丁后友 楊 芳

(安徽衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科 安徽池州 247000)

切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)是臨床常見的術(shù)式之一，是一種通過手術(shù)的方式顯露骨折部位，對(duì)骨折端進(jìn)行修正與復(fù)位，并根據(jù)骨折情況使用合適的內(nèi)固定物，使復(fù)位后位置保持一致的治療方案。切開復(fù)位內(nèi)固定可將影響骨折愈合的不利條件轉(zhuǎn)為有利條件[1]，還可避免外固定利于術(shù)后鍛煉，促進(jìn)患者康復(fù)。研究表明[2]，在極度疼痛與肌肉痙攣的影響下，骨折復(fù)位的難度較高，因此切開復(fù)位術(shù)時(shí)對(duì)麻醉鎮(zhèn)靜的要求較高，需要在完全無(wú)痛與肌肉松弛的狀態(tài)下完成操作。丙泊酚是臨床常用的短效靜脈麻醉藥物，主要用于全身麻醉誘導(dǎo)與維持。瑞馬唑侖是新上市的鎮(zhèn)靜藥物，使用于無(wú)痛診療鎮(zhèn)靜、全身麻醉以及局麻鎮(zhèn)靜等多種領(lǐng)域中。該研究使用瑞馬唑侖與丙泊酚用于股骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)患者全麻誘導(dǎo)中，分析兩種藥物對(duì)患者的鎮(zhèn)靜作用以及對(duì)認(rèn)知功能的影響，為臨床用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下：

1臨床資料與方法

1.1一般資料

2020年8月～2021年3月安徽衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院行股骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)患者80例，根據(jù)樣本量計(jì)算公式以及相關(guān)參數(shù)[3]，計(jì)算得出對(duì)照組與觀察組樣本，每組均40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均行切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)治療；②年齡<60歲；③病例資料信息齊全；④無(wú)手術(shù)禁忌癥；⑤家屬知曉研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛藥物者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎器官疾病者；③鎮(zhèn)痛藥物或麻醉藥物敏感史；④合并顱腦損傷與顱內(nèi)高壓者本研究符合赫爾辛基宣言關(guān)于醫(yī)學(xué)倫理研究建議。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(american society of anesthesiologists，ASA)分級(jí)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，對(duì)照組行丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051842)麻醉誘導(dǎo)，觀察組行瑞馬唑侖(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20190034)麻醉誘導(dǎo)，兩組均采用0.2 mg/kg阿曲庫(kù)銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20174008)、4 μg/kg芬太尼(河南羚銳制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163277)維持麻醉。所有藥品均統(tǒng)一制作包裝，確保外觀相同，按照隨機(jī)表編號(hào)區(qū)分。

1.3麻醉方法

兩組患者均行股骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)治療，入室后仰臥位，建立外周靜脈通路，輸注乳酸鈉林格液，監(jiān)測(cè)患者心率(heart rate，HR)、心電圖(electrocardiogram，EGG)、腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)、血氧飽和度(blood oxygen saturation，SpO2)，有創(chuàng)動(dòng)脈穿刺置管術(shù)監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心指數(shù)(cardiac index，CI)與每搏輸出量指數(shù)(stroke volume index，SVI)。氣管插管全麻誘導(dǎo)：對(duì)照組30 s注射1.5 mg/kg丙泊酚，靜脈注射0.2 mg/kg阿曲庫(kù)銨、4 μg/kg芬太尼，待達(dá)到氣管插管條件時(shí)行氣管插管。麻醉誘導(dǎo)過程中若BIS持續(xù)>60，則注射0.5 mg/(kg·次)丙泊酚補(bǔ)救鎮(zhèn)靜。觀察組30 s靜注瑞馬唑侖0.3 mg/kg，靜脈注射0.2 mg/kg阿曲庫(kù)銨、4 μg/kg芬太尼，行氣管插管。麻醉誘導(dǎo)過程中若BIS持續(xù)>60時(shí)，靜注瑞馬唑侖0.05 mg/(kg·次)補(bǔ)救鎮(zhèn)靜，直至BIS≤60，間隔給藥時(shí)間>1 min。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1麻醉指標(biāo)及鎮(zhèn)靜效果評(píng)價(jià) 記錄起效時(shí)間(注射丙泊酚與瑞馬唑侖開始至BIS≤60的時(shí)間)、停藥后拔管時(shí)間、補(bǔ)救鎮(zhèn)靜率，以及麻醉誘導(dǎo)過程中高血壓、低血壓、心動(dòng)過緩、低氧血癥發(fā)生情況；記錄患者麻醉誘導(dǎo)前(T0)、氣管插管時(shí)(T1)、拔管時(shí)(T2)、拔管后15 min(T3)時(shí)的HR、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)水平、血氧飽和度(oxygen saturation，SpO2)、呼氣末二氧化碳(end tidal carbon dioxide tension，PETCO2)水平。

1.4.2認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 采用簡(jiǎn)易智力狀況檢查法(mini-mental state examination，MMSE)[4]量表評(píng)估并記錄術(shù)前、術(shù)后3 d、5 d的認(rèn)知功能，主要包括時(shí)間、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力與計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間，共30項(xiàng)題目，分值0～30分，得分越高，患者認(rèn)知功能越好，低于27分為認(rèn)知功能受損，其中<10分為重度認(rèn)知功能受損；10～20分為中度認(rèn)知功能受損；21～26分為輕度認(rèn)知功能受損。

1.4.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采集術(shù)前、術(shù)后3 d兩組患者空腹靜脈血，分離血清后采用印跡法測(cè)定血清中Tau蛋白、p-Tau蛋白以及載脂蛋白E(apolipoprotein，ApoE)的表達(dá)。

1.4.4 Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分[5]標(biāo)準(zhǔn) 1分：煩躁、焦慮不安；2分：安靜清醒；3分：嗜睡、依從性較強(qiáng)；4分：入睡速度快、可喚醒；5分：入睡狀態(tài)時(shí)對(duì)可喚醒有輕微反應(yīng)；6分：深睡不醒。視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)[6]：分值0～10分，得分越高，疼痛感越強(qiáng)烈。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

2結(jié)果

2.1 兩組Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分、VAS評(píng)分比較

兩組麻醉誘導(dǎo)起效時(shí)間、VAS接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；觀察組術(shù)后1 h、術(shù)后4 h的Ramsay評(píng)分低于對(duì)照組(p<0.05)，見表2。

表2 兩組Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分、VAS評(píng)分比較分)

2.2 手術(shù)前后MMSE評(píng)分與認(rèn)知障礙發(fā)生率

術(shù)前，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分相當(dāng)，術(shù)后3 d、5 d時(shí)觀察組高于對(duì)照組(p<0.05)，兩組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率相當(dāng)(p>0.05)，見表3。

表3 兩組手術(shù)前后MMSE評(píng)分與認(rèn)知障礙發(fā)生率比較

2.3 認(rèn)知功能血清指標(biāo)比較

與術(shù)前相比，兩組患者Tau蛋白、p-Tau蛋白以及ApoE水平均升高，觀察組上升幅度低于對(duì)照組(p<0.05)，見表4。

表4 兩組認(rèn)知功能血清指標(biāo)比較

2.4 不同時(shí)相血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

T0時(shí)，兩組HR、SBP、DBP、SpO2、PETCO2水平相當(dāng)(p>0.05)；T1、T2、T3時(shí)觀察組HR、SBP、DBP、SpO2、PETCO2水平均低于對(duì)照組(p<0.05)，見表5、6。

表5 兩組不同時(shí)相血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

表6 兩組血氧指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較

觀察組低血壓、低氧血癥、注射痛不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(p<0.05)，見表7。

表7 不良反應(yīng)發(fā)生率分析[n(%)]

3討論

股骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)是臨床治療骨折患者常用手段之一，具有較好的臨床優(yōu)勢(shì)，可使骨折端達(dá)到解剖復(fù)位，且有效的內(nèi)固定可使患者較快的恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，盡早下床活動(dòng)，促進(jìn)康復(fù)。但股骨骨折切開復(fù)位也存在一定的缺陷，如手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)較大，且對(duì)于股骨近端骨質(zhì)疏松者而言手術(shù)失敗率較高，因此實(shí)行該手術(shù)時(shí)應(yīng)加強(qiáng)抗感染治療，積極避免術(shù)后感染發(fā)生；同時(shí)符合手術(shù)適應(yīng)癥，杜絕股骨骨折切開復(fù)位手術(shù)禁忌癥患者，以期提高手術(shù)成功率。切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)在骨折局部出血與疼痛的強(qiáng)烈刺激之下，患者極易發(fā)生休克，并發(fā)癥發(fā)生率高[7]，因此對(duì)麻醉的要求極高，需要完全無(wú)痛與肌肉松弛的情況下完成復(fù)位。目前臨床上麻醉誘導(dǎo)藥物選擇較多，如咪達(dá)唑侖與異丙酚各有優(yōu)缺點(diǎn)，仍存在呼吸抑制、血壓下降、注射痛、藥物蓄積等缺陷[8]，難以兼具有效且安全的要求，合理選擇麻醉誘導(dǎo)藥物對(duì)手術(shù)成功率以及患者預(yù)后具有重要影響。

該研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后1 h、術(shù)后4 h的Ramsay評(píng)分均低于對(duì)照組，提示瑞馬唑侖具有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響較小。瑞馬唑侖是近年來新上市的鎮(zhèn)靜藥物，打破了國(guó)內(nèi)外鎮(zhèn)靜藥物領(lǐng)域近30年無(wú)創(chuàng)性藥上市的局面，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。瑞馬唑侖是一種強(qiáng)速效的γ-氨基丁酸A型受體(γ-Aminobutyric acid type A，GABAa)激動(dòng)劑[9]，主要作用于GABAa受體，抑制神經(jīng)元的興奮性，還可通過氟馬西尼逆轉(zhuǎn)，用于全麻誘導(dǎo)時(shí)，兼具丙泊酚的有效性與咪達(dá)唑侖的安全性。瑞馬唑侖在無(wú)痛診療鎮(zhèn)靜、全身麻醉、ICU鎮(zhèn)靜以及局麻鎮(zhèn)靜等諸多領(lǐng)域中均有所使用，且取得滿意的鎮(zhèn)靜效果。

研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，且Tau蛋白、p-Tau蛋白、ApoE水平低于對(duì)照組，提示瑞馬唑侖對(duì)患者認(rèn)知功能的影響較小，但兩組患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率相當(dāng)，并差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因考慮與瑞馬唑侖作為超短效藥特有的代謝方式以及特性有關(guān)[10]，瑞馬唑侖經(jīng)非特異性血漿酯酶快速代謝，在機(jī)體內(nèi)蓄積時(shí)間較短，同時(shí)代謝物活性較低，代謝物經(jīng)腎臟排出，麻醉鎮(zhèn)靜殘留較小，麻醉恢復(fù)較快，對(duì)患者認(rèn)知功能的影響較小。由于切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)創(chuàng)傷性較大，疼痛刺激感較強(qiáng)，患者交感神經(jīng)興奮，極易造成血壓升高、心動(dòng)過速，刺激突觸功能，致使血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，影響患者的腦血流，進(jìn)而術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知紊亂現(xiàn)象[11]。而瑞馬唑侖則可改善這一現(xiàn)象，降低對(duì)認(rèn)知功能的影響。Tau蛋白是機(jī)體的生理性蛋白，通常在人腦中Tau蛋白、p-Tau蛋白含量極低，認(rèn)知功能障礙發(fā)生時(shí)Tau蛋白、p-Tau蛋白磷酸化后含量顯著增加[12]。ApoE在認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，神經(jīng)細(xì)胞破壞后會(huì)誘導(dǎo)ApoE水平過量表達(dá)[13]，進(jìn)一步使Tau蛋白磷酸化增加，損傷突觸功能與線粒體功能，從而加重對(duì)認(rèn)知功能的損傷。研究證實(shí)[14]，瑞馬唑侖通過上調(diào)ApoE的表達(dá)，降低Tau蛋白的磷酸化程度，以降低對(duì)患者認(rèn)知功能的損傷。MMSE是臨床常見的評(píng)估認(rèn)知功能的量表指標(biāo)，對(duì)評(píng)估患者認(rèn)知功能具有重要的指導(dǎo)作用。近年來臨床對(duì)血清Tau蛋白、p-Tau蛋白、ApoE指標(biāo)的研究不斷深入，部分學(xué)者認(rèn)為上述血清指標(biāo)可作為評(píng)估認(rèn)知功能的客觀量化指標(biāo)，對(duì)評(píng)估患者的認(rèn)知功能具有重要的指導(dǎo)意義。錢煥麗等[15]研究中將瑞馬唑侖用于全麻腹腔鏡膽囊切除手術(shù)麻醉誘導(dǎo)中，結(jié)果顯示對(duì)患者認(rèn)知功能影響較少，安全性較好。這一結(jié)論與該研究觀點(diǎn)一致。

觀察組氣管插管時(shí)、拔管時(shí)、拔管后15 min時(shí)觀察組HR、DBP、SBP、PETCO2水平均低于對(duì)照組。分析其原因，可能是瑞馬唑侖作為一種新型的水溶性短效苯二氮類藥物，其作用機(jī)制與咪達(dá)唑侖類似，通過作用于GABAa受體，促使GABAa受體活性增強(qiáng)，由于細(xì)胞外氯離子濃度高于細(xì)胞內(nèi)，促使氯離子順濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[16]，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)膜電位增加，引起超極化，致使興奮性降低，從而抑制神經(jīng)元電活動(dòng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。研究指出[17]，瑞馬唑侖靜脈注射后，可在體內(nèi)快速被非特異性酯酶水解成唑侖丙酸，該物質(zhì)對(duì)GABAa受體的親和力較低，幾乎不具備藥理活性，因此患者術(shù)后恢復(fù)較快。HR、DBP、SBP、PETCO2水平是臨床評(píng)估患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)的常見指標(biāo)，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定是評(píng)估鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物效果的重要指標(biāo)。相關(guān)研究證實(shí)[18]，瑞馬唑侖可延長(zhǎng)起效時(shí)間，且對(duì)患者HR、血壓的影響較小，血流動(dòng)力學(xué)趨于穩(wěn)定；并具有較好的鎮(zhèn)靜效果。與該研究觀點(diǎn)一致。

該研究結(jié)果顯示，觀察組幾乎未發(fā)生低血壓、低氧血癥、心動(dòng)過緩、注射痛等不良反應(yīng)，具有較好的安全性。研究證實(shí)[19]，瑞馬唑侖在體內(nèi)代謝迅速，幾乎不會(huì)蓄積，且無(wú)注射痛，安全性較好，與咪達(dá)唑侖類似。由于股骨骨折切開復(fù)位手術(shù)難度較高，對(duì)麻醉的要求較為嚴(yán)格，瑞馬唑侖避免了丙泊酚與咪達(dá)唑侖兩種藥物的缺點(diǎn)，與咪達(dá)唑侖相比，1 min可達(dá)血藥濃度峰值，在患者體內(nèi)滯留時(shí)間僅為咪達(dá)唑侖的1/7，且半衰期為1 h，起效快速，可達(dá)到較好的鎮(zhèn)靜效果，且具有良好的可控性，通過抑制神經(jīng)元的興奮性，減少機(jī)體活動(dòng)，同時(shí)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)影響較少，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，利于手術(shù)的進(jìn)行與完成。使用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜期間應(yīng)密切關(guān)注血壓，若出現(xiàn)低血壓現(xiàn)象，應(yīng)立即予以處理，必要時(shí)可根據(jù)實(shí)際情況予以升壓藥物處理。BIS可通過具體的數(shù)值直觀反映患者鎮(zhèn)靜深度，便于手術(shù)期間調(diào)控給藥。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)[20]，瑞馬唑侖在0.075～0.300 mg/kg的范圍內(nèi)遞增給藥可促使鎮(zhèn)靜加深，BIS值為40～65時(shí)處于麻醉狀態(tài)。目前臨床中關(guān)于瑞馬唑侖用于切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)麻醉誘導(dǎo)的相關(guān)研究極少，該研究創(chuàng)新性地運(yùn)用瑞馬唑侖于股骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)患者麻醉管理中，取得較好的麻醉、鎮(zhèn)靜效果，且對(duì)患者的認(rèn)知功能與血流動(dòng)力學(xué)影響較小，具有較好的安全性。瑞馬唑侖具有丙泊酚的有效性以及咪達(dá)唑侖的安全性，起效快、可控性好、代謝產(chǎn)物無(wú)活性、術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)勢(shì)，幾乎不會(huì)產(chǎn)生低血氧癥、注射痛等不良反應(yīng)，具有較好的運(yùn)用前景。但研究仍存在不足，關(guān)于瑞馬唑侖對(duì)患者認(rèn)知功能影響的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步、深入研究。

綜上所述，瑞馬唑侖作為一種超短效GABAa受體激動(dòng)劑，用于股骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)時(shí)具有較好的鎮(zhèn)靜作用，對(duì)患者心率、血壓以及認(rèn)知功能的影響較小，起效時(shí)間延長(zhǎng)，鎮(zhèn)靜效果滿意；且代謝迅速，藥效不蓄積，兼具安全性與有效性，具有良好的運(yùn)用前景。