周佳, 尹敏, 劉翔, 麥躍, 吳姍姍, 何加煒, 李苗苗, 李帥華,周歡, 殷珊, 易麗萍, 何琪蕾, 李沛徽, 易雷

長沙美萊醫(yī)療美容醫(yī)院,湖南 長沙 410000

玫瑰痤瘡也稱為酒渣鼻,是一種好發(fā)于面中部以持久性紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張為主要臨床癥狀的慢性炎癥性皮膚病,多見于30～50歲女性。該病主要臨床癥狀為面部(如面頰、口周、鼻部)的陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑和丘疹,同時可出現(xiàn)口周、面頰及鼻部增生性肥大等[1-2]。玫瑰痤瘡臨床上常見類型包括丘疹膿皰型(papulopustular,PPR)和紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型(erythematotelangiectatic,ETR),如不治療可導(dǎo)致病情反復(fù),使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān),對患者的日常生活及工作產(chǎn)生不利的影響[3]。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(mesenchymal stem cells derived exosomes,MSC-exo)是一類細(xì)胞分泌的納米級小囊泡,富含數(shù)千種胞外基質(zhì)蛋白、mRNA信使核糖核酸和多種抗炎性細(xì)胞因子等,具有顯著的抗炎和再生功能,有助于減輕損傷或炎癥性皮膚病的癥狀[4]。近年來,MSC-exo逐漸被臨床用于減輕皮膚炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)和改善皮膚癥狀。研究發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)肌纖維增殖修復(fù)的相關(guān)機(jī)制復(fù)雜,多以抗炎、抑制間質(zhì)纖維化、抑制脂肪形成等方式促進(jìn)肌纖維增殖修復(fù)[5]。MSC-exo可以通過調(diào)控創(chuàng)面炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)重塑,促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和血管生成等途徑來加速創(chuàng)面愈合,并減少瘢痕的形成[6]。不同的MSC-exo劑量和治療頻率可能會對治療效果產(chǎn)生影響,但目前尚缺乏明確的指導(dǎo)方針。除此之外,不同患者之間可能存在個體差異,不同類型的玫瑰痤瘡可能涉及不同的病理機(jī)制,可能需要不同的治療策略。因此,本研究選擇ETR、PPR型玫瑰痤瘡患者,采用微針注射MSC-exo的治療方法,觀察治療前后相應(yīng)指標(biāo)變化情況,以便臨床上更好地根據(jù)患者的痤瘡類型選擇最合適的治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2021年1月至2022年1月在長沙美萊醫(yī)療美容醫(yī)院皮膚科就診并確診為玫瑰痤瘡的78例患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中國玫瑰痤瘡診療指南(2021版)中ETR、PPR診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②近3個月未接受面部激光治療;③近3個月未服用相關(guān)藥物;④愿意接受并遵守研究治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳期女性;②面部有痤瘡、激素依賴性皮炎、濕疹、銀屑病等皮膚病;③患有肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、糖尿病、精神病、惡性腫瘤等;④治療過程中,無法堅(jiān)持治療及隨訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

兩組均采用微針導(dǎo)入MSC-exo治療,操作如下:①術(shù)前,面部皮膚清潔、每次治療前后均在同一光線同一角度下拍照后存檔。全面部點(diǎn)涂5%復(fù)方利多卡因乳膏(同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20063466)30 min進(jìn)行表面麻醉,生理鹽水清潔面部后碘伏消毒。②術(shù)中,用0.25 mm滾針進(jìn)行輕壓輕滾,滾刺范圍從下頜部開始,依次到面頰部、眼周部、太陽穴、鼻部,全面部滾刺2遍,以皮膚微紅為治療終點(diǎn),術(shù)中無滲血。將MSC-exo凝膠敷料[艾一生命科技(廣東)有限公司,粵械注準(zhǔn)20222140083]3 mL全部涂抹于面部皮膚待其充分吸收,紅斑明顯區(qū)域可局部加強(qiáng)。③術(shù)后,用1支MSC-exo創(chuàng)面敷貼[艾一生命科技(廣東)有限公司,粵械注準(zhǔn)20212141212]冷敷15 min。并囑患者在術(shù)后連續(xù)3 d睡前用1支MSC-exo創(chuàng)面敷貼進(jìn)行冷敷。每個月治療1次,連續(xù)治療3次后判定療效。

1.3 療效判定

1.3.1 癥狀評分 治療前后,由專業(yè)的皮膚科醫(yī)生用紅斑評估量表(clinician erythema assessment, CEA)和研究者整體評估(investigators′ global assessment,IGA)對患者進(jìn)行評分。CEA得分范圍0～4分,得分越高,紅斑癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 患者自身評估(patients′ self-assessment,PSA) 治療結(jié)束后,由患者進(jìn)行PSA評分。PSA采用健康狀況調(diào)查問卷(36-short form, SF-36),在患者自身評估之前,確保他們清楚地了解如何填寫問卷或量表,以及如何理解不同項(xiàng)的問題。PSA得分范圍為-1～3分,得分越高,患者自我感覺越好。自我感覺有明顯改善計(jì)3分,中度改善計(jì)2分,輕微改善計(jì)1分,無變化計(jì)0分,加重計(jì)-1分[8]。

1.3.3 療效評估 治療結(jié)束后,將IGA評分作為判定臨床療效的依據(jù),其中客觀癥狀用以色美科肌膚影像分析儀(上海媚測信息科技有限公司,型號ISEMECO),在相同光源及角度對患者客觀癥狀進(jìn)行評估。痊愈:IGA評分較治療前降低≥90%;顯效:IGA評分較治療前降低60%～89%;好轉(zhuǎn):IGA評分較治療前降低30%～59%;無效:IGA評分較治療前降低<30%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%[8]。

1.3.4 皮膚屏障功能評估 治療前后對患者的皮膚屏障功能進(jìn)行評估。使用多功能皮膚測試儀MPA9(德國CK公司)測定皮膚屏障功能,包括紅斑指數(shù)(erythema index,EI)、經(jīng)皮失水量(transepidermal water loss,TEWL)及角質(zhì)層含水量。

1.3.5 不良反應(yīng)評估 治療過程中,記錄患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況,包括針刺疼痛、局部紅腫、皮膚瘀斑等。不良反應(yīng)發(fā)生率=(發(fā)生不良反應(yīng)的人數(shù)/總?cè)藬?shù))×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥狀評分比較

治療前ETR組和PPR組的CEA評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療2次和3次后,PPR組的CEA評分顯著低于ETR組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組的IGA評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3次后,PPR組的IGA評分顯著低于ETR組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組患者CEA和IGA評分比較 (分,mean±SD)

2.2 兩組患者治療前后皮膚屏障功能評估指標(biāo)比較

經(jīng)過治療后,ETR組和PPR組EI、TEWL均明顯降低,角質(zhì)層含水量下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

治療前,兩組患者EI、TEWL及角質(zhì)層含水量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,PPR組患者EI、TEWL均低于ETR組,角質(zhì)層含水量高于ETR組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組患者治療前后EI、TEWL、角質(zhì)層含水量比較 (mean±SD)

2.3 兩組患者PSA得分比較

治療3次后, 評價自身改善程度,ETR組PSA得分為(2.62±0.58)分,低于PPR組的(3.38±0.64)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.82,P<0.05)。

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療前患者兩側(cè)面頰潮紅,伴鮮紅色毛細(xì)血管擴(kuò)張;在以色美科肌膚影像分析儀下,顯示為兩頰片狀深紅色炎癥紅斑明顯。治療3次后,患者兩側(cè)面頰深紅色炎癥區(qū)域縮小,面頰紅斑消退,毛細(xì)血管顏色變深或消失(圖1)。

圖1 典型病例

表3 兩組患者總有效率比較 [例(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

玫瑰痤瘡作為一種慢性皮膚疾病,常伴隨皮膚的慢性炎癥、皮疹和屏障功能紊亂等[8]。面部玫瑰痤瘡以女性居多,并常伴有緊繃感、燒灼感,由于皮損集中于顏面部,會較大程度地影響患者日常生活,導(dǎo)致生活質(zhì)量降低[9]。外泌體是細(xì)胞釋放的一類納米級囊泡,富含多種生物活性分子,如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等,這些生物活性分子被認(rèn)為對細(xì)胞間通訊和組織修復(fù)具有重要作用[10]。

目前,MSC-exo作為玫瑰痤瘡的一種潛在治療策略受到廣泛關(guān)注,其可能通過多個途徑發(fā)揮治療作用,包括減輕炎癥、促進(jìn)皮膚修復(fù)和改善皮膚屏障功能[11]。研究發(fā)現(xiàn),MSC-exo可能通過抑制炎癥因子、促進(jìn)血管緊張度的調(diào)節(jié)以及修復(fù)受損皮膚屏障等途徑,對玫瑰痤瘡病變產(chǎn)生積極作用[12]。此外,李銳陽等[13]通過評估外泌體釋放的生物活性分子對炎癥、血管擴(kuò)張和皮膚屏障功能等方面的影響,發(fā)現(xiàn)外泌體治療能夠有效地促進(jìn)小鼠創(chuàng)面愈合,且能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、遷移以及分化為肌成纖維細(xì)胞加速傷口修復(fù)。

本研究顯示,治療3次后,PPR組患者CEA評分、IGA評分低均于ETR組患者(P<0.05),PSA評分高于ETR組(P<0.05),表明微針導(dǎo)入MSC-exo治療能降低患者的紅斑評估及研究者整體評估得分。原因可能是玫瑰痤瘡患者皮膚屏障功能受損,外泌體釋放的脂質(zhì)成分有助于修復(fù)和維護(hù)皮膚屏障功能,通過增加皮膚的含水量和減少水分散失率,幫助改善皮膚屏障功能,從而減輕紅斑評估和整體評估得分[14-15]。本研究還顯示,隨著治療次數(shù)增加,兩組CEA及IGA評分均呈下降趨勢,EI、TEWL值明顯降低,角質(zhì)層含水量下降,且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這可能是因?yàn)橹委熆赏ㄟ^調(diào)節(jié)皮膚的水分平衡,減少水分流失,但在某些情況下可能導(dǎo)致角質(zhì)層含水量下降;同時,隨著治療次數(shù)增加,兩組患者的總有效率呈現(xiàn)升高趨勢,治療2次、3次后,PPR組患者總有效率均高于ETR組患者,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療過程中出現(xiàn)的短暫疼痛和紅斑均在患者可承受范圍內(nèi),并于48 h內(nèi)自行消退,且未出現(xiàn)色素沉著、皮損加重等嚴(yán)重不良反應(yīng)。MSC-exo中含有多種抗炎因子如IL-10、TGF-β等,可以抑制炎癥反應(yīng),減輕患者面部皮膚的紅腫和炎癥,從而改善癥狀[16]。多次MSC-exo治療可能會帶來更持久的效果,且可以在一定程度上累積生物活性分子,進(jìn)而加強(qiáng)治療效果。定期的治療可以有效控制癥狀復(fù)發(fā),維持長期的病情穩(wěn)定[17]。

本研究還發(fā)現(xiàn),MSC-exo能夠有效改善皮膚屏障功能,治療后患者的EI和TEWL明顯低于治療前,角質(zhì)層含水量高于治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明微針導(dǎo)入MSC-exo治療對這兩類患者均具有明顯的臨床治愈效果。這可能是因?yàn)镸SC-exo含有多種生長因子和細(xì)胞因子,可以促進(jìn)皮膚細(xì)胞的增殖和再生,加速受損區(qū)域的修復(fù)過程,有助于修復(fù)受損的角質(zhì)層和表皮細(xì)胞,提高皮膚屏障的功能[18]。外泌體還可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性,平衡皮膚免疫應(yīng)答,防止過度的免疫反應(yīng)損害皮膚屏障,有助于維持皮膚的免疫平衡,促進(jìn)皮膚屏障的健康功能[19]。外泌體囊泡內(nèi)的多種生物因子可調(diào)控體內(nèi)炎性分子的分泌,調(diào)節(jié)皮膚免疫機(jī)制,促進(jìn)血管生成與細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù),改善微循環(huán),從而達(dá)到降低皮膚敏感度,促進(jìn)細(xì)胞組織再生的作用[20]。同時具有生物活性的囊泡在滾針機(jī)械刺激的輔助下,可直達(dá)真皮層,調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖分化,促進(jìn)膠原纖維、彈性纖維生成,一定程度上對抗皮膚光老化,從皮膚基底至表皮層進(jìn)行修復(fù),從根本上解決潮紅、灼熱及緊繃等問題[21]。

綜上所述,微針注射MSC-exo治療玫瑰痤瘡患者能顯著改善患者的臨床癥狀,同時具有較好的安全性,微針導(dǎo)入MSC-exo治療對PPR組患者的治療效果明顯優(yōu)于ETR組患者。