單亞鑫，李 晶，楊 翔，李 林，黃走方

1贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000 2贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 江西省地方病(地中海貧血)臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江西贛州 341000

異型淋巴細(xì)胞是病毒感染、免疫反應(yīng)等誘因引起的淋巴細(xì)胞形態(tài)改變，主要見于傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis，IM)，也可見于淋巴瘤、風(fēng)疹、病毒性肝炎、冠狀病毒感染、登革熱等疾病，其本質(zhì)多為T淋巴細(xì)胞，通常T淋巴細(xì)胞>5%時(shí)具有病理生理意義，有時(shí)T淋巴細(xì)胞甚至可高達(dá)20%或更高，根據(jù)異型淋巴細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)將其分為3型：Ⅰ型為泡沫型，Ⅱ型為不規(guī)則型，Ⅲ型為幼稚型[1]。異型淋巴細(xì)胞百分比增高多對(duì)診斷IM有價(jià)值，但判讀準(zhǔn)確度依賴于閱片經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員，因此，結(jié)果具有較強(qiáng)主觀性，可能會(huì)錯(cuò)誤判讀為淋巴瘤細(xì)胞、原始幼稚淋巴細(xì)胞、正常成熟淋巴細(xì)胞等，或這些細(xì)胞誤判為異型淋巴細(xì)胞。利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)血液細(xì)胞類型已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，可以彌補(bǔ)形態(tài)學(xué)判讀的不足，但若前期樣本處理不當(dāng)，抗體、熒光有質(zhì)量問題或選擇不當(dāng)，設(shè)門、圈門不準(zhǔn)，均可能導(dǎo)致錯(cuò)誤解讀而造成誤診[2]。即使判讀準(zhǔn)確，形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)的異型淋巴細(xì)胞也是一組免疫表型完全不同的細(xì)胞群體，僅憑形態(tài)學(xué)和流式免疫分型均無法確定細(xì)胞來源和良惡性，需要結(jié)合病史和多種檢查綜合判斷。本文通過對(duì)兩例異型淋巴細(xì)胞病例的深入分析，說明不能簡(jiǎn)單地依靠細(xì)胞形態(tài)學(xué)判斷異型淋巴細(xì)胞性質(zhì)，需要結(jié)合患者的臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查、細(xì)胞免疫表型、疾病轉(zhuǎn)歸等綜合診斷。

臨床資料

病例1患者，男，19歲，因咳嗽伴乏力1周入院?；颊呷朐?周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，呈持續(xù)性干咳，無痰，夜間咳嗽明顯，伴有乏力、納差、頭痛、咽部不適，無呼吸困難、咯血、胸痛，無發(fā)熱、畏寒。自行口服阿莫西林及止咳糖漿，癥狀未見好轉(zhuǎn)。到當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診，行胸部X線片示：支氣管炎表現(xiàn)。2022年2月26日就診于贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，血常規(guī)：白細(xì)胞15.82×109/L，淋巴細(xì)胞比例0.90，中性粒細(xì)胞比例0.088，紅細(xì)胞6.6×1012/L，血紅蛋白141 g/L，血小板198×109/L。既往史、個(gè)人史無特殊。查體：體溫36.0 ℃，脈搏102次/min，呼吸20次/min，血壓135/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，頸部、鎖骨下、腋窩、腹股溝可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，無壓痛，可推動(dòng)，最大2.0 cm×1.0 cm(左側(cè)頸部)，扁桃體Ⅱ度腫大，咽部稍充血水腫，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心前區(qū)無隆起，心率102次/min，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，肝肋下未觸及，脾肋下1 cm可觸及。入院診斷：(1)淋巴細(xì)胞增多原因：急性淋巴細(xì)胞白血??？IM？(2)上呼吸道感染。入院后輔助檢查：C-反應(yīng)蛋白4.52 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶130 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶125 U/L，白蛋白36.1 g/L，乳酸脫氫酶626 U/L，巨細(xì)胞病毒-DNA(-)，EB病毒-DNA：1.68×105copies/ml；淺表淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝及左側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)增大(左側(cè)頸部淋巴結(jié)最大，約2.55 cm×0.98 cm)。腹部超聲：脾腫大(長(zhǎng)徑13.5 cm、厚徑4.2 cm)。胸部CT平掃：(1)左肺下葉少許炎癥；(2)右肺下葉慢性炎癥；(3)縱隔內(nèi)、雙側(cè)鎖骨上窩、雙側(cè)腋下多發(fā)小淋巴結(jié)。血涂片：異型淋巴細(xì)胞占0.22，未見幼稚細(xì)胞(圖1)。骨髓象：(1)骨髓增生輕度減低；(2)淋巴細(xì)胞比例增高，異型淋巴細(xì)胞占6.0%。流式細(xì)胞學(xué)：淋巴細(xì)胞占64.6%，比例增高，CD3+T淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的91.6%，比例增高，其中CD3+ CD4+ T淋巴細(xì)胞占CD3+淋巴細(xì)胞的9.5%，CD3+ CD8+ T淋巴細(xì)胞占CD3+淋巴細(xì)胞的74.4%，CD4/CD8比值為0.12，比值異常，CD34+細(xì)胞比例不高，T淋巴細(xì)胞中CD3+ CD4+細(xì)胞比例減少，CD3+ CD8+細(xì)胞比例增高，CD4/CD8比值異常，此類細(xì)胞CD3+ CD8+細(xì)胞不表達(dá)CD7，表達(dá)CD5、CD38，人類白細(xì)胞DR抗原表型異常，提示可能為T細(xì)胞淋巴瘤。淋巴結(jié)(左側(cè)頸部)活檢病理：淋巴組織增生性病變。免疫組織化學(xué)：CD3(T細(xì)胞+)、CD5(T細(xì)胞+)、CD10(-)、Bcl-2(部分細(xì)胞+)、Bcl-6(散在少許細(xì)胞+)、CD20(B細(xì)胞+)、CD79a(B細(xì)胞+)、原位雜交EBER(-)、Ki-67(60%+)。外周血染色體分析：未見異常。T系基因重排：基因重排-T細(xì)胞抗原受體β、基因重排-T細(xì)胞抗原受體γ、基因重排-T細(xì)胞抗原受體D均陰性。T細(xì)胞抗原受體Vβ檢測(cè)：CD34+淋巴細(xì)胞未見異常單克隆增生。結(jié)合患者有典型咽痛、咳嗽、淋巴結(jié)腫大、脾大、肝功能損害、淋巴結(jié)病理，診斷為：(1)IM；(2)肺部感染；(3)肝功能不全。予糖皮質(zhì)激素、異甘草酸鎂護(hù)肝降酶等治療后，患者體溫恢復(fù)正常，于2022年3月8日出院。2022年4月20日隨訪，出院后無不適，復(fù)查肝功能正常。

圖1 病例1傳染性單核細(xì)胞增多癥血涂片

病例2患者，女，66歲，因全身乏力10 d入院?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)全身乏力，伴胸痛、胸悶、活動(dòng)后氣促，無頭暈頭痛、惡心嘔吐，就診當(dāng)?shù)劓?zhèn)醫(yī)院，予對(duì)癥治療后無好轉(zhuǎn)，于2021年12月26日就診當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院。顱腦磁共振提示皮層下動(dòng)脈硬化性腦病；肝功能：白蛋白 31.30 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶97 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶151 U/L，腦鈉肽2382.3 pg/ml；血鉀：2.58 mmol/L。予對(duì)癥支持治療，癥狀無改善，復(fù)查血鉀：2.53 mmol/L，2022年1月2日就診于贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，門診擬“電解質(zhì)紊亂查因”收入內(nèi)分泌科。既往2011年車禍致右手、右腿骨折，行手術(shù)治療，已恢復(fù)。查體：神志清楚，對(duì)答反應(yīng)遲鈍，頸部、鎖骨下、腋窩可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，無壓痛，可推動(dòng)，最大1.6 cm×1.5 cm(右側(cè)腋窩)，心、肺、腹查體無明顯異常，雙下肢輕度水腫。左上肢肌力4級(jí)，右上肢肌力3級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，四肢肌張力正常。入院診斷：(1)低鉀血癥查因；(2)皮層下動(dòng)脈硬化性腦?。?3)面神經(jīng)炎；(4)低蛋白血癥。入院后輔助檢查，凝血分析：纖維蛋白原0.84 g/L，凝血酶時(shí)間25.4 s，D-二聚體14.4 mg/L；血常規(guī)：白細(xì)胞20.35×109/L，淋巴細(xì)胞比例0.164，中性粒細(xì)胞比例0.479，單核細(xì)胞比例0.351，中性粒細(xì)胞 9.76×109/L，淋巴細(xì)胞3.33×109/L，單核細(xì)胞7.14×109/L，血紅蛋白107 g/L，血小板37×109/L；生化檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶175 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶377 U/L，白蛋白24.7 g/L，乳酸脫氫酶1995 U/L，甘油三酯2.69 mmol/L，鐵蛋白22 556 ng/ml；EB病毒-DNA：3.80×107copies/ml；血漿魚精蛋白副凝固實(shí)驗(yàn)(-)，k抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)(-)，乙肝五項(xiàng)、血管炎三項(xiàng)自身抗體正常。淺表淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)頸部、腋窩及右側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)增大(右側(cè)腋窩淋巴結(jié)最大，達(dá)16.4 mm×13.8 mm)。胸腹CT平掃：(1)雙肺少許感染；(2)雙側(cè)胸腔少量積液，心包積液；(3)縱隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)；(4)肝右葉鈣化灶，脾大；(5)膽囊結(jié)石并膽囊壁水腫，膽囊窩積液；(6)盆腔少量積液；(7)L5椎體平面右側(cè)椎管及L5/S1右側(cè)椎間孔內(nèi)軟組織影，性質(zhì)待定(圖2)；血涂片：異型淋巴細(xì)胞占0.36(圖3)。2022年1月8日轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科，轉(zhuǎn)入時(shí)有發(fā)熱，體溫最高39.0℃。骨髓細(xì)胞學(xué)提示：(1)外周血及骨髓易見異型淋巴細(xì)胞，涂片中易見異型淋巴細(xì)胞，占37.0%。(2)IM；(3)巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板少見；(4)淋巴瘤有待排除。外周血流式細(xì)胞學(xué)提示：在CD45/SSC點(diǎn)圖上設(shè)門分析，可見一群異常細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的86.2%，占有核細(xì)胞的34.5%，此類細(xì)胞主要表達(dá)CD56、HLA-DR，不表達(dá)CD38、CD34、CD19、CD10、CD7、CD117、CD5、CD20、CD22、CD23、m-IgM、CD25、Bcl-2、CD13、CD33、CD123、FMC7、CD11c、λκ、CD3、CD2、CD4、CD8，系一群NK細(xì)胞，CD19+的B淋巴細(xì)胞占0.80%，比例明顯減少，κ/λ比值為3.06，CD3+的T淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的10.6%，CD4/CD8比值為1.30，流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果考慮：NK細(xì)胞淋巴瘤。家屬拒絕行骨髓活檢病理、淋巴結(jié)病理及T細(xì)胞抗原受體重排等檢查，結(jié)合患者胸部及全腹CT、淋巴結(jié)腫大、脾大、肝功能損害、血涂片等，擬診：(1)侵襲性NK細(xì)胞白血?。?2)噬血細(xì)胞綜合征；(3)肺部感染；(4)EB病毒感染；(5)低纖維蛋白原血癥；(6)低鉀血癥；(7)營養(yǎng)不良；(8)低蛋白血癥；(9)多漿膜腔積液(胸腔、腹腔、心包積液)；(10)膽囊結(jié)石；(11)肝功能不全；(12)動(dòng)脈硬化性腦??；(13)面神經(jīng)炎。轉(zhuǎn)血液內(nèi)科后予以抗感染、補(bǔ)鉀、護(hù)肝、輸冷沉淀、補(bǔ)鈣、補(bǔ)充白蛋白、利尿、營養(yǎng)支持等處理，仍反復(fù)發(fā)熱，入血液內(nèi)科第3天出現(xiàn)嗜睡，家屬拒絕進(jìn)一步診療，自動(dòng)出院。出院后發(fā)熱持續(xù)，意識(shí)不清，2022年1月16日死亡。

箭頭：腫大淋巴結(jié)

圖3 病例2侵襲性NK細(xì)胞白血病血涂片

討 論

異型淋巴細(xì)胞指形態(tài)變異的淋巴細(xì)胞，正常的血涂片中偶可見到，一般在2%以下[1]。異型淋巴細(xì)胞常見于血液系統(tǒng)或感染性疾病。異型淋巴細(xì)胞主要是T淋巴細(xì)胞，T細(xì)胞異?？乖磉_(dá)是診斷T細(xì)胞淋巴瘤的重要線索，但也可以在很多良性病變中出現(xiàn)，并不具有特異性，因此，僅憑流式免疫分型難以診斷T細(xì)胞淋巴瘤[3-4]。此外，形態(tài)學(xué)判斷的異型淋巴細(xì)胞實(shí)際上可能是一組具有不同性質(zhì)的細(xì)胞群體，而并非單一的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，T細(xì)胞抗原受體基因重排有助于確定其克隆性，克隆性T細(xì)胞群只應(yīng)表達(dá)許多種β鏈可變區(qū)(vβ)表型中的一種[2-8]。但是T細(xì)胞抗原受體重排依然不能絕對(duì)確定T細(xì)胞是否單克隆惡性增殖，從而為確診淋巴瘤帶來困難。大多數(shù)異型淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞表面標(biāo)志物不同于正常淋巴細(xì)胞，其他可作為補(bǔ)體的受體等標(biāo)志物也有所不同，具體因疾病種類有所差異，表明形態(tài)學(xué)判定的異型淋巴細(xì)胞由多種細(xì)胞類型組成[1]。異型淋巴細(xì)胞在流式免疫分型上可以不屬于均一性的一群反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致良惡性鑒別困難，有研究表明異型淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)可能代表對(duì)抗原刺激的多克隆免疫反應(yīng)[9]。

IM是由EB病毒引起的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性自限性傳染病，通常表現(xiàn)為發(fā)熱、咽喉痛、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和肝功能受損[10]。腫大淋巴結(jié)是B細(xì)胞為主的非腫瘤性淋巴組織增生性病變[11]。外周血涂片淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞≥0.50，異型淋巴細(xì)胞≥0.10是IM的診斷依據(jù)之一，一般情況下異型淋巴細(xì)胞比例越高，表明感染程度越嚴(yán)重，但也有例外，有時(shí)異型淋巴細(xì)胞百分比和臨床癥狀嚴(yán)重程度并不一致[1，9]。在IM中，外周血異型淋巴細(xì)胞比例往往高于骨髓，形態(tài)學(xué)特征為不規(guī)則形、漿細(xì)胞型及幼稚型，且在同一病例中可見到細(xì)胞成分復(fù)雜而不是單形性的異型淋巴細(xì)胞[3]。病例1的血涂片提示異型淋巴細(xì)胞占22%，骨髓象示淋巴細(xì)胞比例增高，異型淋巴細(xì)胞占6%，外周血染色體、T系基因重排、T細(xì)胞抗原受體Vβ檢測(cè)均未見明顯異常，結(jié)合患者有典型咽痛、咳嗽、淋巴結(jié)腫大、脾大、肝功能損害、淋巴結(jié)病理、疾病轉(zhuǎn)歸等指標(biāo)，診斷IM成立。流式細(xì)胞學(xué)檢查時(shí)，EB病毒感染所致IM的異型淋巴細(xì)胞主要是CD8陽性T細(xì)胞，也可能會(huì)有少量B細(xì)胞，但總體上屬于不均一的一群反應(yīng)性淋巴細(xì)胞[2-4]，其克隆性檢測(cè)為多克隆。IM異型淋巴細(xì)胞的免疫表型會(huì)隨著時(shí)間發(fā)生變化，在EB病毒感染急性期，病毒擴(kuò)增導(dǎo)致EB病毒特異性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞數(shù)量和活性增加。同時(shí)，CD4+T細(xì)胞在控制和清除EB病毒感染的B細(xì)胞過程中，因參與細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)控而被大量消耗，導(dǎo)致CD4+細(xì)胞降低，CD4+/CD8+比值下降[10]。

病例1流式細(xì)胞免疫表型顯示CD4/CD8比值異常，表達(dá)CD5、CD38、HLA-DR，但不表達(dá)CD7，這種異常表型提示需要排除T細(xì)胞淋巴瘤的可能性。T細(xì)胞腫瘤的免疫表型主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面[12]：(1)抗原表達(dá)強(qiáng)度的改變：≥1個(gè)的泛T細(xì)胞抗原表達(dá)強(qiáng)度改變，CD3、CD5、CD7表達(dá)異常較為常見，CD2則較少見；(2)T細(xì)胞群體中某些抗原表達(dá)異常升高：如CD16、CD56、CD57、CD25、HLA-DR、CD279等；(3)伴有異?？乖磉_(dá)：如CD13、CD33、CD10、CD20、CD30、CD103等；(4)CD4/CD8比例失衡：>10∶1或<1∶10，但病毒感染時(shí)也可見CD4-CD8+T細(xì)胞的大量擴(kuò)增，需注意鑒別；(5)CD4+CD8+或CD4-CD8-細(xì)胞群比例升高；(6)T細(xì)胞抗原受體α/β+T細(xì)胞呈克隆性增生，T細(xì)胞抗原受體γ/δ+T淋巴細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞抗原受體Vδ1為主。幾乎所有腫瘤性T細(xì)胞都有流式免疫分型的克隆性增生，但其特異性不如漿細(xì)胞中的κ、λ輕鏈，既存在假陽性，也存在假陰性，即某些反應(yīng)性T細(xì)胞也可以出現(xiàn)克隆性增殖，而大量正常T細(xì)胞中包含少量腫瘤細(xì)胞時(shí)可能造成漏檢，此時(shí)，設(shè)門抗體的選擇至關(guān)重要[2，8]。此外，良性增生的T細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)某些抗原表達(dá)強(qiáng)度改變，因此，不能根據(jù)單一異常診斷淋巴瘤[12]。傳染性單核細(xì)胞增多癥中異型淋巴細(xì)胞的免疫分型構(gòu)成情況：IM患者異型淋巴細(xì)胞免疫表型CD2、CD3、CD5 及 CD7的表達(dá)較為一致，僅CD8 強(qiáng)表達(dá)，CD4表達(dá)明顯減低甚至缺失，CD4+/CD8+比值倒置[3]。本文病例1的流式細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示T細(xì)胞表型異常，不表達(dá)CD7，從而成為擬診淋巴瘤的主要依據(jù)，但是，病例1的流式細(xì)胞學(xué)陰性對(duì)照的本底較低，故CD7可能是弱陽性，而不是陰性表達(dá)，推測(cè)與抗體太少、設(shè)門欠準(zhǔn)確有關(guān)，據(jù)此診斷淋巴瘤依據(jù)不足。綜上，僅憑異型淋巴細(xì)胞出現(xiàn)流式細(xì)胞學(xué)免疫分型異常不能確診淋巴瘤，需要結(jié)合活檢、免疫組織化學(xué)及T細(xì)胞抗原受體基因重排等多種檢查綜合判斷。

關(guān)于NK細(xì)胞表型的傳染性單核細(xì)胞增多癥中異型淋巴細(xì)胞的報(bào)道較少。反應(yīng)性NK與克隆性NK疾病的差異：正常成熟NK細(xì)胞表達(dá)CD2和CD7，部分表達(dá)CD8，不表達(dá)sCD3、CD4和T細(xì)胞抗原受體，多數(shù)情況下不表達(dá)CD5(部分NK細(xì)胞亞群表達(dá)CD5)，NK細(xì)胞特征性地表達(dá)CD16、CD56、CD94、CD161和顆粒酶B，或多或少表達(dá)CD57，均一性表達(dá)CD45RA，殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體系列抗原表達(dá)呈現(xiàn)多克隆性分布[4，13]。外周血中存在兩個(gè)NK細(xì)胞亞群，絕大多數(shù)為CD56弱表達(dá)CD16+NK細(xì)胞，殺傷活性較強(qiáng)，少數(shù)為CD56強(qiáng)表達(dá)CD16弱表達(dá)或陰性NK細(xì)胞，主要功能是分泌細(xì)胞因子。NK細(xì)胞腫瘤與EB病毒感染高度相關(guān)，其免疫表型可以表現(xiàn)為NK細(xì)胞標(biāo)志物(CD16、CD56、CD57和CD94等)的異常表達(dá)，也可出現(xiàn)CD2和/或CD7表達(dá)減弱或缺失，少數(shù)病例可獲得CD5的表達(dá)。侵襲性白血病表型者多為CD3-CD16-CD56強(qiáng)表達(dá)，NK細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞增殖者細(xì)胞表型為CD3-CD56弱表達(dá)CD16+，表型更為成熟，而結(jié)外鼻型NK/T淋巴細(xì)胞淋巴瘤典型表型為sCD3-cCD3(+/-)CD2+CD56+，其他NK相關(guān)抗原通常為陰性[4，13-14]。但是，免疫表型異常的NK細(xì)胞克隆性增生并不等同于腫瘤，需要結(jié)合臨床和隨訪進(jìn)行綜合診斷[4，13]。

侵襲性NK細(xì)胞白血病主要表現(xiàn)為高熱、乏力、肝脾腫大、肝功能衰竭和全血細(xì)胞減少，多數(shù)患者呈侵襲性、暴發(fā)性的臨床過程，短期內(nèi)可出現(xiàn)肝功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血和噬血細(xì)胞綜合征，惡性NK細(xì)胞最常累及的髓外臟器為脾、肝臟，淋巴結(jié)腫大及皮膚累及不常見[15-17]。病例2血涂片異型淋巴細(xì)胞占36%，流式細(xì)胞學(xué)免疫表型為NK細(xì)胞惡性克隆，結(jié)合患者臨床癥狀、體征、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病轉(zhuǎn)歸等，患者診斷為侵襲性NK細(xì)胞白血病，目前侵襲性NK細(xì)胞白血病公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]為：(1)常有發(fā)熱，肝、脾和淋巴結(jié)腫大，多累及外周血和骨髓；(2)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，淋巴細(xì)胞比例增高，可見大顆粒性淋巴細(xì)胞；(3)骨髓涂片和活檢均可見到較多的大顆粒細(xì)胞浸潤(rùn)；(4)符合NK細(xì)胞免疫表型；(5)EB病毒抗體陽性；(6)無特異的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，較常見的染色體異常為del(6)(q21q25)；(7)排除其他大顆粒性淋巴細(xì)胞增殖性疾病。本例最終確認(rèn)為NK細(xì)胞腫瘤診斷依據(jù)為：(1)患者系老年人，呈侵襲性臨床過程，有明顯的發(fā)熱、脾大、腹腔積液，肝功能提示嚴(yán)重的肝功能障礙；(2)外周血淋巴細(xì)胞增多，伴貧血及血小板減少，免疫表型提示為異常的克隆性NK細(xì)胞；(3)有EB病毒血癥。由此可見，形態(tài)學(xué)符合異型淋巴細(xì)胞者流式細(xì)胞學(xué)可以表現(xiàn)為異常NK細(xì)胞克隆，即NK腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)上可以表現(xiàn)為典型的異型淋巴細(xì)胞[13，15]，如果不結(jié)合免疫分型等進(jìn)行綜合判斷，僅憑異型淋巴細(xì)胞就確定為良性病變可能導(dǎo)致漏診。

綜上，形態(tài)學(xué)判斷的異型淋巴細(xì)胞，實(shí)際上是一組具有不同性質(zhì)的細(xì)胞群體，并非單一的淋巴細(xì)胞，僅憑形態(tài)學(xué)判斷細(xì)胞來源并確定疾病的良惡性難免導(dǎo)致誤判，因此，結(jié)合流式細(xì)胞免疫分型等新技術(shù)，對(duì)異型淋巴細(xì)胞進(jìn)行科學(xué)客觀地分析，才有可能明確其具體來源及疾病本質(zhì)。