李天傳,陳云鶯,張劭琴

[福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院(福建省腫瘤醫(yī)院),福建 福州 350014]

手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)是化療后晚期惡性腫瘤常見的不良反應(yīng)之一。嚴(yán)重的手足綜合征會影響患者的生活質(zhì)量,甚至因此調(diào)整藥物劑量或停藥觀察從而影響抗腫瘤療效[1]。導(dǎo)致手足綜合征的常見化療藥物有卡培他濱片、多柔比星脂質(zhì)體、阿糖胞苷及多西他賽[2]。中醫(yī)藥防治抗腫瘤藥物所致手足綜合征有較好的療效,且無明顯副作用。2018年12月—2022年12月,筆者采用溫陽活血解毒方泡洗治療晚期惡性腫瘤化療后陽虛瘀毒型手足綜合征38例,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院收治的38例惡性腫瘤化療后手足綜合征患者。男20例,女18例;年齡25～78歲,平均(48.16±3.52)歲;手足綜合征病程7～21 d,平均(14.31±2.27) d;(美國)國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)的分級系統(tǒng)進(jìn)行HFS的分級[3],Ⅰ級者9例,Ⅱ級者17例,Ⅲ級者12例;鼻咽癌1例,食道鱗癌5例,食管胃交界處腺癌5例,胃體腺癌4例,胃竇腺癌2例,胃印戒細(xì)胞癌3例,乳腺癌5例,結(jié)腸癌6例,直腸癌2例,胰腺癌3例,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例;治療方案為單用卡培他濱片者6例,聯(lián)合奧沙利鉑者8例,聯(lián)合吉西他濱者3例,聯(lián)合紫杉醇者5例,聯(lián)合多西紫杉醇者4例,聯(lián)合貝伐珠單抗者3例,聯(lián)合伊立替康4例,聯(lián)合呋喹替尼2例,聯(lián)合阿帕替尼1例,聯(lián)合替莫唑胺2例。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照NCI的分級系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)[3]。Ⅰ級:輕微皮膚改變或皮炎,伴感覺異常(麻木感、針刺感、燒灼感),不影響日?；顒印＂蚣?皮膚表面完整,伴有疼痛,輕度影響日?；顒?。Ⅲ級:潰瘍性皮炎或皮膚改變(脫屑、水泡、出血、水腫),伴有劇烈疼痛,嚴(yán)重影響日常生活。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]及參考文獻(xiàn)[5-7]擬定陽虛瘀毒型“血痹”“瘡瘍”診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:①手足皮膚色素沉著,顏色晦暗、青紫、發(fā)黑,邊界不清,指/趾甲增厚;②手指、足底出現(xiàn)暗紅色斑疹,呈粟米粒大小散狀分布,嚴(yán)重者在手掌、手背及足背部融合成邊界不清的斑片狀暗紅色斑疹,或伴糜爛。次癥:①四肢不溫、肢端怕冷;②手足疼痛、麻木,遇寒加重,逐漸影響走路、拿物等正常生活。舌脈:舌質(zhì)淡或有瘀斑,脈弦細(xì)或沉細(xì)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡25～78歲者;③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評分[8]≥70分者;④無精神疾病,能夠理解該研究涉及量表含義者;⑤能自行或配合填寫量表,自愿參加并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①手足部有其他皮膚病者;②有藥物接觸過敏史者;③智力障礙或其他因素不能配合完成量表者;④正在參與其他臨床研究者;⑤正在接受激素、抗生素、維生素治療者。

4 治療方法

所有患者給予溫陽活血解毒方泡洗,藥物組成:生黃芪30 g,桂枝15 g,淫羊藿15 g,透骨草30 g,老鸛草20 g,紫草15 g,黃柏15 g。上述中藥以1 200 mL冷水浸泡30 min,大火煮開后改小火煎20 min,取藥汁800 mL。共煎兩次,取汁1 600 mL。待藥液溫度降為37～40 ℃時(shí)泡洗雙手及雙足,每次30 min,1 d 2次。連續(xù)治療2周。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 中醫(yī)證候積分

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]關(guān)于中醫(yī)證候積分的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。包括指/趾皮膚色素沉著、暗紅色斑疹,四肢末梢不溫,手足疼痛、麻木、潰瘍水腫。無癥狀計(jì)0分,輕度計(jì)1分,中度計(jì)2分,重度計(jì)3分。積分越低表示癥狀越輕。

5.2 手足皮膚反應(yīng)和生活質(zhì)量量表積分

采用手足皮膚反應(yīng)和生活質(zhì)量量表(hand-foot skin reaction and quality of life, HF-QOL)進(jìn)行評分[9-10]。包括18個(gè)條目,每個(gè)條目按手足皮膚反應(yīng)影響日?；顒?活動能力、社交心理、日常生活)程度分為完全不、很少、有時(shí)、經(jīng)常、總是5個(gè)維度,分別記為0、1、2、3、4分,每個(gè)條目分?jǐn)?shù)相加即為總分。分?jǐn)?shù)越高表示病情越重。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中相關(guān)內(nèi)容。明顯改善:治療后較治療前中醫(yī)證候積分下降>2/3。部分改善:治療后較治療前中醫(yī)證候積分下降1/3～2/3。無效:治療后較治療前中醫(yī)證候積分下降<1/3。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 療效結(jié)果

38例患者中明顯改善6例,部分改善25例,無效7例,有效率為81.58%。

8.2 治療前后中醫(yī)證候積分對比

患者治療后指/趾皮膚色素沉著、暗紅色斑疹、四肢末梢不溫,手足疼痛、麻木、潰瘍水腫較治療前減輕,中醫(yī)證候總積分下降(P<0.01)。見表1。

表1 38例晚期惡性腫瘤化療后陽虛瘀毒型手足綜合征患者治療前后中醫(yī)證候積分對比 分,

8.3 治療前后HF-QOL積分對比

治療后,HF-QOL積分較治療前降低(P<0.01)。見表2。

表2 38例晚期惡性腫瘤化療后陽虛瘀毒型手足綜合征患者治療前后HF-QOL積分對比 分,

9 討 論

中醫(yī)古籍無手足綜合征記載,根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其歸于“血痹”“瘡瘍”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載:“血凝于膚者,為痹?！薄督饏T要略》曰:“血痹病從何得之?師曰:‘夫尊榮人骨弱肌膚盛,重因疲勞汗出,加被微風(fēng),遂得之?！盵11]指出血痹是正氣不足,外邪侵襲,阻滯皮膚經(jīng)絡(luò),氣血閉阻不通導(dǎo)致。情志不暢、飲食不慎、起居無節(jié)等原因?qū)е履[瘤患者臟腑陰陽失調(diào)、正氣虧虛、痰瘀毒積聚于內(nèi),又化療藥物大多為寒毒之性,攻伐機(jī)體,損傷脾胃陽氣。脾主四肢,四肢皆稟氣于胃,若不得至經(jīng),必困于脾,中焦脾胃陽虛而不能溫煦、溫通所主四肢,陽氣不能達(dá)于四肢末端,導(dǎo)致四末不溫;筋脈失于溫煦,不榮則痛,見手足肢節(jié)疼痛;陽虛寒凝,氣血運(yùn)行不暢,瘀血阻絡(luò),見手足皮膚色素沉著;經(jīng)脈失養(yǎng),手足麻木;瘀毒發(fā)于表,見疹色暗紅;血瘀水停,血不利則為水,水濕溢于肌膚成水腫、水皰;濕、瘀、毒相互搏結(jié)脈絡(luò),日久則破潰、出血。故手足綜合征其病位在手、足,病性為本虛標(biāo)實(shí),病機(jī)為陽虛瘀毒[11]。基于陽虛瘀毒的病機(jī),本研究給予溫陽活血解毒方泡洗治療。方中生黃芪味辛、甘,性溫,功擅補(bǔ)氣溫中、除濕血痹,逐風(fēng)止痛,善走肌表,鼓舞衛(wèi)氣以暢血行。現(xiàn)代研究[12]認(rèn)為黃芪有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、清除氧自由基、修復(fù)表皮的功效。桂枝味辛,性溫,可補(bǔ)中益氣,溫經(jīng)通陽,活血通經(jīng),利關(guān)節(jié)。桂枝所含揮發(fā)油主要成分為桂皮醛,具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用。黃芪配伍桂枝益氣而振奮衛(wèi)陽,固表而不留邪,補(bǔ)氣通陽,溫經(jīng)通痹,可改善腫瘤患者陽虛寒凝狀態(tài)。以上兩味共為君藥。淫羊藿味辛、甘,性溫,有補(bǔ)腎壯陽、祛風(fēng)除濕之效,可治療手足痹痛、麻木拘攣、四肢不仁,協(xié)助君藥補(bǔ)陽通絡(luò),為臣藥。老鸛草與透骨草性溫味苦,具有祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)、活血止痛的作用,能通達(dá)四肢陽氣。老鸛草所含老鸛草素具有抗炎、抗氧化、止痛、抗腫瘤功效,所含水溶性鞣質(zhì)柯里拉京具有良好的透皮性[13-14]。兩者配伍可加強(qiáng)通絡(luò)止痛功效以治療手足皮膚麻木腫痛。紫草味甘、咸,性寒,涼血活血,解毒消斑,外用可促進(jìn)手足皮膚潰瘍面愈合,減輕脫屑、出血、滲出等癥狀,配老鸛草可以活血解毒,收斂生肌。黃柏苦性,有清熱燥濕、解毒療瘡之功效,外用可抗菌消炎,消腫祛腐,減輕皮膚表面炎性滲出,與紫草相配可并防溫?zé)崴幪^。諸藥相配,共奏益氣溫陽、活血通絡(luò)、解毒止痛之效,可減輕晚期惡性腫瘤化療所致手足綜合征的臨床癥狀。此外,中藥泡洗可直達(dá)病所,正如清代名醫(yī)徐靈胎所云:“若病有定所,在皮膚、筋骨之間,可用外治法,使藥物從毛孔入,通達(dá)經(jīng)絡(luò),較服藥尤有力?！?/p>

本研究顯示,采用溫陽活血解毒方泡洗治療晚期惡性腫瘤化療后陽虛瘀毒型手足綜合征,患者的中醫(yī)證候積分、HF-QOL積分較治療前改善(P<0.01)。后續(xù)需進(jìn)一步開展多中心、大樣本、隨機(jī)對照臨床研究,以推廣其臨床使用。