竇前和竇卵泡階段時(shí)，VDR在顆粒細(xì)胞（granulosa cells，GC）中的表達(dá)量隨卵泡直徑增加而增加，添加VD3 對(duì)GC 可引起VDR、類固醇性急性調(diào)節(jié)因子（steroidogenic acute regulatoryprotein，StAR）和3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-hydroxysteroiddehydrogenase，3β-HSD）mRNA表達(dá)增加。表明VD可能直接作用于卵母細(xì)胞和GC，以維持或改變?cè)悸雅莸撵o止?fàn)顟B(tài)，并調(diào)節(jié)生長(zhǎng)卵泡的生長(zhǎng)和成熟。

Xu J等[16]體外分離恒河猴竇前卵泡并將其培養(yǎng)，添加低濃度（25 pg/mL）或高濃度（100 pg/mL）的1α，25-（OH）2D3。低劑量對(duì)卵母細(xì)胞生長(zhǎng)、竇前卵泡的存活和發(fā)育具有積極影響，在達(dá)到竇卵泡期后，高劑量更有效，并促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)。VD3與早晚期卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育與顆粒細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)，對(duì)卵泡發(fā)育作用與劑量和階段有關(guān)。

恒河猴腔前卵泡和竇前卵泡中均表達(dá)25-羥化酶和11α-羥化酶，分離的恒河猴卵泡在沒(méi)有VD 的情況下培養(yǎng)時(shí)，卵泡VDR mRNA 水平降低。補(bǔ)充VD3 后，培養(yǎng)卵泡中VDR mRNA的表達(dá)恢復(fù)到體內(nèi)發(fā)育卵泡中觀察到的水平[15]。山羊卵巢顆粒細(xì)胞中表達(dá)VDR，VD3可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞周期相關(guān)基因在顆粒細(xì)胞增殖中起重要作用[17]。對(duì)小鼠前成骨細(xì)胞和人類淋巴母細(xì)胞系的研究表明，VD3-VDRRXR復(fù)合物所占據(jù)的VDRE由VD的數(shù)量控制，VD3增強(qiáng)VD3-VDR-RXR 復(fù)合物與VDRE 的結(jié)合，可對(duì)VDR 表達(dá)產(chǎn)生正反饋，以增強(qiáng)其在卵巢中的內(nèi)分泌和旁分泌信號(hào)。

補(bǔ)充VD3 還能提高了環(huán)磷酸腺苷（camcyclic adenosinemonophosph，cAMP）、雌二醇（estradiol，E2）和孕酮（progester?one，P4）水平，降低AMH受體（anti-Mullerian hormone recep?tor，AMHR）和FSHR mRNA表達(dá)量。同時(shí)，改善卵泡形態(tài)和卵泡細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)（如細(xì)胞連接、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂滴）以及血清睪酮水平[7-8，18]。VD參與調(diào)節(jié)線粒體功能和多種細(xì)胞過(guò)程，包括三磷酸腺苷合成、鈣信號(hào)傳導(dǎo)、活性氧生成和凋亡，這些對(duì)卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟有關(guān)鍵影響。Lee CT等[19]發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)基中補(bǔ)充VD3可增加PCOS小鼠模型顆粒細(xì)胞中線粒體DNA拷貝數(shù)、生物發(fā)生和膜完整性，并上調(diào)抗氧化和抗凋亡因子的基因表達(dá)[20-21]。

VD對(duì)卵泡細(xì)胞和卵母細(xì)胞的影響可能直接通過(guò)調(diào)節(jié)其下游因子，也可能間接通過(guò)介導(dǎo)促性腺激素作用。需要適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型進(jìn)行良好控制的體內(nèi)外研究，來(lái)探索潛在的分子和細(xì)胞機(jī)制。

3 VD與生殖系統(tǒng)疾病

3.1 VD與PCOS

PCOS是引起育齡期女性繼發(fā)閉經(jīng)和無(wú)排卵性不孕的主要原因。PCOS臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，主要以月經(jīng)周期異常、排卵異常、雄激素增多以及卵巢多囊樣改變?yōu)榛咎卣?，同時(shí)可伴有肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝異常，且發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、2型糖尿病、心血管疾病等的遠(yuǎn)期患病風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。研究表明PCOS患者VD3水平普遍降低，表明VD3缺乏與PCOS臨床癥狀之間存在關(guān)聯(lián)。

3.1.1 VD與高雄激素 卵巢功能性高雄激素血癥是PCOS的主要癥狀之一。PCOS患者下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin -releasing hormone，GnRH）分泌增加，垂體分泌促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）頻率升高，導(dǎo)致循環(huán)LH/FSH比率升高，卵泡FSH敏感性降低，細(xì)胞色素P450芳香化酶（CYP19A1）活性受抑制，阻止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致正常卵泡發(fā)育停止，不形成主導(dǎo)卵泡，表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或無(wú)排卵[22]。胰島素直接通過(guò)胰島素受體或通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體間接作用，加劇LH對(duì)卵泡膜細(xì)胞的過(guò)度刺激[7，23]。

循環(huán)中VD水平降低可以下調(diào)CYP19A1的活性和表達(dá)，干擾雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，雄激素濃度增加會(huì)阻止排卵前卵泡成熟，還可能導(dǎo)致卵巢囊腫[24]。

血清VD 水平與性激素結(jié)合球蛋白（sex hormonebindingglobulin，SHBG）水平呈正相關(guān)[25]。在超重或肥胖的PCOS患者補(bǔ)充VD和鈣3個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中雄激素（總睪酮、雄烯二酮和硫酸脫氫表雄酮）顯著降低。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明補(bǔ)充高劑量VD不僅對(duì)游離睪酮，而且對(duì)SHBG 和游離雄激素指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）產(chǎn)生有利影響[26]。PCOS模型大鼠補(bǔ)充VD能改善PCOS的芳香化酶活性和黃體形成，提高雌激素濃度，對(duì)治療起重要作用。

Karada? C等[27]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充VD可增加VD缺乏型PCOS女性的胰島素敏感性和雄激素水平降低，但對(duì)VD缺乏的非PCOS女性沒(méi)有任何影響。還有些研究認(rèn)為VD與PCOS的雄激素濃度無(wú)關(guān)。Mesinovic J等[28]的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)PCOS女性的VD代謝物與雄激素之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。Lazúrová I等[29]研究了VD3缺乏和胰島素抵抗的PCOS婦女補(bǔ)充VD3的效果，發(fā)現(xiàn)VD3給藥不會(huì)顯著影響雄激素濃度或高雄激素血癥的臨床特征，但VD3能增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)LH/FSH比率和睪酮水平。此外，Bakhshalizadeh S 等[30]使用PCOS 小鼠模型發(fā)現(xiàn)VD3通過(guò)調(diào)節(jié)AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein ki?nase，AMPK）調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞中的類固醇生成。

VD可以通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)循環(huán)中的雄激素，參與PCOS復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，VD3治療可能改善PCOS患者卵泡成熟和排卵。

3.1.2 VD 與胰島素抵抗 PCOS婦女中60%～80%出現(xiàn)胰島素抵抗（insulin resistance，IR），VD3 通過(guò)胰腺β 細(xì)胞中VDR的介導(dǎo)對(duì)胰島素分泌和葡萄糖代謝產(chǎn)生直接作用。胰島素編碼基因的啟動(dòng)子中有VDRE序列，VD3增加胰島素合成和分泌及其受體的表達(dá)。VD3對(duì)胰島素敏感性的間接影響取決于細(xì)胞內(nèi)鈣水平的調(diào)節(jié)，這對(duì)胰島素非依賴性組織（肌肉和脂肪）中適當(dāng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)是必要的。此外，它通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而增加細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性[24]。

VD3缺乏與葡萄糖清除和胰島素分泌受損有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告補(bǔ)充VD3可能有助于減少PCOS患者的IR和代謝綜合征[23]。Kotsa K等[31]研究結(jié)果表明，大多PCOS患者的IR和肥胖與VD缺乏和促性腺激素分泌減少有關(guān)。補(bǔ)充VD可能改善IR并降低血清雄激素，糾正肥胖青少年VD缺乏狀況與胰島素敏感性的顯著改善相關(guān)。Seyyed Abootorabi M等[32]發(fā)現(xiàn)在VD缺乏的PCOS患者中補(bǔ)充VD，可改善空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、脂聯(lián)素和血清VD水平。另外也有結(jié)果不同的研究。Ardabili HR 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充VD3后，血清胰島素和葡萄糖濃度、胰島素敏感性或HOMAIR無(wú)顯著變化。

值得注意的是，與瘦型PCOS患者相比，肥胖患者的VD3水平顯著降低，表明VD3缺乏可能是肥胖所致。然而，這種關(guān)系目前難以明確評(píng)估，需要深入研究VD3分子參與胰島素作用的相關(guān)過(guò)程[23]。

3.1.3 VD和可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體 晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylation end product，AGE）是葡萄糖對(duì)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸進(jìn)行非酶修飾的產(chǎn)物。胰島素抵抗導(dǎo)致葡萄糖濃度升高，可能以非酶方式改變蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸形成AGE。在PCOS患者中觀察到AGE的血漿濃度增加及它們?cè)诼雅蓊w粒和卵泡膜細(xì)胞中的積聚。AGE是促炎分子，能夠通過(guò)激活關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可結(jié)合其細(xì)胞受體參與卵泡異常發(fā)育?？扇苄酝砥谔腔K產(chǎn)物受體（solublereceptor for advancedglycation end products，sRAGE）能結(jié)合AGE，防止其對(duì)卵泡的損害。

人、動(dòng)物體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)AGE可能與PCOS的發(fā)病機(jī)制和生育結(jié)局有關(guān)，AGE及其受體在PCOS患者中的作用可以通過(guò)補(bǔ)充VD3來(lái)減弱[34]。Irani M等[35]的1項(xiàng)研究指出，VD缺乏的PCOS患者和對(duì)照組婦女口服VD3治療8周后2組血清25OH-D3 明顯增加，PCOS 患者AMH 濃度顯著下降，sRAGE水平明顯增加，但在無(wú)PCOS的對(duì)照組中，沒(méi)有觀察到這些變化。

VD3可以調(diào)節(jié)PCOS患者的卵泡發(fā)育與成熟、類固醇激素的分泌和代謝綜合征的發(fā)生，體內(nèi)充足的VD3水平助于改善PCOS的臨床癥狀及生育狀況。

3.2 VD與卵巢早衰

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是40歲之前因自身免疫損傷或遺傳易感性等因素導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備過(guò)早耗盡卵巢功能喪失。典型的POF癥狀包括閉經(jīng)、高促性腺激素和低雌二醇水平，以及血漿中AMH濃度降低。對(duì)患有POF的女性的研究表明，VD3缺乏與FSH水平呈負(fù)相關(guān)，考慮到VD3對(duì)卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物AMH合成的影響，VD3可能參與POF的發(fā)生。另一方面，Ersoy E等[36]2014年在土耳其的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)POF患者特征性激素水平（高FSH和LH水平，低雌二醇水平）與VD3濃度沒(méi)有關(guān)系。

VD3缺乏是否導(dǎo)致POF的發(fā)生尚有爭(zhēng)議，有待多中心合作，開展進(jìn)一步研究。

3.3 VD與子宮肌瘤

子宮肌瘤是起源于平滑肌細(xì)胞的女性生殖器官中最常見的一種良性腫瘤。VD缺乏被認(rèn)為是子宮肌瘤的危險(xiǎn)因素。VD缺乏癥與子宮肌瘤的高發(fā)病率相關(guān)，Sharan等[37]體外試驗(yàn)中用VD 培養(yǎng)人子宮平滑肌瘤（human uterine leio?myoma，HuLM）細(xì)胞120 h，與對(duì)照組相比，在1 mmol/L時(shí)抑制HuLM細(xì)胞的生長(zhǎng)47%，在0.1 mmol/L時(shí)抑制38%。VD抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein ki?nases，ERK）的活化，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lym?phoma-2，BCL-2）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1（cyclindependentkinase 1，CDK1）、增殖細(xì)胞核抗原（proliferatingcell nuclear antigen，PCNA）的表達(dá)，并抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）表達(dá)和酶活性。VD 還可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3（transforminggrowth factor-β3，TGF-β3）的表達(dá)來(lái)減少子宮肌瘤的纖維化。與VD不足的女性相比，VD充足的女性纖維瘤的患病率估計(jì)降低32%[38-39]。子宮肌瘤的生長(zhǎng)取決于未充分降解的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的增殖和沉積，VD還將作為金屬蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的表達(dá)和激活的調(diào)節(jié)劑，參與ECM的降解。

VD缺乏似乎是子宮肌瘤的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，VD能夠抑制子宮肌瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。這些發(fā)現(xiàn)表明VD在子宮肌瘤臨床治療中有潛在作用。

3.4 VD與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）一種雌激素依賴的慢性炎癥，主要影響育齡婦女，典型癥狀有痛經(jīng)、性交困難、子宮不規(guī)則出血、慢性盆腔疼痛、不孕等。EM的病因復(fù)雜，有研究報(bào)道EM患者腹膜液中炎性細(xì)胞因子、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和TNF-α增加。

VDR在生殖系統(tǒng)廣泛表達(dá)，VD抑制淋巴細(xì)胞增殖和免疫球蛋白的合成、抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，由此提示EM 和VD 系統(tǒng)之間可能存在聯(lián)系。Miyas?hita M等[40]的體外研究表明，嚴(yán)重EM患者血清VD水平明顯低于對(duì)照組和輕度EM患者。一項(xiàng)關(guān)于EM患者VD狀況的Meta分析顯示，與對(duì)照組相比EM患者的VD水平較低，VD水平與EM嚴(yán)重程度存在負(fù)相關(guān)性，VD缺乏是EM的潛在危險(xiǎn)因素[41]。有研究對(duì)135例EM患者與90例對(duì)照比較，發(fā)現(xiàn)EM組VD水平顯著降低，且VD水平不足與出現(xiàn)中度或重度盆腔疼痛有關(guān)。Baek JC等[42]觀察到EM的嚴(yán)重程度與血清總VD水平呈弱負(fù)相關(guān)。也有研究認(rèn)為血清VD在EM與對(duì)照組間沒(méi)有明顯差異。Delbandi AA等[43]證實(shí)VD在體外顯著增加異位和在位EM基質(zhì)細(xì)胞黏附，同時(shí)減少其侵襲和增殖。VD 治療可導(dǎo)致異位EM 基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的顯著降低，但對(duì)IL-8的產(chǎn)生沒(méi)有明顯影響。VD還導(dǎo)致Bcl-2、BclxL和VEGF-A基因表達(dá)明顯下降，提示VD在EM治療中有潛在作用。

3.5 VD與卵巢癌

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅女性健康。流行病學(xué)研究表明，卵巢癌的發(fā)生與暴露于UVB輻射呈負(fù)相關(guān)，而UVB輻射是皮膚中合成VD3所必需的，這表明VD3參與卵巢癌發(fā)病。有研究顯示卵巢癌患者血漿VD3濃度明顯低于對(duì)照組，此外，VD3水平低于10 ng/mL患者的生存率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上較低，適當(dāng)補(bǔ)充VD3可降低患病風(fēng)險(xiǎn)，VD3缺乏可能對(duì)具侵襲性的癌癥患者產(chǎn)生較大的影響[44]。VD3 的抗腫瘤作用可能是通過(guò)影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（p21、p27、細(xì)胞周期蛋白）抑制細(xì)胞增殖，還可能抑制G2/M期細(xì)胞周期，增強(qiáng)生長(zhǎng)抑制和DNA損傷基因（growth arrest and DNA damageinducible gene，Gadd45）蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞死亡。VD3還抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。此外它影響癌細(xì)胞中的葡萄糖和脂肪酸代謝。

目前認(rèn)為VDR基因多態(tài)性增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，5′端的FokI f 等位基因比F等位基因合成更長(zhǎng)氨基酸序列的VDR蛋白，這種突變型VDR蛋白對(duì)1α，25-（OH）2D3的反應(yīng)較差并且轉(zhuǎn)錄活性較低[45]。

VD在卵巢癌內(nèi)的作用已被廣泛研究，VD通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和代謝在預(yù)防癌癥方面起著重要作用，VD狀態(tài)可能是卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，其缺乏會(huì)導(dǎo)致患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，合理補(bǔ)充可能是預(yù)防癌癥的有效方法之一。

4 VD與子宮內(nèi)膜容受性

子宮內(nèi)膜容受性是子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力，當(dāng)子宮內(nèi)膜容受性存在缺陷，會(huì)影響胚胎的著床，導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生或妊娠丟失。

VD3 被認(rèn)為對(duì)植入過(guò)程有積極影響。HOXA10是負(fù)責(zé)子宮內(nèi)膜容受性的主要基因，在植入窗口期表達(dá)增加并調(diào)節(jié)蛻膜化的基因，缺乏該基因的情況下，胚胎不能植入。有研究發(fā)現(xiàn)VDR誘導(dǎo)HOXA10的表達(dá)升高，VD與VDR通過(guò)調(diào)節(jié)HOXA10基因表達(dá)發(fā)揮生理效應(yīng)，參與子宮內(nèi)膜免疫應(yīng)答和刺激子宮內(nèi)膜蛻膜化參與胚胎植入過(guò)程[46]。

在VDR基因敲除小鼠中，不僅可以看到卵泡發(fā)育受損，性腺功能障礙，芳香酶表達(dá)和活性降低及妊娠并發(fā)癥，還發(fā)現(xiàn)子宮發(fā)育不全。Rajaei S等[47]用1α，25-（OH）2D3 處理重復(fù)植入失?。╮epeated implantation failure，RIF）與正常生育婦女的全子宮內(nèi)膜細(xì)胞（whole endometrial cells，WEC）和子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（endometrial stromal cells，ESC），發(fā)現(xiàn)1α，25-（OH）2D3下調(diào)2組WEC中細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但I(xiàn)L-8升高。IL-8誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞中ESC增殖并上調(diào)Fas配體的表達(dá)，促血管生成因子發(fā)揮作用。IL-8的這些特征表明，RIF組1α，25-（OH）2D3介導(dǎo)的IL-8分泌上調(diào)對(duì)這類患者有益，VD3對(duì)植入過(guò)程有積極影響。

5 VD與體外受精結(jié)局的關(guān)系

近年來(lái)VD 水平對(duì)輔助生殖技術(shù)（assisted reproductivetechnology，ART）結(jié)局的影響成為生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。VD缺乏在不孕婦女中相當(dāng)普遍，前瞻性研究中，血清VD濃度與接受IVF治療患者獲得的成熟卵母細(xì)胞數(shù)量和卵母細(xì)胞受精率呈正相關(guān)。Antunes等研究發(fā)現(xiàn)卵泡液VD3濃度在不孕癥診斷中沒(méi)有差異，HCG日較低的VD3組的卵泡較多和血清雌二醇濃度較高，提示較低的卵泡VD3濃度對(duì)卵巢刺激的更好反應(yīng)，表現(xiàn)為更多的大卵泡[48]。Tian M 等[49]2017年在中國(guó)的一項(xiàng)橫斷面研究根據(jù)血清VD3四分位數(shù)進(jìn)行分類，VD3水平最高的組正常受精率最高，VD水平與體外受精后的臨床妊娠率、活產(chǎn)率無(wú)關(guān)。Hayder對(duì)218名ART女性的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)血清VD水平與體外受精成功率之間存在正相關(guān)性[50]。一項(xiàng)針對(duì)100名女性進(jìn)行的168個(gè)ART治療周期的研究發(fā)現(xiàn)血清VD3濃度與受精率呈正相關(guān)，而與其他助孕結(jié)局無(wú)關(guān)。也有研究認(rèn)為，游離的VD3在反映懷孕期間VD的狀態(tài)方面比總VD3更準(zhǔn)確。但是有一些研究沒(méi)有明確血清或卵泡液VD水平與IVF結(jié)果（獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量、卵母細(xì)胞受精率和胚胎質(zhì)量）之間的顯著關(guān)系[44]。

此外，有研究表明不孕婦女VDR TaqI等位基因多態(tài)性與卵巢刺激后的卵泡數(shù)有關(guān)，TaqI TC/CC 基因型患者的卵泡數(shù)較低，取回的卵泡數(shù)量與卵泡內(nèi)E2 濃度之間的比率更高[48]。

VD與ART的臨床妊娠結(jié)局的相關(guān)性尚不明確。此外，大多數(shù)研究目前只分析了血清VD3水平，缺乏關(guān)于卵泡液或卵泡及卵母細(xì)胞中活性形式1α，25-（OH）2D3 水平的數(shù)據(jù)，不一致的研究結(jié)果可能與患者或/和醫(yī)療方案的異質(zhì)性有關(guān)。

綜上所述，VD在女性生殖系統(tǒng)中有關(guān)鍵作用，對(duì)卵泡發(fā)育和卵巢儲(chǔ)備、內(nèi)膜容受性、ART結(jié)局等方面都具有積極的作用。對(duì)生殖系統(tǒng)疾病，尤其是PCOS的激素及代謝狀態(tài)有重要調(diào)節(jié)作用，補(bǔ)充VD有利于子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢癌的預(yù)防和治療。VD缺乏是全球的一個(gè)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，需要更多地研究確定女性生殖健康和生育所需的最低VD水平，指導(dǎo)合理補(bǔ)充VD。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Morgante G，Darino I，Spanò A，et al. PCOS physiopathology and

vitamin D deficiency：biological insights and perspectives for treatment

[J]. J Clin Med，2022，11（15）：4509.

[2] Fichera M，T?r?k P，Tesarik J，et al. Vitamin D，reproductive disor?

ders and assisted reproduction：evidences and perspectives[J]. Int J

Food Sci Nutr，2020，71（3）：276-285.

[3] Chu J，Gallos I，Tobias A，et al. Vitamin D and assisted reproduc?

tive treatment outcome：a systematic review and Meta-analysis[J]. Hum

Reprod Oxf Engl，2018，33（1）：65-80.

[4] 陳春艷，鄭麗彬，王雁玲，等. 維生素D對(duì)母胎界面腎素的調(diào)節(jié)

作用研究[J]. 四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2022，53（6）：1021-1027．

Chen CY，Zheng LB，Wang YL，et al. Regulatory effect of vitamin D on

renin expression at maternal-fetal interface[J]. J Sichuan Univ Med Sci，

2022，53（6）：1021-1027．

[5] Rogenhofer N，Jeschke U，von Sch?nfeldt V，et al. Seasonal dy?

namic of cholecalciferol（D3） and anti-Muellerian hormone（AMH）

with impact on ovarian response and IVF/ICSI[J]. Arch Gynecol Obstet，

2022，306（1）：219-228.

[6] Wojtusik J，Johnson PA. Vitamin D regulates anti-Mullerian hor?

mone expression in granulosa cells of the hen[J]. Biol Reprod，2012，

86（3）：91.

[7] Behmanesh N，Abedelahi A，Charoudeh HN，et al. Effects of vita?

min D supplementation on follicular development，gonadotropins and

sex hormone concentrations，and insulin resistance in induced polycys?

tic ovary syndrome[J]. Turk J Obstet Gynecol，2019，16（3）：143-150.

[8] Kuyucu Y，Sencar L，Tap ?，et al. Investigation of the effects of vi?

tamin D treatment on the ovarian AMH receptors in a polycystic ovary

syndrome experimental model：an ultrastructural and immunohisto?

chemical study[J]. Reprod Biol，2020，20（1）：25-32.

[9] Merhi ZO，Seifer DB，Weedon J，et al. Circulating vitamin D corre?

lates with serum antimüllerian hormone levels in late-reproductiveaged

women：women’s interagency HIV study[J]. Fertil Steril，2012，98

（1）：228-234.

[10] Jukic AMZ，Steiner AZ，Baird DD. Association between serum

25-hydroxyvitamin D and ovarian reserve in premenopausal women[J].

Menopause N Y N Y，2015，22（3）：312-316.

[11] Arefi S，Khalili G，Iranmanesh H，et al. Is the ovarian reserve in?

fluenced by vitamin D deficiency and the dress code in an infertile Ira?

nian population？[J]. J Ovarian Res，2018，11（1）：62.

[12] Bacanakgil BH，?lhan G，Ohano?lu K. Effects of vitamin D supple?

mentation on ovarian reserve markers in infertile women with dimin?

ished ovarian reserve[J]. Medicine，2022，101（6）：e28796.

[13] Karimi E，Arab A，Rafiee M，et al. A systematic review and metaanalysis

of the association between vitamin D and ovarian reserve[J]. Sci

Rep，2021，11（1）：16005.

[14] Moridi I，Chen A，Tal O，et al. The association between vitamin D

and anti-müllerian hormone：a systematic review and Meta-analysis[J].

Nutrients，2020，12（6）：1567.

[15] Xu J，Lawson MS，Xu FH，et al. Vitamin D3 regulates follicular

development and intrafollicular vitamin D biosynthesis and signaling in

the primate ovary[J]. Front Physiol，2018，9：1600.

[16] Xu J，Hennebold JD，Seifer DB. Direct vitamin D3 actions on rhe?

sus macaque follicles in three-dimensional culture：assessment of fol?

licle survival，growth，steroid，and antimüllerian hormone production[J].

Fertil Steril，2016，106（7）：1815-1820.

[17] Yao X，Zhang G，Guo Y，et al. Vitamin D receptor expression and

potential role of vitamin D on cell proliferation and steroidogenesis in

goat ovarian granulosa cells[J]. Theriogenology，2017，102：162-173.

[18] Xu FH，Wolf S，Green O，et al. Vitamin D in follicular develop?

ment and oocyte maturation[J]. Reproduction，2021，161（6）：R129-

R137.

[19] Lee CT，Wang JY，Chou KY，et al. 1，25-Dihydroxyvitamin D3

modulates the effects of sublethal BPA on mitochondrial function via ac?

tivating PI3K-Akt pathway and 17β-estradiol secretion in rat granulosa

cells[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2019，185：200-211.

[20] Safaei Z，Bakhshalizadeh SH，Nasr Esfahani MH，et al. Effect of

vitamin D3 on mitochondrial biogenesis in granulosa cells derived from

polycystic ovary syndrome[J]. Int J Fertil Steril，2020，14（2）：143-149.

[21] Safaei Z，Bakhshalizadeh S，Nasr-Esfahani MH，et al. Vitamin D3

affects mitochondrial biogenesis through mitogen-activated protein ki?

nase in polycystic ovary syndrome mouse model[J]. J Cell Physiol，2020，

235（9）：6113-6126.

[22] Kalyanaraman R，Pal L. A narrative review of current understand?

ing of the pathophysiology of polycystic ovary syndrome：focus on plau?

sible relevance of vitamin D[J]. Int J Mol Sci，2021，22（9）：4905.

[23] Kaminska K，Grzesiak M. The relationship between vitamin D3

and insulin in polycystic ovary syndrome：a critical review[J]. J Physiol

Pharmacol，2021，72（1）：13-22.

[24] Grzesiak M. Vitamin D3 action within the ovary：an updated re?

view[J]. Physiol Res，2020，69（3）：371-378.

[25] Li YK，Wang J，Yang JM，et al. The correlation between vitamin

D，glucose homeostasis and androgen level among polycystic ovary syn?

drome patients：a cross-sectional study[J]. Gynecol Endocrinol，2021，37

（3）：235-239.

[26] Menichini D，F(xiàn)acchinetti F. Effects of vitamin D supplementation

in women with polycystic ovary syndrome：a review[J]. Gynecol Endocri?

nol，2020，36（1）：1-5.

[27] Karada? C，Yoldemir T，Yavuz DG. Effects of vitamin D supple?

mentation on insulin sensitivity and androgen levels in vitamin-Ddeficient

polycystic ovary syndrome patients[J]. J Obstet Gynaecol Res，

2018，44（2）：270-277.

[28] Mesinovic J，Teede HJ，Shorakae S，et al. The relationship be?

tween vitamin D metabolites and androgens in women with polycystic

ovary syndrome[J]. Nutrients，2020，12（5）：1219.

[29] Lazúrová I，Lazúrová Z，F(xiàn)igurová J，et al. Relationship between

steroid hormones and metabolic profile in women with polycystic ovary

syndrome[J]. Physiol Res，2019，68（3）：457-465.

[30] Bakhshalizadeh S，Amidi F，Shirazi R，et al. Vitamin D3 regulates

steroidogenesis in granulosa cells through AMP-activated protein kinase

（AMPK）activation in a mouse model of polycystic ovary syndrome[J].

Cell Biochem Funct，2018，36（4）：183-193.

[31] Kotsa K，Yavropoulou MP，Anastasiou O，et al. Role of vitamin D

treatment in glucose metabolism in polycystic ovary syndrome[J]. Fertil

Steril，2009，92（3）：1053-1058.

[32] Seyyed Abootorabi M，Ayremlou P，Behroozi-Lak T，et al. The ef?

fect of vitamin D supplementation on insulin resistance，visceral fat and

adiponectin in vitamin D deficient women with polycystic ovary syn?

drome：a randomized placebo-controlled trial[J]. Gynecol Endocrinol，

2018，34（6）：489-494.

[33] Ardabili HR，Gargari BP，F(xiàn)arzadi L. Vitamin D supplementation

has no effect on insulin resistance assessment in women with polycystic

ovary syndrome and vitamin D deficiency[J]. Nutr Res，2012，32（3）：

195-201.

[34] Merhi Z，Kandaraki EA，Diamanti-Kandarakis E. Implications

and future perspectives of AGEs in PCOS pathophysiology[J]. Trends

Endocrinol Metab，2019，30（3）：150-162.

[35] Irani M，Minkoff H，Seifer DB，et al. Vitamin D increases serum

levels of the soluble receptor for advanced glycation end products in

women with PCOS[J]. J Clin Endocrinol Metab，2014，99（5）：E886-890.

[36] Ersoy E，Ersoy AO，Yildirim G，et al. Vitamin D Levels in Pa?

tients with Premature Ovarian Failure[J]. Ginekol Pol，2016，87（1）：

32-36.

[37] Sharan C，Halder SK，Thota C，et al. Vitamin D inhibits prolifera?

tion of human uterine leiomyoma cells via catechol-O-methyltransferase

[J]. Fertil Steril，2011，95（1）：247-253.

[38] Ciebiera M，Esfandyari S，Siblini H，et al. Nutrition in gynecologi?

cal diseases：current perspectives[J]. Nutrients，2021，13（4）：1178.

[39] Fichera M，T?r?k P，Tesarik J，et al. Vitamin D，reproductive dis?

orders and assisted reproduction：evidences and perspectives[J]. Int J

Food Sci Nutr，2020，71（3）：276-285.

[40] Miyashita M，Koga K，Izumi G，et al. Effects of 1，25-dihydroxy

vitamin D3 on endometriosis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101（6）：

2371-2379.

[41] Qiu YC，Yuan S，Wang HJ. Vitamin D status in endometriosis：a

systematic review and Meta-analysis[J]. Arch Gynecol Obstet，2020，302

（1）：141-152.

[42] Baek JC，Jo JY，Lee SM，et al. Differences in 25-hydroxy vitamin

D and vitamin D-binding protein concentrations according to the sever?

ity of endometriosis[J]. Clin Exp Reprod Med，2019，46（3）：125-131.

[43] Delbandi AA，Mahmoudi M，Shervin A，et al. 1，25-dihydroxy vi?

tamin D3 modulates endometriosis-related features of human endometri?

otic stromal cells[J]. Am J Reprod Immunol，2016，75（4）：461-473.

[44] Farzadi L，Khayatzadeh Bidgoli H，Ghojazadeh M，et al. Correla?

tion between follicular fluid 25-OH vitamin D and assisted reproductive

outcomes[J]. Iran J Reprod Med，2015，13（6）：361-366.

[45] Guo H，Guo J，Xie W，et al. The role of vitamin D in ovarian can?

cer： epidemiology，molecular mechanism and prevention[J]. J Ovarian

Res，2018，11（1）：71.

[46] Ersahin SS，Ersahin A. Serum 25-hydroxyvitamin D correlates

with endometrial HOXA10 mRNA expression[J]. Eur Rev Med Pharma?

col Sci，2022，26（10）：3483-3486.

[47] Rajaei S，Mirahmadian M，Jeddi-Tehrani M，et al. Effect of

1，25（OH）2 vitamin D3 on cytokine production by endometrial cells of

women with repeated implantation failure[J]. Gynecol Endocrinol，2012，

28（11）：906-911.

[48] Antunes RA，Mancebo ACA，Reginatto MW，et al. Lower follicu?

lar fluid vitamin D concentration is related to a higher number of large

ovarian follicles[J]. Reprod BioMedicine Online，2018，36（3）：277-284.

[49] Tian M，Zeng SM，Cai SF，et al. 25（OH）VitD and human endo?

crine and functional fertility parameters in women undergoing IVF/ICSI

[J]. Front Endocrinol，2022，13：986848.

[50] Hasan HA，Barber TM，Cheaib S，et al. Preconception vitamin D

level and in vitro fertilization：pregnancy outcome[J]. Endocr Pract，

2023，29（4）：235-239.

（責(zé)任編輯：唐秋姍）