謝雙燕，李思瑾，李澤云，馬阿敏，余詠蘭，謝獨

1.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院放射治療科 廣東省中醫(yī)臨床研究院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦兒中心，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510006

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一[1]。2020年，中國肺癌發(fā)病率及死亡率分別為17.9%和23.8%，均呈上升趨勢[2]。化療是目前治療肺癌的重要手段，但肺癌化療患者常伴有肺部感染，尤以革蘭陰性菌為主，可導致治療難度增加，如若得不到及時有效的治療，嚴重者會轉為重癥肺炎，甚至危及生命[3-5]。因此，全面掌握肺癌化療患者發(fā)生肺部感染的危險因素，及時識別高危人群，對提高患者的預后和生活質量具有重要意義。基于此，本研究采用循證方法，對肺癌化療后肺部感染發(fā)病危險因素的研究文獻進行系統(tǒng)分析，旨在篩選出導致肺部感染的相關危險因素，為預防肺癌化療患者發(fā)生肺部感染提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準：①納入人群為已確診為肺癌且行化療的患者；②與肺癌患者化療后肺部感染可能有關的個人因素、既往史、腫瘤因素、化療前因素、化療因素和化療后因素，各危險因素定義基本相似；③化療后發(fā)生肺部感染，且有明確的肺部感染診斷標準；④研究設計包括病例對照研究和隊列研究。排除標準：①合并其他部位感染（如泌尿系感染、手術切口感染、消化道感染等）；②非中、英文文獻；③紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）總分≤4分的文獻；④無法提取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Embase和the Cochrane Library數據庫，搜集從建庫至2022年10月公開發(fā)表的肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染的危險因素的相關研究。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：lung cancer、chemotherapy、pulmonary infection、lung infection、pneumonia、healthcare-associated pneumonia、risk factors、related factors、influence factor、relevant factors、factors、predictors等；中文檢索詞包括：肺癌、肺惡性腫瘤、化療、肺部感染、肺炎、危險因素、影響因素、相關性、原因、預測因素等。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有爭議，咨詢第三方進行協(xié)助判斷。提取文獻內容包括作者、發(fā)表時間、研究地區(qū)、研究涉及類型、樣本量、研究因素（僅納入有≥2篇文獻報道的）及相關數據等。

1.4 納入研究的質量評價

2名研究者獨立采用NOS對納入研究進行文獻質量評價并交叉核對[6]。若評分結果不一致時，請第三方參與決定。NOS共8個條目，總分9分，≤4分為低質量，5～6分為中等質量，≥7分為高質量。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用Rev Man 5.3和Stata 15.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用Meta分析合并比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。根據研究間的異質性采用固定/隨機效應模型。本研究通過改變數據分析模型進行敏感度分析。采用Begg’s檢驗和Egger’s檢驗對納入文獻數量最多的暴露因素進行發(fā)表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索得到1005篇文獻，剔除重復文獻，閱讀摘要、原文并根據納入排除標準逐層篩選，最終納入15篇文獻[7-21]進行Meta分析。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價

共納入15篇文獻，其中14篇[7-14,16-21]為病例對照研究，1篇[15]為隊列研究，包括3960例肺癌化療患者，化療后肺部感染患者893例，共涉及21項相關因素，見表1。14篇病例對照研究的質量評分為6～8分，1篇隊列研究的質量評分為9分。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 個人因素 納入研究涉及的患者個人因素包括年齡、性別、吸煙史和飲酒史。結果顯示，年齡≥60歲、吸煙史、飲酒史均增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風險（P<0.05）；性別與肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染無相關性（P>0.05），見表2。

表2 肺癌患者化療后肺部感染影響因素的Meta分析結果

2.3.2 既往史 納入研究涉及的既往史包括高血壓、糖尿病、冠心病、肺不張和低蛋白血癥。結果顯示，糖尿病、高血壓、肺不張、低蛋白血癥均增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風險（P<0.05）；冠心病與肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染無相關性（P>0.05），見表2。

2.3.3 腫瘤因素 納入研究涉及的腫瘤因素包括腫瘤位置、TNM分期、病理分型（小細胞肺癌/非小細胞肺癌）和病理類型（腺癌/鱗癌）。結果顯示，TNM分期為Ⅲ~Ⅳ期、中央型肺癌、小細胞肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風險增加（P<0.05）；病理類型與肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染無相關性（P>0.05），見表2。

2.3.4 化療前因素 納入研究涉及的化療前因素包括侵入性操作、應用抗菌藥物和化療前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分。結果顯示，侵入性操作、化療前KPS評分<80分均增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風險（P<0.05）；應用抗菌藥物與肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染無相關性（P>0.05），見表2。

2.3.5 化療因素 納入研究涉及的化療因素包括化療藥物和化療時間。結果顯示，聯(lián)合使用化療藥物、化療時間>2周增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風險（P<0.05），見表2。

2.3.6 化療后因素 納入研究涉及的化療后因素包括化療后白細胞計數、化療后白蛋白水平和住院天數。結果顯示，化療后白細胞計數≤3.0×109/L、化療后白蛋白<30g/L、住院天數>20d均增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風險（P<0.05），見表2。

2.4 敏感度分析

本研究通過轉換數據分析模型進行敏感度分析，分別在固定/隨機效應模型下計算21項暴露因素的合并OR值及其95%CI。結果顯示，除吸煙史外，其余20項暴露因素的結果均無實質性改變，表明本研究得到的結果較為穩(wěn)定且可信度較高，見表3。

表3 暴露因素的敏感度分析結果

2.5 發(fā)表偏倚

以納入文獻數量最多（12篇）的暴露因素性別為指標，采用Begg’s檢驗和Egger’s檢驗進行發(fā)表偏倚分析。結果顯示，Begg’s檢驗的P=0.193，Egger’s檢驗的P=0.247，均表明本研究未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，見圖1、圖2。

圖1 性別的Begg’s分析圖

圖2 性別的Egger’s分析圖

3 討論

本研究共納入15篇文獻進行Meta分析，共涉及21項相關因素。納入的研究病例來源于不同地區(qū)和醫(yī)院，其流行病學、醫(yī)療條件和檢測技術均存在一定的差異，可能是導致部分危險因素的相關文獻之間產生異質性的原因。

個人因素中，年齡≥60歲、有吸煙和飲酒史均是肺癌化療后肺部感染的危險因素。因此，應鼓勵肺癌患者（尤其是高齡患者）戒煙、戒酒，養(yǎng)成良好的生活習慣，盡可能減少危險因素，預防化療后肺部感染的發(fā)生。既往史的研究表明，合并高血壓、糖尿病、肺不張或低蛋白血癥的肺癌患者更容易發(fā)生肺部感染。因此，肺癌患者化療前后要動態(tài)監(jiān)測血壓、血糖，從飲食、運動、藥物等入手，嚴格控制血壓、血糖水平。對肺癌伴有肺不張患者，及時對癥處理緩解肺不張狀況，以利于氣道分泌物排出及淋巴回流，減少細菌停留繁殖，從而降低肺部感染的概率。在肺癌患者化療期間，積極糾正患者的低白蛋白血癥，提高免疫力，降低肺部感染的發(fā)病率。腫瘤因素中，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、中央型、小細胞肺癌是肺癌化療后肺部感染的高危因素。臨床醫(yī)生應根據TNM分期、腫瘤位置和病理分型等為肺癌患者制定精準有效的個體化治療方案，尤其是抗腫瘤方案選擇和抗生素的使用，讓患者的治療達到最優(yōu)化，提高患者的生存率及生存質量[22]。侵入性操作是肺癌化療后肺部感染的高危因素，臨床上應盡量避免不必要的侵入性操作，對救治過程需要采取多種有創(chuàng)診療措施的患者應加強醫(yī)療操作時的院感防控，同時密切監(jiān)測相關癥狀，不需要時應盡早拔除[23]。本研究還發(fā)現(xiàn)，化療前KPS評分<80分是肺癌化療后肺部感染的高危因素。此類患者應保持呼吸道通暢，必要時給予霧化、吸痰等處理，預防肺部感染，減少并發(fā)癥。化療因素中，聯(lián)合使用化療藥物、化療時間>2周是肺癌化療后肺部感染的高危因素。故而在肺癌患者化療過程中應進行全面評估，充分認識可能導致肺部感染的危險因素，防范于未然，避免肺部感染發(fā)生。此外，化療后白細胞計數≤3.0×109/L、白蛋白<30g/L和住院天數>20d也是肺癌患者肺部感染的危險因素。在肺癌患者化療過程中及化療后，應密切監(jiān)測血象和血清白蛋白水平，及時給予升白等處理，同時指導患者合理飲食，補充足量的蛋白質。盡量縮短住院時間，避免院內交叉感染和重復感染，加強營養(yǎng)，必要時在化療開始前預防性使用升白針，以降低肺部感染的發(fā)病率。

本研究的局限性：①納入研究的文獻各自分析的因素不完全相同，導致部分因素無法納入合并，在結果分析上存在局限性；②納入研究數量有限，且危險因素的分層不同，不能進行更細致的分層研究；③受研究設計類型限制，選擇性和信息偏倚無法避免。

綜上，影響肺癌化療患者并發(fā)肺部感染的危險因素較多，臨床上可參考本研究結果，有針對性地對危險因素進行有效預防和治療，從而減少肺部感染的發(fā)生，以改善患者的預后和生活質量。