楊斌

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院,廣東 廣州 510091

皮膚瘢痕是皮膚損傷后機體無法完全達到組織學(xué)再生,進而啟動組織修復(fù)過程,以結(jié)締組織替代的必然產(chǎn)物,因此皮膚瘢痕是形態(tài)外觀異常和功能改變的纖維增生性疾病[1-2]。臨床上需要積極干預(yù)的主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩兩類,兩者通常由易感者遭受創(chuàng)傷、炎癥、手術(shù)或燒傷后傷口愈合異常所致,前者不會超過原始傷口的邊緣,而后者會持續(xù)生長超出原始傷口范圍并侵犯鄰近的健康皮膚[2-4]。此外,瘢痕疙瘩常伴有疼痛和瘙癢,影響美觀,嚴重時會給患者帶來機體功能方面的損傷,如肌腱攣縮、關(guān)節(jié)脫位、運動功能障礙等癥狀,即使采用手術(shù)切除也有明顯的復(fù)發(fā)傾向[3]。因此,深入認識皮膚瘢痕的發(fā)病機制,并在臨床中選擇綜合治療而非單一治療尤為重要。本文將對增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)病機制及診治進展進行闡述。

1 病因和發(fā)病機制

目前研究認為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的病理特點為瘢痕中成纖維細胞的增生活躍、凋亡減少,大量膠原纖維沉積、炎性細胞浸潤,以及Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維表達增多[5-7]。病理性瘢痕的發(fā)病與多種因素有關(guān),目前提出的發(fā)病因素包括遺傳易感性、表觀遺傳、細胞因子的異常調(diào)控、免疫炎癥反應(yīng)以及機械牽拉力等[2,8-10]。

1.1 遺傳易感性

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩都具有家族傾向性,遺傳模式可能為常染色體顯性遺傳, 伴不完全外顯、表型表達不一[5,8,11-13]。在有家族史的瘢痕疙瘩患者中,一級直系親屬的患病率為7.62%,二級親屬為0.38%,三級親屬為0.035%[14]。遺傳連鎖分析研究發(fā)現(xiàn)中國漢族家族的染色體帶10q21.21和18q21、日本家族的染色體帶2q23以及美國非裔家族的染色體帶7p11上存在瘢痕疙瘩易感基因位點[15]。

1.2 表觀遺傳

表觀遺傳學(xué)在病理性瘢痕的形成中也起著重要作用[16-17]。在50%瘢痕疙瘩組織中檢測到CDC2L1基因啟動子區(qū)域的DNA甲基化,而健康對照中的則為0[18]。另一項研究發(fā)現(xiàn)在瘢痕疙瘩原代成纖維細胞和健康皮膚原代成纖維細胞之間存100 000個不同甲基化CpG位點。其中,20 695個被發(fā)現(xiàn)低甲基化,79 305個被發(fā)現(xiàn)高甲基化,這意味著DNA甲基化與瘢痕疙瘩形成的發(fā)病機制有關(guān)[19]。除了DNA甲基化,非編碼RNA如長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和microRNA(miRNA)也在瘢痕疙瘩的發(fā)病中起作用[20-23]。

1.3 細胞因子的異常調(diào)控

多項研究指出多條細胞因子信號通路與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)病有關(guān),包括轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)-β、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和p53等[1,7]。這些信號通路的活化促進成纖維細胞過度增殖和膠原異常分泌。TGF-β1或TGF-β2促進膠原異常合成及分泌;而TGF-β3則可以抑制膠原合成。此外,瘢痕疙瘩分離出的成纖維細胞對TGF-β1和PDGF等促纖維化生長因子的敏感性顯著高于正常皮膚分離的成纖維細胞,導(dǎo)致膠原和其他細胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白的過度分泌,促使瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展[24-25]。

1.4 免疫炎癥反應(yīng)

傷口在愈合過程中充滿炎癥因子,但是在任何階段發(fā)生炎癥因子失衡,則可能會導(dǎo)致病理性瘢痕的形成[9]。目前普遍認為,過度且持續(xù)的促炎反應(yīng)有利于病理性瘢痕的發(fā)生。具有促炎作用的細胞因子包括白介素(interleukins,IL)-6、IL-8、IL-18、趨化因子樣因子(chemokine like factor,CKLF)-1,環(huán)加氧酶產(chǎn)生的前列腺素(prostaglandin produced by cyclooxygenase,COX)-1。以上因子被報道在瘢痕疙瘩組織中顯著增加[9]。與系統(tǒng)性硬化癥患者類似,瘢痕疙瘩患者的血清和皮膚中IL-6水平升高[26-27]。此外,IL-6的多態(tài)性與人群中瘢痕疙瘩形成的易感性相關(guān)[28-29]。IL-6在促纖維化階段從急性炎癥向慢性炎癥的轉(zhuǎn)變至關(guān)重要[30-32]。隨著TGF-β1 刺激并上調(diào)PI3K和p38-MAPK通路,IL-6的表達增加[33],IL-6進而增強巨噬細胞的TGF-β1產(chǎn)量[34],從而形成正反饋循環(huán)。在瘢痕疙瘩患者的外周血中,IL-8水平比正常人高出7倍[35]。然而,目前尚未清楚外周血中這些可溶性分子的高表達是瘢痕疙瘩形成的原因還是結(jié)果。此外,炎癥細胞(如肥大細胞、巨噬細胞等)在皮損中浸潤加劇了瘢痕疙瘩的異常增生。

IL-17是Th17細胞分泌的細胞因子,在肥厚性瘢痕組織中被發(fā)現(xiàn)升高。在炎癥階段向傷口區(qū)域注射重組IL-17會導(dǎo)致纖維化加劇,炎癥增加,MCP-1、MCP-2和MCP-3水平升高。然而,IL-17的促纖維化作用可以利用氯膦酸鹽脂質(zhì)體消耗巨噬細胞來阻斷,這表明巨噬細胞介導(dǎo)IL-17的促纖維化作用[36]。

除了促炎因子,炎癥階段的傷口也存在拮抗炎癥反應(yīng)的抗炎因子,且抗炎因子有利于預(yù)防瘢痕發(fā)生。例如,IL-10已被證明可以負向調(diào)節(jié)膠原蛋白合成,最終緩解瘢痕形成[37]。這種抗纖維化作用可通過阻斷IL-10受體或其下游PI3k/Akt通路的活化而消除。IL-10的抗炎和抗瘢痕作用也在基因敲除動物中得到驗證。缺乏IL-10和IL-4的小鼠表現(xiàn)出過度的炎癥反應(yīng)和形成嚴重瘢痕。同時,在動物模型和人體研究中都觀察到,向傷口區(qū)域注射IL-10可減輕瘢痕形成[38]。

1.5 機械牽拉力

多項研究已證實機械牽拉力在這兩種病理性瘢痕的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用[39-41]。研究表明在小鼠背部皮膚的全層切口施加拉伸力時,就會形成增生性瘢痕[42-43]。瘢痕疙瘩好發(fā)于張力較大的部位,例如前胸部和上背部[44]。另外,瘢痕疙瘩常為蝴蝶形、蟹爪形或啞鈴形,表明皮膚張力可能導(dǎo)致瘢痕疙瘩的形成[44-46]。使用原子力顯微鏡和微柱陣列探測器發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩成纖維細胞產(chǎn)生的肌動蛋白絲的硬度和力比正常成纖維細胞明顯升高[47]。瘢痕疙瘩成纖維細胞獨特的肌動蛋白絲硬度和力,可以解釋瘢痕疙瘩成纖維細胞的高度遷移性質(zhì)及其遷移到原始傷口范圍之外的能力。

2 診斷與鑒別

臨床上,根據(jù)生長模式可大致區(qū)分增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。增生性瘢痕通常有明顯的外傷史如燒傷、手術(shù)、創(chuàng)傷等;而瘢痕疙瘩發(fā)病前通常皮膚損傷不明顯或比較輕微[1]。增生性瘢痕不會超出原始損傷范圍;而超出原始傷口邊緣的水平生長是瘢痕疙瘩的典型特征[4]。此外,增生性瘢痕終會達到生長平臺期,隨后通常進入消退期,表現(xiàn)為變白、變軟和變平,并且通常治療效果較好且復(fù)發(fā)率較低;而瘢痕疙瘩表現(xiàn)為持續(xù)生長,一般無自然消退趨勢,并且疼痛、瘙癢癥狀更加明顯[4]。

一般根據(jù)臨床特征和病史可以區(qū)分兩者,但如果診斷不確定,可能需要通過病理活檢來鑒別兩者[2,6]。增生性瘢痕真皮層可見較多成纖維細胞、明顯的血管生成和大量膠原,膠原纖維排列呈結(jié)節(jié)狀或漩渦狀,少有較厚的膠原纖維,粘液樣間質(zhì)較少[4];而瘢痕疙瘩真皮層可見較多成纖維細胞并有分裂相,大量膠原纖維致密、較厚,排列不規(guī)則,粘液樣間質(zhì)較多[4]。

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩很少誤診,一般根據(jù)臨床特征和病史就可臨床診斷,但一些不典型病例可能需要與以下疾病鑒別:隆突性皮膚纖維肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、軟骨樣汗管瘤、幼年黃色肉芽腫、假性淋巴瘤、結(jié)節(jié)性硬皮病、瘢痕疙瘩樣芽生菌病。

3 瘢痕評估

有效的瘢痕評估既是治療方案制定的前提,又是療效評價的依據(jù)。因此,瘢痕評估應(yīng)該貫穿于規(guī)范的瘢痕全程管理之中。目前學(xué)術(shù)界應(yīng)用最為廣泛的瘢痕評估工具主要包括溫哥華瘢痕量表(vancouver scar scale, VSS)[48]、視覺模擬量表(visual analogue scale, VAS)[49]以及患者與觀察者瘢痕評價方法量表(patient and observer scar assessment scale, POSAS)[50]。需要注意的是,上述評估量表存在主觀判斷參數(shù)權(quán)重偏大的問題。有一些客觀方法能夠從瘢痕的某一維度對其進行評估,例如瘢痕硬度檢測、色素測定、厚度檢測和彈性檢測等[51-52]。其中,定量三維影像學(xué)檢查是一種可用于常規(guī)臨床實踐的有前景的方法,可迅速客觀評估并記錄瘢痕情況及治療效果。但這些檢查方法涉及的設(shè)備較貴且操作復(fù)雜,故目前臨床實際應(yīng)用受限,更多應(yīng)用于臨床研究之中。此外,除了上述對于瘢痕本身的評估,更為全面、系統(tǒng)的評估還應(yīng)包括瘢痕所導(dǎo)致的影響,例如睡眠質(zhì)量、心理狀態(tài)、肢體功能障礙和皮膚病生存質(zhì)量指數(shù)等的評估。

4 風(fēng)險評估與預(yù)防

病理性瘢痕是皮膚損傷后機體無法完全達到組織學(xué)再生,退而啟動組織修復(fù)過程,以結(jié)締組織替代的必然產(chǎn)物。但并不是所有的皮膚損傷都有相同的瘢痕增生風(fēng)險,也不是所有的瘢痕有相同的增生趨勢,基于不同瘢痕風(fēng)險的預(yù)測而決定是否早期干預(yù)有利于病理性瘢痕形成的預(yù)防,可顯著降低后期病理性瘢痕的發(fā)生率、身心負面影響、治療難度和治療費用[53]。此“治未病”重要性不亞于病理性瘢痕形成時的“治已病”,甚至從全社會的角度出發(fā),此措施可明顯降低病理性瘢痕的衛(wèi)生經(jīng)濟負擔(dān)[54-55]。

基于此理念,學(xué)術(shù)界提出了瘢痕風(fēng)險分層的基本概念和方法,2017年《中國臨床瘢痕防治專家共識》指出:女性、年齡較小、傷口或創(chuàng)口較深、全層損傷、創(chuàng)傷或燒傷面積較大、張力部位、愈合時間較長(3周以上)、酸燒傷、反復(fù)破潰、感染以及多次手術(shù)、網(wǎng)狀植皮、術(shù)后感染、既往不合理治療等醫(yī)源性因素,均是臨床上認可或臨床研究中證實的瘢痕危險因素[56]。專家小組成員一致認為,既往存在病理性瘢痕,或接受術(shù)后瘢痕發(fā)生率高的手術(shù),如胸、頸部手術(shù),或存在病理性瘢痕家族史,或合并≥1種上述危險因素(除性別和年齡因素)的個體可視為瘢痕形成高風(fēng)險患者。既往不存在病理性瘢痕,未接受胸、頸部手術(shù),無病理性瘢痕家族史,且不存在上述除性別、年齡以外的危險因素的個體可視為瘢痕形成低風(fēng)險患者。介于二者之間的,則視為瘢痕形成中風(fēng)險患者。

對于瘢痕形成中高風(fēng)險的患者,尤其是對美觀要求較高或預(yù)期瘢痕形成可能影響功能的患者,有必要進行瘢痕的預(yù)防干預(yù)[53]。瘢痕形成前的預(yù)防主要是涉及創(chuàng)面處理和手術(shù)操作兩方面,例如減張縫合、創(chuàng)面濕性愈合、避免結(jié)痂和感染等[4,53,57]。而瘢痕形成期的預(yù)防除了傳統(tǒng)的硅酮等外用藥物、加壓療法、淺層X線照射治療以及激光治療可于其中發(fā)揮有力和獨特的作用[53]。

5 治療

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療常需要多手段聯(lián)合,尤其是具有治療抵抗和復(fù)發(fā)率高的類腫瘤特征的瘢痕疙瘩[6]。以下介紹增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的各種治療方法。

5.1 藥物注射

針對增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩,皮損內(nèi)藥物注射治療是目前應(yīng)用最為廣泛的一線治療方案,也是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)認為是針對非大面積、泛發(fā)瘢痕的最有效的單一療法,但需要注意的是皮損內(nèi)藥物注射單獨治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率仍然很高[58]。

目前皮損內(nèi)藥物注射治療增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的藥物有糖皮質(zhì)激素類(曲安奈德、復(fù)方倍他米松)、化療藥物(5-氟尿嘧啶、博來霉素和絲裂霉素C)、A型肉毒素、鈣離子通道阻滯劑(維拉帕米等)和γ干擾素[58-60]。其中糖皮質(zhì)激素類藥物是最常用和起效速度最快的藥物,需要注意的是,藥物聯(lián)合注射(如曲安奈德聯(lián)合博來霉素)的療效優(yōu)于單一藥物注射治療[6]。

5.2 手術(shù)治療

針對小面積和線性增生性瘢痕,手術(shù)切除并聯(lián)合減張技術(shù)可快速治療瘢痕并取得良好的美觀效果[53]。針對攣縮性瘢痕,手術(shù)可起到快速松解瘢痕攣縮并改善功能的效果,因而作為優(yōu)先選擇,瘢痕攣縮松解手術(shù)除了傳統(tǒng)的Z成形術(shù)等矯正手術(shù)、皮膚軟組織擴張術(shù)、皮瓣移植和植皮手術(shù),環(huán)鉆松解手術(shù)聯(lián)合術(shù)后功能鍛煉也能取得良好的效果,并且相比傳統(tǒng)術(shù)式創(chuàng)傷更小[56]。

但針對瘢痕疙瘩和張力較大的增生性瘢痕,手術(shù)復(fù)發(fā)率極高,通常需要聯(lián)合術(shù)后輔助治療如淺層X線照射治療[61]。針對大面積、張力大和泛發(fā)的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,傳統(tǒng)手術(shù)治療往往無法施展,近些年開展起來的瘢痕環(huán)鉆手術(shù)針對這些疑難病例可取得良好的效果,但術(shù)后需要長時間的嚴格護理。

5.3 光電治療

目前,激光等光電治療技術(shù)廣泛應(yīng)用于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療中,其療效和安全性使其在瘢痕綜合治療體系中扮演著重要角色[62]。治療瘢痕的激光分為剝脫性激光和非剝脫性激光兩類。剝脫性激光包括二氧化碳(CO2)點陣激光和鉺(Er∶YAG)點陣激光,而非剝脫性激光則主要涵蓋脈沖染料激光(PDL)和釹摻:釔鋁石榴石激光(Nd∶YAG)激光[63-65]。其中,CO2點陣激光是瘢痕治療中最常用且療效最顯著的方法[66-67]。此外,強脈沖光(IPL)和微等離子體射頻技術(shù)等其他光電治療技術(shù)也在瘢痕治療中取得良好療效[68-69]。激光等光電治療技術(shù)的快速發(fā)展為瘢痕治療提供了更多安全、微創(chuàng)和高效的選擇,尤其對于過去難以解決的泛發(fā)、大面積瘢痕等難治性瘢痕,帶來了可治可防的希望。然而,不同光電技術(shù)治療瘢痕的作用機制和靶點不盡相同。對于瘢痕特別是瘢痕疙瘩的治療,為了提高療效、加快治療速度、縮短療程或降低復(fù)發(fā)率,通常選擇綜合治療而非單一治療方法[70-71]。

5.4 放射性治療

瘢痕的放射性治療主要包括淺層X線照射治療和同位素治療,兩者的穿透深度有限,所以一般用于較薄的瘢痕疙瘩[72]。淺層X線照射治療單獨用于瘢痕疙瘩的療效不佳,但可快速緩解疼痛、瘙癢等主觀癥狀,但更多作為其他治療方法的聯(lián)合手段,如手術(shù)切除聯(lián)合放療、激光或注射聯(lián)合放療等[61]。

5.5 冷凍治療

液氮冷凍治療是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的一種有效且經(jīng)濟實惠的療法。系統(tǒng)評價顯示,皮損內(nèi)噴霧或直接接觸式冷凍療法安全,可有效減少增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的體積,尤其是聯(lián)合曲安奈德注射治療時療效更佳[73]。不過,冷凍療法會產(chǎn)生明顯痛感,有色素脫失風(fēng)險,且復(fù)發(fā)率高。

5.6 外用藥物治療

目前外用藥物治療主要用于小型增生性瘢痕的一線保守治療,或作為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩其他療法的輔助手段,主要包括硅酮制劑、洋蔥提取物、糖皮質(zhì)激素類和積雪苷,其中藥物劑型包括凝膠、乳膏等藥膏形式和膠帶和凝膠片等貼劑形式[74]。

5.7 口服藥物

目前文獻報道的抗瘢痕口服藥物有積雪苷片、曲尼司特、普萘洛爾和氧甲氫龍,抗瘢痕口服藥物更多用于大面積燒傷瘢痕的預(yù)防和輔助治療,通常不推薦用于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的常規(guī)治療[75-78]。

5.8 加壓治療

加壓治療主要作為早期增生性瘢痕的預(yù)防手段以及增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的輔助療法[53],通常是使用壓力服或壓力繃帶,某些部位(如耳部)需要使用特殊裝置。目前支持使用加壓治療的證據(jù)有限且不一致,所以一般不建議作為增生性瘢痕的單一療法,而是作為其他療法的輔助手段[74]。

6 結(jié)語

增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的治療仍是難點。因此了解瘢痕分類是確定瘢痕治療策略的前提;有效、高效的瘢痕評估既是治療方案制定的基石,又是療效評價的依據(jù);充分的風(fēng)險評估是對瘢痕的預(yù)防及良好預(yù)后的保障。任何單一治療都不能保證確切療效,及早干預(yù)和治療瘢痕可以事半功倍。同時根據(jù)患者實際情況,系統(tǒng)進行瘢痕評估及風(fēng)險評估,個性化設(shè)計治療方案可以明顯提高效果。除了傳統(tǒng)的治療方案,免疫治療、基因治療、新型抗腫瘤治療等仍值得進一步探索。期待未來有療效更好且方便高效的治療方案。