中國防癆協(xié)會(huì) 《中國防癆雜志》編輯委員會(huì) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

貝達(dá)喹啉(bedaquiline)、德拉馬尼(delamanid)、氯法齊明(clofazimine)及氟喹諾酮類(fluoroquinolones)藥物,如莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(levofloxacin)等對(duì)于提高耐藥結(jié)核病的全球治愈率至關(guān)重要。然而,這些藥物均有可能導(dǎo)致心電圖(electrocardiograph,ECG)的QTc間期延長(zhǎng),如果不及時(shí)處理,可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)威脅患者生命的心律失常,需要臨床醫(yī)師予以關(guān)注。目前,我國尚無相應(yīng)的指導(dǎo)性文件。為規(guī)范臨床醫(yī)師對(duì)抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長(zhǎng)的臨床監(jiān)測(cè)和管理,中國防癆協(xié)會(huì)、《中國防癆雜志》編輯委員會(huì)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院聯(lián)合組織專家,結(jié)合國內(nèi)外公開發(fā)表的研究數(shù)據(jù)和參與專家的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),共同擬定《抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長(zhǎng)臨床監(jiān)測(cè)和管理專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)?！豆沧R(shí)》概述了抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長(zhǎng)的預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、處理等內(nèi)容,旨在為規(guī)范臨床醫(yī)師監(jiān)測(cè)和管理抗結(jié)核藥物所致的QTc間期延長(zhǎng)提供參考。

《共識(shí)》的編制采用會(huì)議共識(shí)法。2022年5月至2023年5月,由中國防癆協(xié)會(huì)、《中國防癆雜志》編輯委員會(huì)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院聯(lián)合組織專家,成立“抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長(zhǎng)臨床監(jiān)測(cè)和管理專家共識(shí)編寫委員會(huì)”(簡(jiǎn)稱“編委會(huì)”),由其中4名成員執(zhí)筆撰寫。編委會(huì)成員通過檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫從建庫至2022年5月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),以“tuberculosis” “QTc” “monitor” “management” “QT-prolongation” “結(jié)核” “QT間期延長(zhǎng)” “監(jiān)測(cè)” “管理”為檢索詞,檢索抗結(jié)核藥物引起QTc間期延長(zhǎng)的定義,以及發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測(cè)、評(píng)估、處理等內(nèi)容。納入的文獻(xiàn)包括臨床研究、系統(tǒng)綜述、指南、專家共識(shí)、薈萃分析等。編委會(huì)成員首先對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)分級(jí),然后進(jìn)行證據(jù)推薦強(qiáng)度分級(jí)?！豆沧R(shí)》經(jīng)過4次會(huì)議討論,形成初稿,此后經(jīng)過3輪修改,提交編委會(huì)全體成員審核和討論。隨后又經(jīng)過2輪修改,最終形成定稿。

《共識(shí)》采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的“推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)(grades of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)”方法,對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和證據(jù)推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)。GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí):高質(zhì)量(A)指真實(shí)值接近估計(jì)值,未來研究基本不可能改變?cè)u(píng)價(jià)結(jié)果的可信度;中等質(zhì)量(B)指對(duì)估計(jì)值有中等程度的確信度,真實(shí)值可能接近估計(jì)值,未來研究有可能改變現(xiàn)有評(píng)價(jià)結(jié)果的可信度;低質(zhì)量(C)指對(duì)估計(jì)值的確信度有限,真實(shí)值很可能與估計(jì)值不同,未來研究很可能改變現(xiàn)有評(píng)估的可信度;極低質(zhì)量(D)指對(duì)估計(jì)值基本不能確信,真實(shí)值很可能與估計(jì)值完全不同。GRADE證據(jù)推薦強(qiáng)度分級(jí):強(qiáng)烈推薦(1級(jí))指確信干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利,前者為支持某項(xiàng)干預(yù)措施的強(qiáng)推薦,后者為反對(duì)使用某項(xiàng)干預(yù)措施的強(qiáng)推薦;有條件推薦(2級(jí))指利弊不確定或利弊相當(dāng),包括支持使用某項(xiàng)干預(yù)措施的弱推薦、反對(duì)使用某項(xiàng)干預(yù)措施的弱推薦。

第一部分 QTc間期延長(zhǎng)的意義及危險(xiǎn)因素

一、QTc間期基本概念

ECG是利用心電圖機(jī)從體表記錄心臟每一心動(dòng)周期所產(chǎn)生電活動(dòng)變化的曲線圖形。圖1顯示了一個(gè)心電生理周期,包括PR間期(含P波和PR段)、QT間期(含QRS波、ST段、T波)和U波[1]。

圖1 心臟周期或一次心跳的電生理循環(huán)圖

二、QTc間期正常值

QTc間期正常值為男性≤450 ms,女性≤470 ms。QTc間期具有晝夜變化的生理特征,在早晨QTc間期顯著增加,并連續(xù)下降到基線水平,同一天不同時(shí)間的監(jiān)測(cè)值差異最大可達(dá)75 ms,建議每天選擇大致相同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行ECG的QTc間期監(jiān)測(cè)[5]。考慮到QTc間期的性質(zhì),與基線QTc相比,從基線增加60 ms可能不是QTc間期延長(zhǎng)的可靠依據(jù)。然而,增加60 ms可能意味著需要更密切的隨訪監(jiān)測(cè),建議在不同日期的同一時(shí)間點(diǎn)復(fù)查。

三、QTc間期延長(zhǎng)的臨床意義

當(dāng)QTc間期延長(zhǎng)時(shí),意味著心肌需要比正常情況下更長(zhǎng)的時(shí)間來除極與復(fù)極,QTc間期延長(zhǎng)意味著一個(gè)人發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加。來自先天性長(zhǎng)QT間期綜合征大隊(duì)列的數(shù)據(jù)研究顯示,QTc間期延長(zhǎng)超過500 ms會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsades des pointes,TdP)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。TdP是一種短暫的心律失常,可自發(fā)終止,當(dāng)出現(xiàn)快速連續(xù)復(fù)發(fā)時(shí),可出現(xiàn)暈厥、胸痛、心悸、頭暈及意識(shí)喪失等臨床癥狀,甚至可導(dǎo)致猝死[6-7]。QTc間期延長(zhǎng)是藥物開發(fā)過程中的安全監(jiān)測(cè)指標(biāo)[7],藥物引起的QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)各異;超過170種藥物與QTc間期延長(zhǎng)有關(guān)。TdP或心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)與藥物治療期間QTc間期長(zhǎng)度或QTc間期延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間并不是線性相關(guān)的[5],可能患者同時(shí)存在其他導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素[8-9]。此外,QTc間期延長(zhǎng)的時(shí)間和使用導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物種類呈正相關(guān)性[10]。

四、導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的影響因素

1.先天性QTc間期延長(zhǎng)因素:遺傳、性別、年齡、先天性心動(dòng)過緩均是影響QTc間期延長(zhǎng)的先天因素(表1)。先天性長(zhǎng)QT間期綜合征屬于遺傳性心律失常,患病率約為1/2000,是由于編碼心肌細(xì)胞離子通道的基因異常或缺陷導(dǎo)致的,目前已發(fā)現(xiàn)20余種遺傳或變異可導(dǎo)致該病[11-12]。大多數(shù)患者無任何臨床癥狀,部分患者可有猝死的家族史。先天性長(zhǎng)QT間期綜合征患者服用導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物后發(fā)生TdP的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加,故對(duì)于此類患者應(yīng)慎用可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物。性別也是導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素之一,女性發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)是男性的2倍[5,13]。年齡大于60歲的患者易出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng),且年齡與長(zhǎng)QTc間期呈線性關(guān)系,故此類患者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)QTc間期的監(jiān)測(cè)[13]。先天性心動(dòng)過緩患者心肌收縮時(shí)間長(zhǎng),故QTc間期也相應(yīng)延長(zhǎng)[14]。

表1 導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素[16]

2.獲得性QTc間期延長(zhǎng)因素:藥物、心臟疾病或代謝異常等因素可引起離子通道功能異常而導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng),稱為獲得性QTc間期延長(zhǎng)因素(表1)。獲得性QTc間期延長(zhǎng)在醫(yī)療實(shí)踐中比先天性原因更常見,經(jīng)常存在多個(gè)危險(xiǎn)因素引起QTc間期延長(zhǎng)或心臟事件。危險(xiǎn)因素越多,QTc間期延長(zhǎng)導(dǎo)致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)越高[15]。

影響心臟離子通道的藥物可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)。藥物誘導(dǎo)的QTc間期延長(zhǎng)通常限于約50 ms,相當(dāng)于發(fā)生TdP心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約30%[16]。最常見的可導(dǎo)致發(fā)生TdP風(fēng)險(xiǎn)的藥物為抗生素(34.1%)、質(zhì)子泵抑制劑(15.0%)、抗抑郁藥(12.0%)和抗真菌藥(10.2%)[17]?；颊咭蚝喜⒂谢A(chǔ)疾病,或合并其他病原體感染,或治療抗結(jié)核藥物所致的不良反應(yīng)時(shí),在抗結(jié)核治療的同時(shí)可能需使用其他可引起QTc間期延長(zhǎng)的藥物;同時(shí),HIV感染者由于免疫功能低下,容易合并細(xì)菌、真菌等感染,結(jié)核分枝桿菌是HIV感染者最常見的機(jī)會(huì)性感染之一,抗HIV及治療機(jī)會(huì)性感染藥物可能會(huì)導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)?？赡軐?dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物見表2。

表2 可能導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物[18-32]

推薦意見:推薦在治療前、方案制定時(shí),分別對(duì)以上先天性和獲得性QTc間期延長(zhǎng)的所有危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)收集和匯總,對(duì)于同時(shí)存在多個(gè)影響QTc間期延長(zhǎng)危險(xiǎn)因素的患者,或者需同時(shí)使用導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的抗結(jié)核藥物和其他可引起QTc間期延長(zhǎng)的藥物時(shí),需密切關(guān)注QTc間期延長(zhǎng)加重的問題。(證據(jù)等級(jí)1A)

第二部分 導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的抗結(jié)核藥物

一、氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥物的使用與QTc間期延長(zhǎng)相關(guān),能導(dǎo)致TdP,從而危及患者生命,但當(dāng)未與其他可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物合并使用時(shí),總體發(fā)生TdP的風(fēng)險(xiǎn)很小,與其他可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物,如氯法齊明、貝達(dá)喹啉合用時(shí)可增加TdP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18-19, 33]。常用于治療耐藥結(jié)核病的氟喹諾酮類藥物包括莫西沙星和左氧氟沙星,不同種類的氟喹諾酮類藥物對(duì)QTc間期延長(zhǎng)的作用存在一定差異,左氧氟沙星對(duì)此作用相對(duì)較輕,被認(rèn)為是需聯(lián)合使用貝達(dá)喹啉治療的耐多藥結(jié)核病患者的首選[20]。現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示,莫西沙星導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)最大,且與使用時(shí)間及使用劑量呈正比。QTc間期>500 ms者(經(jīng)重復(fù)監(jiān)測(cè)ECG證實(shí))應(yīng)考慮慎用或禁用莫西沙星[21]。

推薦意見:當(dāng)耐藥結(jié)核病或敏感結(jié)核病需要使用氟喹諾酮類藥物時(shí),對(duì)于需同時(shí)聯(lián)合使用其他影響QTc間期的藥物的患者,推薦優(yōu)先選擇左氧氟沙星。(證據(jù)等級(jí)1A)

二、氯法齊明

氯法齊明在WHO發(fā)布的耐藥結(jié)核病治療指南中被列為B組藥物之一[34]。氯法齊明對(duì)QTc間期延長(zhǎng)的相關(guān)研究資料較少,雖然證據(jù)有限且有爭(zhēng)議,但氯法齊明已被描述為可延長(zhǎng)QTc間期10～20 ms的抗結(jié)核藥物[16, 35]。氯法齊明與貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、莫西沙星和克拉霉素等延長(zhǎng)QTc間期的藥物同時(shí)使用時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測(cè)ECG的變化,尤其是兒童。氯法齊明的使用劑量與QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生密切相關(guān),建議在無特殊要求的情況下優(yōu)先選擇每日一次,每次100 mg的使用劑量,尤其在合并使用其他影響QTc間期藥物的方案中,需控制氯法齊明的用量。在因體質(zhì)量或血藥濃度等原因需要增加劑量的情況下,需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ECG。

推薦意見:耐藥結(jié)核病尤其是短程耐藥方案均推薦使用氯法齊明,在合并使用其他影響QTc間期藥物的方案中,需控制氯法齊明的用量。(證據(jù)等級(jí)2A)

三、貝達(dá)喹啉

貝達(dá)喹啉作為殺菌藥,在2019年WHO發(fā)布的指南中被列為治療耐藥結(jié)核病的A組核心藥物之一[34]。實(shí)效性研究已證明,加入貝達(dá)喹啉治療的患者治療成功率高[22]。自2009年首次研究以來,貝達(dá)喹啉與QTc間期延長(zhǎng)的關(guān)系已進(jìn)行了詳盡的研究,平均延長(zhǎng)10～15 ms[16]。中國一項(xiàng)使用貝達(dá)喹啉治療耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示,貝達(dá)喹啉中位治療時(shí)間為167.0 d,7.4%(86例)的患者接受36周的貝達(dá)喹啉延長(zhǎng)治療,24.7%的患者報(bào)告QTc間期延長(zhǎng),4.2%的患者因QTc間期延長(zhǎng)導(dǎo)致停用貝達(dá)喹啉[36]。在一項(xiàng)大規(guī)模的研究中,即使長(zhǎng)時(shí)間使用貝達(dá)喹啉,耐受性均良好,僅3.2%(42例)的患者出現(xiàn)QTc間期>500 ms,因QTc間期延長(zhǎng)而停藥的發(fā)生率僅為0.6%,6個(gè)月后,貝達(dá)喹啉似乎也是安全的,在有限的隊(duì)列研究中沒有心律失?；蛐呐K不良事件發(fā)生[37],但大多數(shù)學(xué)者仍然推薦進(jìn)行WHO建議的ECG監(jiān)測(cè)。QTc間期>500 ms、合并室性心律失常者禁用貝達(dá)喹啉。在使用貝達(dá)喹啉前需進(jìn)行ECG檢查,并檢測(cè)血清鉀、鈣和鎂,如有異常,需糾正后再使用;在使用貝達(dá)喹啉后至少2、12和24周進(jìn)行ECG檢查,若出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng),應(yīng)檢測(cè)電解質(zhì);如同時(shí)使用多種延長(zhǎng) QTc間期的藥物或存在導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素的患者,應(yīng)增加ECG檢查的頻次;對(duì)于使用超過24周的患者,在延長(zhǎng)治療期間應(yīng)至少每月進(jìn)行ECG檢查?；颊咴谟盟庍^程中一旦發(fā)生暈厥,應(yīng)立即進(jìn)行臨床評(píng)估及ECG檢查,如與心臟相關(guān)應(yīng)停藥。貝達(dá)喹啉聯(lián)合氯法齊明治療耐藥結(jié)核病較不聯(lián)合氯法齊明的治療方案更容易發(fā)生QTc間期延長(zhǎng),盡管未報(bào)告嚴(yán)重心律失常事件,但當(dāng)貝達(dá)喹啉與氯法齊明聯(lián)用時(shí),建議進(jìn)行更密集的ECG和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)[38]。

推薦意見:耐藥結(jié)核病,尤其是采用短程耐藥方案治療均優(yōu)先推薦貝達(dá)喹啉,盡量不將貝達(dá)喹啉與其他可能影響QTc間期的藥物同時(shí)使用,如需使用則需控制其他藥物用量并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ECG和電解質(zhì)。(證據(jù)等級(jí)1A)

四、德拉馬尼

德拉馬尼也有可能使QTc間期延長(zhǎng)5～15 ms,在治療8周時(shí)達(dá)到峰值[16]。自2012年以來,已發(fā)表的研究中德拉馬尼并未與顯著的心臟不良事件相關(guān)。德拉馬尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果未顯示德拉馬尼組和安慰劑組在QTc間期方面存在差異。在臨床使用德拉馬尼前需進(jìn)行ECG檢查,治療期間每月應(yīng)檢查1次;如果在德拉馬尼首次給藥前或治療期間觀察到QTc間期>500 ms,則不應(yīng)給藥或停止治療;如果治療期間QTc間期持續(xù)超過450 ms,則應(yīng)增加ECG監(jiān)測(cè)的頻率,同時(shí)注意血清電解質(zhì)及白蛋白水平的變化,如有異常則及時(shí)糾正。同時(shí),使用多種可延長(zhǎng) QTc間期的藥物或存在導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素的患者,不得啟動(dòng)德拉馬尼治療,除非經(jīng)權(quán)衡潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn),此類患者在整個(gè)德拉馬尼治療期間應(yīng)該接受高頻率的ECG監(jiān)測(cè)。在少數(shù)患者中,貝達(dá)喹啉與德拉馬尼同時(shí)使用與耐藥結(jié)核病患者的心臟毒性水平增加無關(guān),但治愈率增加[23]。最近在歐洲使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼的橫斷面研究[24]及系統(tǒng)綜述[25]都提供了類似的安全性和治療結(jié)果。“終止結(jié)核病”是關(guān)于德拉馬尼和貝達(dá)喹啉(17個(gè)國家,1244例患者)的有效性和安全性的最大多中心觀察性研究,認(rèn)為兩藥合用提高了治療效果而沒有增加不良反應(yīng)。以上結(jié)果均表明,聯(lián)合使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼的方案可能是安全的和更有效的。貝達(dá)喹啉和德拉馬尼同時(shí)使用期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ECG和心肌酶等指標(biāo)。如為了組成強(qiáng)效的治療方案而不可避免地需要聯(lián)合使用氟喹諾酮類藥物時(shí)(盡量不推薦使用莫西沙星),建議在德拉馬尼與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合治療期間對(duì)患者增加ECG監(jiān)測(cè)的頻率。

推薦意見:使用德拉馬尼期間,需監(jiān)測(cè)ECG、血清電解質(zhì)、白蛋白水平;經(jīng)權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)后,如需同時(shí)使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼,需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ECG和心肌酶等指標(biāo);如德拉馬尼與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用時(shí),盡量不推薦使用莫西沙星,且需增加ECG的監(jiān)測(cè)頻率。(證據(jù)等級(jí)1A)

五、可間接導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的其他抗結(jié)核藥物

乙硫異煙胺/丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥,這是QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素。此外,所有注射劑都可能因?qū)е碌募谞钕俟δ軠p退癥、低鉀血癥和(或)腎功能不全增加QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)[26, 39]。

推薦意見:乙硫異煙胺/丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸同時(shí)使用需監(jiān)測(cè)甲狀腺功能和ECG。(證據(jù)等級(jí)1B)

第三部分 使用可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的抗結(jié)核藥物的結(jié)核病患者治療管理策略

大多數(shù)QTc間期延長(zhǎng)(主要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo))的患者可無臨床癥狀,僅在ECG上表現(xiàn)出來。在多項(xiàng)研究中,TdP的風(fēng)險(xiǎn)可能與使用特定藥物無關(guān),但與患者同時(shí)合并危險(xiǎn)因素的累積數(shù)量有關(guān)。

一、治療前篩查

1.全面記錄臨床病史:(1)根據(jù)上述可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素(表1),全面篩查和記錄患者具備的相關(guān)危險(xiǎn)因素。(2)記錄所有使用的藥物中可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物名稱、用法、用量:包括抗結(jié)核藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗生素、輔助藥物和其他藥物(如袢利尿劑和噻嗪類利尿劑)等。使用≥3種可延長(zhǎng)QTc間期的藥物應(yīng)被視為高風(fēng)險(xiǎn)[40]。

2.基線補(bǔ)充檢查:進(jìn)行基線ECG檢查,以識(shí)別先天性長(zhǎng)QT間期綜合征或其他QTc間期延長(zhǎng)的原因。

3.血液檢查:電解質(zhì)(包括鉀、鈣和鎂)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV檢測(cè)、甲狀腺功能和促甲狀腺激素檢測(cè)。

根據(jù)目前證據(jù),對(duì)擬服用可能導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的抗結(jié)核藥物的結(jié)核病患者進(jìn)行基線評(píng)估及相應(yīng)的管理措施見圖2。(證據(jù)等級(jí)1A)

注 使用延長(zhǎng)QTc的藥物時(shí),血鉀濃度應(yīng)至少在4 mmol/L

二、治療前QTc間期延長(zhǎng)的管理[1]

1.治療前QTc間期延長(zhǎng)>450 ms(男)、>470 ms(女),而≤500 ms:(1)30 min內(nèi)復(fù)查 ECG,手動(dòng)計(jì)算QTc值;(2)判斷是否有如下體征/癥狀,如心悸、心動(dòng)過速、頭暈、暈厥、胸痛、意識(shí)喪失;(2)根據(jù)電解質(zhì)水平補(bǔ)充電解質(zhì),其中血鉀水平應(yīng)該是最優(yōu)先需要保證的;如果出現(xiàn)難治性低血鉀,考慮鉀和鎂的替代治療;(3)禁止使用貝達(dá)喹啉,謹(jǐn)慎使用可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的其他伴隨用藥,如服用導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物≥3種,需考慮選擇其他藥物替代治療;(4)管理可能延長(zhǎng)QTc間期的其他臨床狀況,如營養(yǎng)不良、甲狀腺功能減退癥等;(5)繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)ECG,并咨詢心臟病專家,在存在基線QTc間期延長(zhǎng)的情況下,做出使用延長(zhǎng)QTc間期藥物的決定前,應(yīng)平衡因心臟事件與耐藥結(jié)核病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn),專家組應(yīng)在患者知情同意的情況下做出個(gè)體化判斷。(證據(jù)等級(jí)1B)

2.治療前QTc間期延長(zhǎng)>500 ms:(1)30 min后重復(fù)檢查ECG;(2)根據(jù)電解質(zhì)水平補(bǔ)充電解質(zhì),血鉀水平應(yīng)該是最優(yōu)先需要保證的;如果出現(xiàn)難治性低血鉀,需考慮鉀和鎂的替代治療;(3)停止任何可延長(zhǎng)QTc間期的藥物,替換為另一種選擇;(4)管理可能延長(zhǎng)QTc間期的其他臨床狀況,如營養(yǎng)不良、甲狀腺功能減退癥等;(5)繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)ECG,并咨詢心臟病專家是否存在潛在先天性長(zhǎng)QT間期綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。在存在基線QTc間期延長(zhǎng)的情況下,做出使用延長(zhǎng)QTc間期藥物的決定前,應(yīng)平衡因心臟事件與耐藥結(jié)核病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn),專家組應(yīng)在患者知情同意的情況下做出個(gè)體化判斷[41]。(證據(jù)等級(jí)1B)

三、治療開始后的監(jiān)測(cè)和隨訪[1, 42]

1.臨床評(píng)估(所有患者每次訪視均需進(jìn)行):(1)患者應(yīng)及時(shí)報(bào)告任何新的癥狀,包括胸悶、心悸、暈厥等癥狀;(2)評(píng)估新出現(xiàn)的可能引起QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素:①可能導(dǎo)致低鉀血癥的臨床變化,如嚴(yán)重胃腸炎、有無使用利尿劑、患者體質(zhì)量指數(shù)是否下降;②檢查可能延長(zhǎng)QTc間期的所有新開始使用的藥物(如伴隨用藥)。(證據(jù)等級(jí)1B)

2.補(bǔ)充檢查:(1)定期監(jiān)測(cè),包括頻繁監(jiān)測(cè)血鉀水平;(2)ECG:使用貝達(dá)喹啉或德拉馬尼的患者,或使用≥3種延長(zhǎng)QTc間期的藥物,或具有≥3種危險(xiǎn)因素的患者,應(yīng)在開始治療后至少2、4、8、12、16、20和24周進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè),這些建議可能會(huì)根據(jù)未來的證據(jù)進(jìn)行修改。(證據(jù)等級(jí)1B)

四、治療期間QTc間期延長(zhǎng)的管理(表3)[1]

表3 治療期間QTc間期監(jiān)測(cè)及延長(zhǎng)的管理

1.正常QTc間期的管理:治療期間,男性QTc間期≤450 ms,女性≤470 ms為正常,繼續(xù)采用原方案治療,使用貝達(dá)喹啉和(或)德拉馬尼的患者,或使用≥3種延長(zhǎng)QTc間期的藥物,或具有≥3種危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)在開始治療后至少2、4、8、12、16、20和24周進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè),貝達(dá)喹啉和(或)德拉馬尼停用后可考慮每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次ECG。

2.男性QTc間期輕度延長(zhǎng)的管理:男性患者QTc間期在450～469 ms之間或較基線增幅<30 ms視為輕度延長(zhǎng),繼續(xù)采用原方案治療,使用貝達(dá)喹啉和(或)德拉馬尼的患者,或使用≥3種延長(zhǎng)QTc間期的藥物,或具有≥3種危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)在開始治療后至少2、4、8、12、16、20和24周進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè),6個(gè)月治療期延長(zhǎng)的患者仍需每月監(jiān)測(cè)ECG;使用貝達(dá)喹啉和(或)德拉馬尼停用后可考慮每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次ECG。

3.QTc間期中度延長(zhǎng)的管理:QTc間期在470～499 ms或30 ms<較基線增幅<60 ms視為中度延長(zhǎng);處理如下:(1)若無心臟臨床癥狀(胸痛、心悸、眩暈、暈厥),則繼續(xù)采用原方案治療,1周后重復(fù)監(jiān)測(cè)ECG;(2)若出現(xiàn)胸痛、心悸、眩暈、暈厥等臨床癥狀,則中止?jié)撛诳梢餛Tc間期延長(zhǎng)的藥物治療,1周內(nèi)重復(fù)監(jiān)測(cè)ECG;同時(shí)排除其他延長(zhǎng)QTc間期的影響因素(藥物、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能降低),并給予適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?/p>

4.QTc間期重度延長(zhǎng)的管理:QTc間期>500 ms或較基線增幅≥60 ms視為重度延長(zhǎng),處理如下:(1)考慮到QTc間期的日常變化,30 min后重復(fù)ECG檢查,注意排除不同導(dǎo)聯(lián)檢測(cè)影響。(2)如果持續(xù)延長(zhǎng),建議密切觀察;如果出現(xiàn)胸痛、心悸、眩暈、暈厥等臨床癥狀,建議住院治療,并暫停所有延長(zhǎng)QTc間期的藥物,直至QTc間期恢復(fù)正常。如患者無任何臨床癥狀,再次啟用延長(zhǎng)QTc間期的藥物應(yīng)從輔助藥物和半衰期最短的抗結(jié)核藥物開始,這些藥物半衰期分別為:左氧氟沙星半衰期4～6 h,莫西沙星血漿半衰期11～15 h,氯法齊明單次給藥半衰期10 d、連續(xù)給藥后半衰期至少70 d以上,德拉馬尼半衰期38 h,貝達(dá)喹啉半衰期4～5個(gè)月。根據(jù)患者情況謹(jǐn)慎評(píng)估是否停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。(3)申請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診,同時(shí)檢查血鉀、鈣和鎂水平,肝腎功能,甲狀腺功能,檢查可能增加QTc間期的所有其他藥物和可能的臨床情況。(4)如果有癥狀,包括胸悶、心悸、心律失?；驎炟实?密切監(jiān)測(cè)并獲得進(jìn)一步的生命支持;如果確定為TdP,需監(jiān)測(cè)血清鎂,必要時(shí)應(yīng)輸注鎂離子,必要時(shí)使用定相起搏器和除顫儀。(5)48 h后重復(fù)監(jiān)測(cè)ECG,若QTc間期下降,則改為每天、數(shù)天或每周監(jiān)測(cè)ECG。(6)如果可能,考慮使用替代藥物進(jìn)行耐藥結(jié)核病的治療,并與患者和心內(nèi)科專家共同做出風(fēng)險(xiǎn)收益決定,并獲得患者知情同意,治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者ECG。當(dāng)QTc間期>470 ms,如使用莫西沙星,則停用,采用左氧氟沙星替代莫西沙星治療(如果藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)左氧氟沙星敏感),依次重啟左氧氟沙星、氯法齊明、德拉馬尼治療,永久停用貝達(dá)喹啉治療,期間監(jiān)測(cè)ECG;若2周內(nèi)QTc間期依然>470 ms,則應(yīng)再次咨詢心內(nèi)科專家,并請(qǐng)專家組評(píng)估患者獲益及風(fēng)險(xiǎn),酌情調(diào)整抗結(jié)核治療方案。在使用高劑量莫西沙星期間出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)的情況下,參照如上措施,并考慮采用莫西沙星替代藥物。

推薦意見:制定方案中包含影響QTc間期藥物的方案前需系統(tǒng)評(píng)估各種因素疊加后的風(fēng)險(xiǎn),治療過程中應(yīng)按照由密到疏的監(jiān)測(cè)密度隨訪ECG和電解質(zhì),對(duì)于出現(xiàn)心臟癥狀或ECG顯示QTc間期延長(zhǎng)者,經(jīng)專家針對(duì)嚴(yán)重程度和與藥物相關(guān)性討論后決定方案的調(diào)整,如對(duì)可能影響QTc間期藥物的繼續(xù)使用、減量、停藥、再次使用等。(證據(jù)等級(jí)1B)

第四部分 總結(jié)

QTc間期延長(zhǎng)與TdP或心源性猝死之間的關(guān)系復(fù)雜且不明確。在耐藥結(jié)核病患者中使用延長(zhǎng)QTc間期的藥物很常見,應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。建議對(duì)使用可致心臟QTc間期延長(zhǎng)藥物的患者,特別是含新藥貝達(dá)喹啉和德拉馬尼,以及使用≥3種延長(zhǎng)QTc間期的藥物,或具有≥3種危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行嚴(yán)格的ECG監(jiān)測(cè)。耐藥結(jié)核病患者很少報(bào)告嚴(yán)重的藥物相關(guān)心臟不良事件,并且主要與其他相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān),多種危險(xiǎn)因素并存在心律失常的發(fā)展中可能比單獨(dú)使用QTc間期延長(zhǎng)藥物更需要關(guān)注。

執(zhí)筆者初乃惠 李強(qiáng) 聶文娟 馬麗萍

編寫組成員(排名不分先后) 初乃惠、龐宇、黃海榮、張健、馬麗萍、聶文娟、李強(qiáng)、侯代倫、王雋、李衛(wèi)民(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院);王黎霞、范永德、李敬文、郭萌(《中國防癆雜志》期刊社);成詩明(中國防癆協(xié)會(huì));王華(安徽省胸科醫(yī)院);曹文利(北京老年醫(yī)院);吳桂輝(成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心);陳曉紅、吳迪、林劍東(福建省福州肺科醫(yī)院);陳靜、蔡翠(貴陽市公共衛(wèi)生救治中心);李志惠(河北省胸科醫(yī)院);陳裕、梁瑞霞、劉新(河南省胸科醫(yī)院);金龍(黑龍江省傳染病防治院);楊坤云、易恒仲(湖南省胸科醫(yī)院);張向榮、曾誼(南京市第二醫(yī)院);李同霞、劉玉峰(青島市胸科醫(yī)院);林明貴(清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院);熊瑜(山東大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心);仵倩紅、劉鑫(陜西省結(jié)核病防治院);范琳(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院);曾劍鋒(深圳市第三人民醫(yī)院);韓文革(濰坊市第二人民醫(yī)院);杜鵑(武漢市肺科醫(yī)院);黨麗云、任斐(西安市胸科醫(yī)院);裴異(長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院);李仁忠、阮云洲、周林、張慧(中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心);梁建琴(中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突