段憶雪, 溫炬, 秦思, 黃文彬, 李慕錦

暨南大學(xué)附屬廣東省第二人民醫(yī)院,廣東 廣州 510317

痤瘡是一種發(fā)生于毛囊皮脂腺單位的慢性炎性皮膚病。近年來痤瘡的發(fā)病率不斷上升,發(fā)病年齡范圍也越來越廣。目前認(rèn)為其發(fā)病與雄激素水平、皮脂分泌過量、毛囊角化過度、痤瘡丙酸桿菌(Cutibacteriumacnes,C.acnes)定植等因素有關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素17(interleukin-17,IL-17)參與痤瘡發(fā)病過程。IL-17等Th17通路相關(guān)細(xì)胞因子在早期痤瘡病變中顯著表達(dá)[1]。本文對IL-17與痤瘡相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期進(jìn)一步探索痤瘡發(fā)病機(jī)制并為未來治療痤瘡提供新思路。

1 IL-17 概述

IL-17 是 Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的標(biāo)志性細(xì)胞因子,最早發(fā)現(xiàn)于1993年。IL-17 細(xì)胞因子家族包含6種結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞因子,即IL-17A-F,且除了Th17 細(xì)胞外,肥大細(xì)胞、NK 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞也可以分泌IL-17[2-3]。目前認(rèn)為IL-17在抵抗細(xì)菌和真菌入侵,以及自身免疫性疾病、肥胖和腫瘤的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[4]。

1.1 IL-17 結(jié)構(gòu)

IL-17家族的第一位成員IL-17A最初被命名為CTLA8,它與一種嗜T細(xì)胞皰疹病毒開放閱讀框具有同源性,其3′非翻譯區(qū)(3′UTR)中存在一個富含腺苷-尿苷的不穩(wěn)定序列,并能誘導(dǎo)靶細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。通過對同源基因的篩選,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又稱IL-25)和IL-17F[2]。這些細(xì)胞因子中富含半胱氨酸結(jié)褶皺結(jié)構(gòu),類似于神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)和血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)[5]。

1.2 IL-17 的來源

研究發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細(xì)胞可以處理釋放到濾泡中的免疫原性C.acnes蛋白,然后通過 Toll 樣受體2(toll-like receptors 2,TLR2)將這些抗原呈遞給局部淋巴結(jié)的 CD4+T 細(xì)胞[6]。C.acnes抑制Th1細(xì)胞分化,刺激 CD4+T 細(xì)胞分化成 Th17 細(xì)胞,分泌大量的 IL-17[7]。IL-17 可以作用于角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。這些細(xì)胞分泌 IL-6/1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等促炎因子,所有上述細(xì)胞因子在 IL-23 的協(xié)同下進(jìn)一步激活 CD4+T 細(xì)胞,使其向Th17 細(xì)胞的方向分化[8]。

肥大細(xì)胞在皮膚和粘膜中特別豐富,它們可以產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子且對環(huán)境中的變化較為敏感[9]?；罨腡h17細(xì)胞通過細(xì)胞間接觸使得肥大細(xì)胞激活 IL-17 的轉(zhuǎn)錄[10]。Eliasse等[11]研究了15例痤瘡患者,發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞作為先鋒,在痤瘡的免疫反應(yīng)中最先出現(xiàn),數(shù)量在痤瘡粉刺階段就可以達(dá)到峰值,由此可以確定痤瘡早期的IL-17是由肥大細(xì)胞生產(chǎn)的。

中性粒細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-17。研究表明在炎癥晚期,IL-15 可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的 IL-17,而在早期先天免疫反應(yīng)中,γδT 細(xì)胞可在 IL-23 的誘導(dǎo)下快速產(chǎn)生IL-17。CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生 IL-17 的過程則是由 TGF-β 和 IL-6 調(diào)節(jié)[12]。

2 IL-17 與痤瘡的相關(guān)性

2.1 IL-17 在痤瘡患者表皮中的表達(dá)

Farag 等[13]發(fā)現(xiàn)尋常痤瘡患者在表皮細(xì)胞、真皮乳頭部淋巴細(xì)胞和病灶周圍淋巴細(xì)胞中IL-17A的表達(dá)均顯著增加,IL-17與TNF-α、IL-1一起可誘導(dǎo)多種基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生,因此這些蛋白酶在痤瘡患者表皮中也有所升高。對痤瘡患者皮損的研究中發(fā)現(xiàn),Th17細(xì)胞產(chǎn)物(IL-17A、IL-22、IL-26)均有較高表達(dá),不僅如此,IL-17 誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞和趨化因子,如 CSF2 和 CCL20 的水平在痤瘡病變中也有明顯升高,這些證據(jù)都提示在痤瘡病變過程中激活了 Th17/IL-17通路[7]。

2.2 IL-17與痤瘡嚴(yán)重程度的相關(guān)性

痤瘡嚴(yán)重程度與 IL-17 的表達(dá)呈正相關(guān)。Abd-Elmaged等[14]發(fā)現(xiàn)痤瘡患者的 IL-17 水平顯著高于正常人,且皮損勻漿中 IL-17水平隨著痤瘡嚴(yán)重程度的增加而增加;實驗證實痤瘡患者皮損中抗 IL-17 抗體陽性,且其水平同樣與痤瘡的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此,抑制IL-17 的表達(dá)可能會阻止痤瘡進(jìn)一步發(fā)展,從而改善痤瘡患者的預(yù)后。

2.3 IL-17或成為痤瘡的生物標(biāo)志物

研究表明C.acnes能刺激干擾素-c(interferon-c,IFN-c)的產(chǎn)生,并刺激炎癥細(xì)胞分泌更多的 IL-17[7]。研究顯示,接受者操作特征曲線分析中,敏感性和特異性最好的患者的血清 IL-17 截斷值≥9.51 pg/mL和≥12.59 pg/mL 在早期預(yù)測和檢測嚴(yán)重類型痤瘡方面具有顯著意義[15]。因此,當(dāng)血清IL-17水平高于截斷值時,或可用于痤瘡的早期診斷。

2.4 IL-17在瘢痕形成中的作用

較多研究表明IL-17具有促纖維化作用,IL-17增加了皮膚成纖維細(xì)胞中的促纖維化細(xì)胞因子,如TGF-β和結(jié)締組織生長因子[16-17]。瘢痕疙瘩中IL-17/IL-22誘導(dǎo)的產(chǎn)物S100A7和hBD2明顯增加,證明了IL-17在瘢痕疙瘩中發(fā)揮作用[18]。IL-17可誘導(dǎo)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)介導(dǎo)的Act1-TRAF4-ERK5級聯(lián)反應(yīng)可在傷口愈合和腫瘤發(fā)生過程中的皮膚干細(xì)胞中檢測出來[19],IL-17也可通過MCP依賴性機(jī)制誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤加重纖維化[20]。

3 IL-17與痤瘡相關(guān)炎癥通路

3.1 NF-κB通路

NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子,最初被認(rèn)為是B細(xì)胞分化和功能的調(diào)節(jié)劑,但后來發(fā)現(xiàn)各種細(xì)胞中普遍存在NF-κB通路[21]。NF-κB 通路可以調(diào)節(jié)促炎分子產(chǎn)生,是慢性炎癥反應(yīng)的重要因素[22]。研究發(fā)現(xiàn)金縷梅可以通過對 NF-κB 驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)來改變角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-6和IL-8等相關(guān)炎癥因子的釋放,表明NF-κB通路在痤瘡的局部炎癥反應(yīng)中起到重要作用[23]。C.acnes的增殖可以通過激活 NF-κB 通路導(dǎo)致表皮細(xì)胞促炎細(xì)胞因子釋放,如IL-1β、IL-18,粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)等[23]。而NF-κB的激活由兩種不同的途徑調(diào)節(jié),其中經(jīng)典的NF-κB途徑由IκB激酶β(iκb kinase β,IKKβ)調(diào)節(jié),一些炎癥因子如IL-17可以激活I(lǐng)KKβ來啟動NF-κB通路。NF-κB通路成員已被證明可以促進(jìn)Th17細(xì)胞分化,有研究表明,NF-κB活化異常的小鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量明顯增加,Th7細(xì)胞數(shù)量增多的同時,IL-17的產(chǎn)出也隨之增多,使得痤瘡的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重[24]。

3.2 MAPK通路

C.acnes 結(jié)合角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞和樹突細(xì)胞上的 TLR 受體,激活轉(zhuǎn)錄因子和磷酸激酶如 MAPK 的信號級聯(lián)反應(yīng),通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-8,從而加重痤瘡中的炎癥反應(yīng)[25]。IL-17也可以在細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、p38 和 JUN-氨基末端激酶(c-Jun n-terminal kinase,JNK)等位點激活 MAPK 通路[26]。在 IL-17A 刺激下,腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子4(TNF receptor associated factor,TRAF4)將 EGFR 連接到 IL-17 受體復(fù)合物上,然后通過與 Act1 的相互作用,通過非受體酪氨酸激酶(sarcomagene,Src)募集進(jìn)行 EGFR 反式激活,從而激活 ERK5。在 IL-17 刺激下,IKK 介導(dǎo) p105 磷酸化,釋放 TPL2 激酶激活p38和JNK,缺乏p38-MAPK抑制劑雙特異性磷酸酶1(dual specificity phosphatases1,Dusp1)的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的 IL-17 的依賴性[27]。

3.3 JAK/STAT通絡(luò)

JAK/STAT通路是由配體-受體復(fù)合物、JAK 和 STAT 組成。JAK家族由非受體酪氨酸蛋白激酶組成,有 4 個成員:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2[28]。JAK/STAT信號通路在許多炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中都起著至關(guān)重要的作用,對JAK/TAT通路的抑制可以治療多種炎癥性皮膚病。有研究發(fā)現(xiàn),炎癥性痤瘡病變中JAK1和JAK3顯著上調(diào),表明JAK通路參與了痤瘡的發(fā)病機(jī)制。JAK/STAT通路參與IL-23/Th17信號傳導(dǎo),JAK1-STAT3信號可通過上調(diào)RORγt來調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化和IL-17細(xì)胞因子的產(chǎn)生。JAK1/JAK3抑制劑已被證明可抑制IL-23/Th17通路,并在炎癥性皮膚疾病的治療中得到證實[29]。同時IL-17也是 JAK/STAT通路重要的激活劑,JAK1被炎癥性細(xì)胞因子激活后,可以促進(jìn)機(jī)體造血功能、信號傳導(dǎo),轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,p-STAT)作為轉(zhuǎn)錄因子也可以上調(diào)促炎細(xì)胞因子基因活性[30]。

4 IL-17對痤瘡治療的意義

既往痤瘡治療方法主要針對與痤瘡有關(guān)的4個主要因素,即雄激素水平升高、皮脂分泌過量、毛囊角化過度、C.acnes定植。目前痤瘡靶向治療以局部使用類維生素A為主[31],它可以糾正毛囊漏斗部細(xì)胞角化過度[32]。近年研究進(jìn)展使痤瘡的治療有了新的方向,IL-17/23和 TNF-α等一些特定靶點與痤瘡的治愈有著密切關(guān)系。目前有阿達(dá)木單抗用于治療痤瘡病例。有報道1例對常規(guī)治療有耐藥的26歲男性患者,每隔1周接受40 mg阿達(dá)木單抗治療,臨床改善顯著[33]。IL-1α/β拮抗劑也已在化膿性汗腺炎的治療中使用[34]。IL-17 是招募和吸引中性粒細(xì)胞浸潤的關(guān)鍵細(xì)胞因子,可以誘導(dǎo)靶向角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞促炎介質(zhì)的產(chǎn)生[35]。一些藥物如二羥基維生素D3、類維生素A、維生素A等,可以抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),可能在治療痤瘡方面有作用[36]。靶向抑制IL-17的藥物也可為治療嚴(yán)重痤瘡和相關(guān)疾病提供新的途徑。靶向IL-1β、IL-17、IL-23和TNF-α的生物制劑可以為治療痤瘡提供新的方法[35]。IL-17不僅在痤瘡的炎癥反應(yīng)時期起到致炎作用,更能在痤瘡瘢痕時期起到促纖維化的作用。將IL-17拮抗劑應(yīng)用于痤瘡的治療,有望可以從兩個不同的時期去治療痤瘡。

5 結(jié)語

痤瘡是臨床最常見的炎癥性皮膚疾病之一,但目前發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。痤瘡患者表皮的IL-17水平明顯升高,證實痤瘡病變過程中可能激活了IL-17/Th17通路,且IL-17的表達(dá)與痤瘡的嚴(yán)重程度呈正相關(guān), IL-17水平的變化有助于痤瘡的早期診斷。IL-17 在痤瘡的不同時期有著不同的細(xì)胞來源,使得IL-17在痤瘡發(fā)病中一直處于相對較高水平。 IL-17參與到不同的炎癥通路中,如 NF-κB通路、MAPK通路及JAK/STAT通路,從而影響?zhàn)畀彶∽冎械难装Y程度。針對IL-17的生物制劑或許可以為治療嚴(yán)重痤瘡及相關(guān)疾病提供新的途徑。與此同時,生物制劑的應(yīng)用有望極大程度地解決目前痤瘡丙酸桿菌耐藥性這種全球性問題。