【摘 要】目的：探討冠心?。╟oronary artery disease，CAD）患者可溶性生長刺激表達基因2蛋白（soluble growth stimulation ex?pressed gene 2，sST2）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）與心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）的關系，指導臨床缺血性MF的評估。方法：以順序入選2021年9月至2022年9月在重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院科住院的冠心病受試者56例非冠心病患者31 例為研究對象，根據(jù)心血管磁共振-延遲釓增強（cardiovascular magnetic resonance-late gadolinium enhancement，CMRLGE）將冠心病組分為心肌纖維化（LGE陽性）亞組和非心肌纖維化（LGE陰性）亞組。收集所有受試者的一般臨床資料。所有受試者均通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sST2、Gal-3水平。分析sST2、Gal-3與CMR-LGE結果的相關性。結果：①CAD組患者sST2、Gal-3、血壓、肌酐、尿酸、室間隔厚、糖化血紅蛋白、CAS評分高于非CAD組患者（Plt;0.05），而腎小球濾過率、高密度脂蛋白低于非CAD患者（Plt;0.05）。②LGE陽性亞組sST2、Gal-3、B型利鈉肽原水平較LGE陰性亞組高（Plt;0.05），高密度脂蛋白較LGE陰性亞組低（Plt;0.05）。③LGE與sST2（rs=0.338，P=0.011）、Gal-3（rs=0.428，P=0.001）、B型利鈉肽原（rs=0.364，P=0.006）呈正相關，與高密度脂蛋白（rs=-0.339，P=0.011）呈負相關，納入控制變量進行偏相關分析得出LGE與sST2（r=0.312，P=0.037）、Gal-3（r=0.419，P=0.004）獨立相關。④sST2、Gal-3以及兩者聯(lián)合檢測心肌纖維化的敏感度分別是65%、87%、70%，特異度分別是81%、56%、87%，sST2、Gal-3預測有無心肌纖維化的最佳臨界值分別是36.01 ng/mL、13.04 ng/mL。結論：sST2、Gal-3可用于預測缺血性心肌纖維化，與CMR-LGE評估心肌纖維化具有高度一致性。

【關鍵詞】心肌纖維化；冠心??；可溶性生長刺激表達基因2蛋白；半乳糖凝集素-3

【中圖分類號】R542 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2023-05-29

缺血性心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）主要因長期心肌缺血缺氧，造成心肌彌漫性纖維化，最終導致心室重塑、心肌僵硬度增加、心律失常、心力衰竭等惡性心血管事件[1]。其病理過程表現(xiàn)為心肌細胞外基質中彌漫性、不均衡的膠原積聚[2]。早期診斷和有效預測MF是改善心血管病患者預后和轉歸的重要舉措。

對于MF的診斷，組織學分析、心血管磁共振-延遲釓增強（cardiovascular magnetic resonance-lategadolinium enhancement，CMR-LGE）是金標準，但并未能廣泛應用，組織學分析為有創(chuàng)檢查，并易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，CMR-LGE價格昂貴，耗時長，存在腎損傷等風險，且不利于預測心肌纖維化、心力衰竭的發(fā)展[3]。如何通過無創(chuàng)手段（血清標志物）客觀衡量、預測患者MF程度，具有重要臨床價值。本研究擬就MF無創(chuàng)性定量定性的研究難點進行探討，用于臨床預篩和評估MF，從而進行早期干預，發(fā)揮早期綜合管理的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

順序入選重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院全科醫(yī)學科住院部2021年9月至2022年9月收治的87例患者作為受試者。排除標準：有結締組織疾病、惡性腫瘤、嚴重肝肺腎疾患、代謝性骨病、血液系統(tǒng)疾病、各種細菌病毒感染、半年內(nèi)有重大外傷手術史、精神障礙完全不能配合的患者不列為研究對象。研究對象分為2組：（1）冠心病（coronary artery disease，CAD）組56例（42～93歲），男性29例，女性27例。冠心病診斷標準：以Judkins法作選擇性冠狀動脈造影。應用圖像處理系統(tǒng)（QCA）測量管腔狹窄程度，任一主支血管狹窄≥50％確診為CAD。（2）非CAD組31例（45～89歲），男性14例，女性17例。CAD組根據(jù)CMR-LGE心肌信號是否強化進一步分為LGE陽性亞組和LGE陰性亞組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2020年科倫審第208號）。

1.2 研究方法

收集所有受試者基本信息和臨床資料：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、24 h平均血壓、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、肌酐（creatinine，Cr）、內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clear?ance，Ccr）、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮、超敏C反應蛋白（high-sensitivityc-reactive protein，hs-CRP）、B 型利鈉肽原（n-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、糖化血紅蛋白（he?moglobin A1C，HbA1C）、血漿纖維蛋白原；計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。收集心臟彩超各參數(shù)包括左室舒張期內(nèi)徑、左室收縮期內(nèi)徑、室間隔厚度、射血分數(shù)（ejectionfraction，EF）以及根據(jù)頸動脈超聲斑塊情況進行頸動脈粥樣硬化危險度評分（carotid atherosclerosis score，CAS）。

CMR-LGE檢查：采用德國Siemens Verio 3.0 T MR掃描儀。經(jīng)肘正中靜脈注入對比劑（Gd-DTPA，拜耳先靈公司，德國；流速4.0 mL/s，用量0.2 mmoL/kg），延遲10～15 min后開始檢查，采用二維相位對比反轉恢復序列采集左心室短軸、兩腔心和四腔心圖像，閱讀全部LGE圖像后確定延遲強化病灶，受試者LGE心肌強化信號比健康人群正常心肌的平均閾值信號高６個標準差時則定義為陽性。最后進行左心功能分析，包括測量左室舒張末期容積（left ventricular enddiastolic volume，LVDSV）、左室收縮末期容積（left ventricularend systolic volume，LVESV），計算左室質量指數(shù)（left ven?tricular mass index，LVMI）。

可溶性生長刺激表達基因2蛋白（soluble growth stimula?tion expressed gene 2，sST2）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）的檢測：檢測前血清樣本保存在?80 ℃，分別使用伊貝斯生物開發(fā)的人sST2、Gal-3酶聯(lián)免疫吸附試驗（EnzymeLinked Immunosorbent Assay，ELISA）試劑盒逐個進行Gal-3、sST2檢測。嚴格按照說明書操作。sST2、Gal-3均以ng/mL為單位。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用統(tǒng)計分析軟件SPSS 25.0分析數(shù)據(jù)。正態(tài)資料采用均數(shù)±標準差（x±s）形式表示，非正態(tài)計量資料采用中位數(shù)Md（P25，P75）表示，計數(shù)資料數(shù)據(jù)以率（n 和%）表示。正態(tài)數(shù)據(jù)采用成組兩樣本t 檢驗，非正態(tài)數(shù)據(jù)采用兩樣本秩和檢驗，率的差異分析采用卡方。LGE與各變量的簡單相關性采用Pearson相關性分析。LGE的獨立相關變量分析采用偏相關分析。檢驗水準α=0.05。受試者工作特征曲線（receiveroperator characteristic curve，ROC）和約登指數(shù)（敏感性+特異性-1）用于評價sST2、Gal-3 預測缺血性MF 的敏感性和特異性。

2 結 果

2.1 受試者臨床特征

CAD組LGE陽性者40例（97.6%），而非CAD組LGE陽性者1例（2.4%）。與非CAD組比較，CAD組血清sST2、Gal-3水平較高。CAD組血壓、Cr、UA、室間隔厚、HbA1C、CAS評分明顯高于非CAD 患者，而GFR、HDL-C 明顯低于非CAD患者，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表1、2。

2.2 CAD組2個亞組間比較

CAD 組根據(jù)CMR-LGE 序列中是否存在心肌強化信號分為LGE 陽性（40 例）和LGE 陰性（16 例）2 個亞組。與LGE陰性亞組比較，LGE陽性亞組sST2、Gal-3、NT-proBNP水平較高，HDL-C 較低，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表3、4。

2.3 LGE相關因素分析

LGE 與sST2（rs=0.338，P=0.011）、Gal-3（rs=0.428，P=0.001）、NT-proBNP（rs=0.364，P=0.006）呈正相關，與HDL-C（rs=-0.339，P=0.011）呈負相關。既往有研究表明心肌纖維化與年齡、吸煙、血糖代謝、高血壓、血脂代謝、腎功能等有關[4-6]，因此將年齡、吸煙史、平均血壓、血脂、HbA1C、腎功納入控制變量進行偏相關分析得出LGE 與sST2（r=0.312，P=0.037）、Gal-3（r=0.419，P=0.004）獨立相關。見表5。

2.4 sST2、Gal-3對MF的診斷能力

為了確定sST2、Gal-3 對MF 的預測價值，分別分析了sST2、Gal-3、sST2聯(lián)合Gal-3診斷MF（LGE陽性）的ROC曲線（圖1）以及預測MF的截斷值（表6）。

3 討論

終末期心肌適應過程多以MF的形式出現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)嚴重MF可能有助于改善疾病的病程，為了早期識別MF，各種非侵入的影像方法已被探索，且CMR是診斷的“金標準”。但對于大多數(shù)患者而言，CMR 耗時長、價格昂貴、基層醫(yī)療機構未普及等因素，導致不能及時識別心肌纖維化，從而增加了臨床不良心血管事件的發(fā)生。因此sST2、Gal-3作為評估心肌纖維化的標志物，越來越受到關注。

ST2屬于白細胞介素（interleukin，IL）-1受體家族，以跨膜亞型（ST2L）和可溶性亞型（sST2）兩種形式存在，當心肌牽拉刺激時，IL-33結合ST2L可阻止心肌細胞的纖維化、肥大和凋亡，并抑制炎癥反應，從而起到保護心臟作用[7]。sST2則是由心臟負荷過重、炎癥、免疫、巨噬細胞激活等情況下心肌細胞分泌而來，當sST2異常存在于細胞外時，sST2 與IL-33 結合競爭性抑制了ST2L/IL-33的心肌保護信號通路，從而導致MF[8]。sST2直接參與炎癥過程、機械負荷、心肌纖維化和心肌重構的病理生理過程[9]。其次sST2是心肌成纖維細胞激活劑，通過激活Gal-3、結締組織生長因子（connective tissuegrowth factor，CTGF）或轉化生長因子-β（transform?ing growth factor-β，TGF-β）等纖維化標記物，介導成纖維細胞活化、膠原和纖維蛋白分子的合成而導致MF[10]。另外，sST2還可產(chǎn)生活性氧和炎癥分子進一步促進心肌成纖維細胞產(chǎn)生有害影響[11]。還有研究表明sST2通過增強心肌成纖維細胞中的膜蛋白和可溶性神經(jīng)纖毛蛋白1（soluble neuropilin-1，sNRP-1），調節(jié)TGF-β1誘導纖維化[12]。因此作為評估心肌纖維化的潛在工具和預后標志物，sST2蛋白越來越受到關注。最初，sST2被研究用于評估心功能不全，隨后也可用于炎癥性心肌病心肌纖維化、嚴重主動脈瓣狹窄替代性心肌纖維化等。

既往還報道了在心力衰竭、心肌梗死、高血壓、嚴重肥胖、糖尿病和肺動脈高壓患者中，sST2 升高[13-14]。與上述研究結果類似，本研究表明，sST2水平與缺血性心肌纖維化相關，經(jīng)ROC分析得出，sST2預測缺血性心肌纖維化的截斷值是36.01 ng/mL。目前本課題組還沒發(fā)現(xiàn)sST2診斷缺血性心肌纖維化的具體診斷值的研究，但Dudek M 等[8]報道了sST2濃度是EF降低型心衰患者全因死亡的獨立預測因子，sST2gt;45.8 ng/mL 的EF降低型心衰患者死亡率為50%，sST2≤45.8 ng/mL 組的患者死亡率為21.6%（P=0.0025）。Obradovic DM 等[15] 研究表明，sST2被證明是一個比NT-proBNP 和肌鈣蛋白T 更強的預測炎癥性心肌病患者疾病嚴重程度的因子，在炎癥性心肌病診斷后的中期隨訪中，sST2 高于44 ng/mL的受試者出現(xiàn)心功能狀態(tài)惡化（NYHA Ⅲ/Ⅳ級）的可能性明顯升高。本研究心肌纖維化的預測值（36.01 ng/mL）稍低于上述2 個研究的死亡（45.8 ng/mL）和心功能惡化狀態(tài)預測值（44 ng/mL），看起來結果是一致的，并不沖突，因為心肌纖維化的存在不一定會發(fā)生死亡和心功能惡化狀態(tài)。但目前對sST2的研究仍在進行中，并沒有確定其作為預測指標的特定臨界值。

Gal-3是凝集素家族的一種β-半乳糖苷結合蛋白，參與調節(jié)多種細胞生理功能，其在成纖維細胞、心肌基質、巨噬細胞均有結合位點，當組織受到損傷時，活化的巨噬細胞將Gal-3分泌到細胞外，激活成纖維細胞產(chǎn)生膠原蛋白等基質，且Gal-3是細胞外基質代謝的介質，主要參與炎癥、組織纖維化和血管生成[16-17]。眾所周知，心臟纖維化涉及多種細胞和分子通路，用于標記肥大細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、心肌細胞和心臟成纖維細胞的分子在纖維化反應中起重要作用[18]。血清Gal-3就是其中一種可溶的心臟纖維化生物標志物，與心肌重塑、心肌纖維化有關[19-20]。

早期報道了Gal-3在不同系統(tǒng)，如肝、腎和肺的纖維化形成中起關鍵作用，隨后Gal-3又被研究認為是心衰發(fā)展的積極貢獻者，臨床上，心衰患者Gal-3水平顯著升高，且常伴有較大的不良心血管事件發(fā)生風險，已被驗證是心血管疾病的標志物[21-22]。近年來又報道了Gal-3可能可用于評估系統(tǒng)性硬化癥心肌纖維化，在系統(tǒng)性硬化癥中，Gal-3與左室超聲心動圖整體縱向應變有關，與NTproBNP、EF無關[7]。我們的研究同樣得出Gal-3與NT-proBNP、EF無明顯相關性，但我們的研究沒有完成超聲心動圖檢測，下一步的探索可以將斑點追蹤超聲心動圖應變參數(shù)納入研究中。Sun Z等[23]研究報道了Gal-3是糖脂代謝紊亂誘導的心臟重塑的重要調節(jié)因子。此外，Gal-3還可以通過抑制蛋白激酶b在不同部位的磷酸化途徑介導MF[23]。同時，Gal-3抑制劑改性柑桔果膠可降低Gal-3水平，逆轉異戊二烯相關的心室功能障礙，從而改善MF[24]。也有研究表明Gal?3的藥理學抑制可能會預防心肌炎癥，減少膠原生成，并改善MF[25]。但據(jù)目前文獻查閱情況所知，本研究提出Gal-3可用于預測缺血性心肌纖維化的研究，與上述研究觀點大致一致。在本研究中，CAD組Gal-3水平高于非CAD組。既往也有Gal-3與CAD相關性的研究，在Aksan G等的研究[26]中，報告了CAD患者血清Gal-3水平高于健康對照組，且Gal-3 與CAD 嚴重程度呈顯著正相關。此外，本研究還顯示了Gal?3與LGE獨立正相關，在Gal?3診斷MF的ROC分析表明Gal?3可以預測缺血性MF，預測截斷值為13.04 ng/mL，且sST2聯(lián)合Gal?3具有更高的預測價值。Szadkowska I等人[27]研究表明發(fā)生首次心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者血清Gal?3與NT-proBNP水平相關，Gal?3gt;16 ng/mL 的患者NT-proBNP 濃度比Gal?3lt;16 ng/mL的患者高3倍，hsCRP水平高2倍。本研究未發(fā)現(xiàn)Gal?3與NT-proBNP、hsCRP相關性，可能原因是，對照組并不是健康志愿者，而NT-proBNP、hsCRP受多種因素的影響，下一步研究將優(yōu)化對照組提高研究的準確性。Yakar Tülüce S等[28]在他們的病例對照研究中，分析并比較了40例肥厚型心肌病患者和35例年齡匹配的健康志愿者Gal?3濃度與左心室功能的關系，研究表明，與對照組相比，肥厚型心肌病患者血清Gal?3濃度顯著升高，Gal?3水平與室間隔厚度和左室質量指數(shù)呈正相關。本研究中，在缺血性心肌纖維化患者中未發(fā)現(xiàn)Gal?3與EF、室間隔厚相關，目前Gal?3是否在上述病理過程中起主要的致病作用尚不完全確定；其次，Gal?3在心肌病發(fā)展中的作用可能不是普遍的，而是取決于疾病的病因。

研究的局限性。首先，目前還缺乏足夠的關于預后研究的臨床數(shù)據(jù)，研究對象的數(shù)量較少，還需要更多臨床證據(jù)來驗證血清標志物與組織學MF之間的關聯(lián)。另外，sST2、Gal-3在心力衰竭、心肌梗死、高血壓、重度肥胖、糖尿病以及一些自身免疫性疾病患者中都可能出現(xiàn)升高，目前的臨床研究沒有充分的排除這些臨床疾病對研究結果的共同影響[13]。ST2、Gal-3調節(jié)心腦血管疾病的詳細機制仍需在未來的研究中探索。

綜上所述，與非心肌纖維化患者比較，心肌纖維化患者sST2、Gal-3水平較高。sST2、Gal-3可用于預測缺血性心肌纖維化，且與CMR-LGE評估的心肌纖維化具有高度一致性，其中sST2聯(lián)合Gal-3的預測價值更高。sST2、Gal-3可作為預測心肌纖維化的無創(chuàng)方法。

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（責任編輯：冉明會）