趙嘉文 張永忠 李振華 毛毅鋮 張菁菁 胡成洋 張秀軍 闞曉紅,

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性傳染性疾病[1]。盡管近年來(lái)全球結(jié)核病疫情得到了有效控制,但我國(guó)結(jié)核病仍存在較高的發(fā)病率和病亡率[2]。由于結(jié)核病的治療周期較長(zhǎng),識(shí)別結(jié)核病治療期間對(duì)治療結(jié)局可能的影響因素,對(duì)于減少疾病負(fù)擔(dān)和改善預(yù)后是必要的。目前,一些研究探索了結(jié)核病治療期間影響預(yù)后的因素,除了公認(rèn)的個(gè)體因素,如營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙和合并其他疾病外,環(huán)境因素對(duì)結(jié)核病預(yù)后的影響也逐漸受到重視[3-4]。上海的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期暴露于細(xì)顆粒物[空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤2.5 μm的顆粒(particulate matter with an aerodynamic diameter ≤2.5 μm,PM2.5)]是結(jié)核病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)上升的危險(xiǎn)因素[5]。美國(guó)加利福尼亞州的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn),與交通相關(guān)的空氣污染可導(dǎo)致結(jié)核病患者的病亡率升高[6]。但是,目前針對(duì)氣態(tài)污染物對(duì)結(jié)核病預(yù)后影響的研究較少,并且很少有研究探索結(jié)核病治療期間的保護(hù)因素。

綠地暴露被認(rèn)為可能是多種疾病的保護(hù)因素,綠地通常指自然植被覆蓋的區(qū)域,如城市公園、森林、道路綠化帶及私家花園等[7]。一般認(rèn)為,綠地可以減輕炎熱、噪音暴露和空氣污染的暴露,并且通過(guò)緩解精神和生理壓力來(lái)促進(jìn)健康活動(dòng)[8-10]。一些研究表明,綠地暴露能夠降低呼吸系統(tǒng)疾病和耐多藥結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。為了探索大氣污染物PM2.5、可吸入顆粒物[空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤10 μm的顆粒(particulate matter with an aerodynamic diameter ≤10 μm,PM10)]、一氧化碳(CO)和二氧化氮(NO2)對(duì)結(jié)核病患者預(yù)后的影響,以及綠地暴露是否能在此過(guò)程中降低氣態(tài)污染物的危害,本研究假設(shè)PM2.5、PM10、CO和NO2暴露會(huì)增加初治結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),而通過(guò)接觸綠地能夠降低因暴露于CO和NO2所導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn),實(shí)施一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,以評(píng)估初治結(jié)核病患者在治療期間,氣態(tài)污染物和綠化水平對(duì)結(jié)核病患者風(fēng)險(xiǎn)的影響。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

1.資料來(lái)源:本研究所有患者信息均來(lái)自“中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”的子系統(tǒng)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”。各級(jí)結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)可通過(guò)該系統(tǒng)錄入結(jié)核病患者的病案信息、痰檢信息、治療信息及規(guī)劃活動(dòng)信息等,并進(jìn)行實(shí)時(shí)查詢(xún)、統(tǒng)計(jì)、匯總錄入相關(guān)信息等操作。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn):研究對(duì)象為初治結(jié)核病患者,即首次發(fā)現(xiàn)且未接受任何抗結(jié)核藥物治療的患者;或是進(jìn)行了不規(guī)范、不合理的治療,但療程不超過(guò)1個(gè)月的患者。通過(guò)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”,本研究收集了安徽省合肥市、淮南市、黃山市2015年1月1日至2020年12月31日所有結(jié)核病患者的數(shù)據(jù),并將初治結(jié)核病患者納入研究隊(duì)列中,排除了流動(dòng)人口患者、信息不完整的患者、缺乏相關(guān)環(huán)境暴露因素?cái)?shù)據(jù)的患者、中途轉(zhuǎn)為耐多藥結(jié)核病治療的患者及失訪(fǎng)患者。對(duì)29 519例納入患者的治療結(jié)局進(jìn)行分類(lèi),區(qū)分治療期間完成治療的患者和治療期間死亡的患者,以計(jì)算患者治療期間的病亡率。隨后,對(duì)所有患者家庭住址進(jìn)行地理編碼,以獲得住址的經(jīng)緯度坐標(biāo)。

二、氣態(tài)污染物暴露評(píng)估

本研究評(píng)估了患者治療期間的PM2.5、PM10、CO和NO2暴露,作為大氣污染物影響因素。大氣污染物量化數(shù)據(jù)通過(guò)“中國(guó)空氣質(zhì)量在線(xiàn)監(jiān)測(cè)與分析平臺(tái)”(https://www.aqistudy.cn/historydata/)從各個(gè)城市的環(huán)境監(jiān)測(cè)站點(diǎn)進(jìn)行收集。本研究收集了3個(gè)城市2015年1月1日至2020年12月31日的數(shù)據(jù),通過(guò)ArcGIS 10.8軟件根據(jù)經(jīng)緯度坐標(biāo)將患者家庭住址與距離最近的監(jiān)測(cè)站點(diǎn)進(jìn)行匹配,進(jìn)一步計(jì)算出患者治療期間的污染物濃度均值。

三、綠地暴露評(píng)估

綠地暴露的評(píng)估是基于歸一化植被指數(shù)(normalized difference vegetative index,NDVI)進(jìn)行的。NDVI是通過(guò)來(lái)自衛(wèi)星的遙感數(shù)據(jù)圖像來(lái)衡量地表的植被分布情況,是流行病學(xué)研究中常用于量化室外綠地水平的指標(biāo)。NDVI的取值范圍為-1～1,-1代表水,0代表裸土,1代表健康植被,正值越高,綠色植被越密集。本研究從美國(guó)國(guó)家航空航天局(NASA)的LAADS開(kāi)放數(shù)據(jù)平臺(tái)(Level-1 and Atmosphere Archive &Distribution System,https://ladsweb.modaps.eosdis.nasa.gov/)上獲得2015—2020年每月合肥市、淮南市、黃山市的NDVI柵格圖(圖1)。將初治結(jié)核病患者家庭住址的經(jīng)緯度坐標(biāo)與NDVI數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配,計(jì)算出患者治療期間家庭住址周?chē)?50 m和500 m緩沖區(qū)內(nèi)的NDVI均值。緩沖區(qū)的構(gòu)建和NDVI數(shù)據(jù)的提取均使用ArcGIS 10.8軟件完成。

注 A:合肥市;B:淮南市;C:黃山市

四、相關(guān)協(xié)變量

本研究收集了3個(gè)方面的協(xié)變量:患者的個(gè)人特征因素、治療相關(guān)因素和環(huán)境相關(guān)因素。個(gè)人特征因素包括患者的性別、年齡和所在城市;治療相關(guān)因素包括患者來(lái)源、疾病分型、是否為重癥和管理方式;環(huán)境相關(guān)因素包括工作環(huán)境和居住地。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響初治結(jié)核病患者治療期間病亡率的因素。對(duì)于協(xié)變量,參考了既往研究,如果單因素Cox回歸分析中該變量P值<0.2,則將其作為協(xié)變量納入多因素Cox回歸分析[12]。對(duì)于大氣污染物PM2.5、PM10和NO2,按每增加或減少10 μg/m3計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(HR),CO按每增加或減少0.10 mg/m3計(jì)算HR,以P<0.05視為污染物暴露因素與病亡率之間的關(guān)聯(lián)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究構(gòu)建了3個(gè)模型來(lái)評(píng)估污染物暴露因素對(duì)病亡率的影響,模型1納入了患者的個(gè)人特征因素,模型2在模型1的基礎(chǔ)上納入治療相關(guān)因素,模型3在模型2的基礎(chǔ)上納入環(huán)境相關(guān)因素。并進(jìn)一步將初治結(jié)核病患者按綠地暴露的四分位數(shù)由低到高進(jìn)行分組,使用模型3分別評(píng)估不同分組內(nèi)氣態(tài)污染物對(duì)病亡率的影響。

最后,本研究還使用限制性立方樣條曲線(xiàn)分析大氣污染物和病亡率之間的暴露-反應(yīng)關(guān)系。

結(jié) 果

一、描述性統(tǒng)計(jì)

排除流動(dòng)人口患者、相關(guān)信息不完整患者、中途轉(zhuǎn)耐多藥結(jié)核病治療的患者及失訪(fǎng)患者后,最終有29 519例初治結(jié)核病患者納入回顧性隊(duì)列中,包含肺結(jié)核患者29 292例(99.23%),肺外結(jié)核227例(0.77%)。其中29 150例(98.75%)完成了治療,369例(1.25%)在治療期間死亡,平均治療觀(guān)察時(shí)間為219 d。

初治結(jié)核病患者、大氣污染物暴露、綠地暴露的描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1,2。29 519例初治結(jié)核病患者中,男性患者20 937例(70.93%),女性患者8582例(29.07%),室外工作者11 647例(39.46%),20 308 例(68.80%)居住在鄉(xiāng)村,年齡<64歲的患者有21 311例(72.19%)。合肥市的患者最多,黃山市的患者最少。其中24 954例(84.54%)為轉(zhuǎn)診患者,27 253例(92.32%)被診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核,重癥患者540例(1.83%),20 457例(69.30%)接受了全程督導(dǎo)治療。按中位數(shù)將不同緩沖區(qū)內(nèi)的NDVI分為低暴露和高暴露,生活在低暴露區(qū)域的患者更多在室外工作,且居住在城市。

表1 初治結(jié)核病患者的一般人口學(xué)資料 [例(構(gòu)成比,%)]

表2 2015—2020年環(huán)境因素的統(tǒng)計(jì)信息

大氣污染物暴露中,初治結(jié)核病患者的PM2.5平均暴露濃度為48.03 μg/m3,PM10平均暴露濃度為76.85 μg/m3,CO平均暴露濃度為0.79 mg/m3,NO2平均暴露濃度為34.85 μg/m3。綠地暴露評(píng)估結(jié)果顯示,250 m緩沖區(qū)和500 m緩沖區(qū)內(nèi)NDVI平均暴露水平分別為0.416和0.424。

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,250 m緩沖區(qū)和500 m緩沖區(qū)內(nèi)NDVI與大氣污染物濃度之間均呈負(fù)相關(guān)性(圖2)。

注 左側(cè)相交處為兩個(gè)因素間的散點(diǎn)圖,右側(cè)相交處為對(duì)應(yīng)的相關(guān)系數(shù)和P值;NDVI:歸一化植被指數(shù)

二、大氣污染物暴露對(duì)初治結(jié)核病患者病亡率影響的Cox回歸分析

個(gè)人因素變量中,性別、年齡與病亡率有關(guān),治療相關(guān)變量、環(huán)境相關(guān)變量中所有因素均與病亡率有關(guān),以上變量均作為協(xié)變量納入多因素Cox回歸分析(P<0.2,表1)。

本研究使用了Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析,并擬合了3個(gè)模型分析相關(guān)因素對(duì)初治結(jié)核病患者治療期間病亡率的影響,結(jié)果見(jiàn)表3?？傮w來(lái)說(shuō),大氣污染物的濃度增加與初治結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)上升有關(guān)。模型3的結(jié)果顯示,PM2.5每增加10 μg/m3,初治結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)上升15.6%(HR=1.156,95%CI:1.146～1.165);PM10每增加10 μg/m3,初治結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)上升18.3%(HR=1.183,95%CI:1.176～1.190);CO每增加0.10 mg/m3,初治結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)上升6.7%(HR=1.067,95%CI:1.060～1.074);NO2每增加10 μg/m3,初治結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)上升2.8%(HR=1.028,95%CI:1.019～1.037)。

三、不同綠地暴露程度間大氣污染物暴露對(duì)患者病亡率的影響

通過(guò)250 m和500 m緩沖區(qū)內(nèi)NDVI的四分位數(shù)將整個(gè)隊(duì)列由最低暴露到最高暴露分為四組(Q1～Q4),使用模型3評(píng)估大氣污染物對(duì)病亡率的影響是否受到不同綠地暴露程度的影響,結(jié)果見(jiàn)表4。

結(jié)果顯示,隨著綠地暴露程度的提升,大氣污染物對(duì)病亡率的影響逐漸降低。以PM2.5為例,其在250 m和500 m緩沖區(qū)NDVI最低暴露組(Q1)中對(duì)病亡率的HR值分別為1.218(95%CI:1.197～1.240)和1.231(95%CI:1.210～1.253),而在NDVI最高暴露組(Q4)中HR值分別下降至1.125(95%CI:1.106～1.146)和1.138(95%CI:1.118～1.159)。而NO2僅在綠地暴露較低的Q1和Q2中對(duì)病亡率的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在綠地暴露較高的Q3和Q4中由模型3所得的HR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、不同亞組間大氣污染物對(duì)患者病亡率的影響

將研究對(duì)象按照性別(男性、女性)、年齡(0～64歲、≥65歲)、工作環(huán)境(室內(nèi)、室外)、居住地(城市、鄉(xiāng)村)進(jìn)行分層,使用模型3進(jìn)一步分析不同亞組中大氣污染物暴露對(duì)病亡率的影響,結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 不同亞組中大氣污染物對(duì)病亡率影響的HR值(A.PM2.5;B.PM10;C.CO;D.NO2)

亞組分析結(jié)果顯示,相對(duì)于女性患者、年輕患者(0～64歲)和在室內(nèi)工作的患者,大氣污染物暴露對(duì)男性患者、老年患者(≥65歲)和在室外工作的患者影響更大。PM2.5和PM10對(duì)居住在鄉(xiāng)村的患者影響更大,CO和NO2則相反,對(duì)居住在城市的患者具有更大的影響。NO2暴露在女性患者、室內(nèi)工作的患者和居住在鄉(xiāng)村的患者中對(duì)病亡率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

五、暴露-反應(yīng)關(guān)系

圖4顯示了4種大氣污染物的暴露-反應(yīng)曲線(xiàn),上下限按95%CI計(jì)算。曲線(xiàn)表明,PM2.5、PM10、CO和NO2暴露與初治結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)之間均具有非線(xiàn)性關(guān)系。

討 論

我國(guó)2013年和2017年相繼實(shí)施“大氣污染防治行動(dòng)計(jì)劃”和“藍(lán)天保衛(wèi)戰(zhàn)”后,在環(huán)境保護(hù)及污染治理上取得了顯著成效[14-15]。但是,大氣污染仍是人類(lèi)健康的重大問(wèn)題,2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示,2019年我國(guó)歸因于大氣污染的死亡人數(shù)約為250萬(wàn),在所有致死危險(xiǎn)因素中排第4位[16]。研究、識(shí)別和明確大氣污染對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的影響仍是迫切而必要的。

本研究利用安徽省3個(gè)城市29 519例結(jié)核病患者的數(shù)據(jù),探討了大氣污染物PM2.5、PM10、CO和NO2暴露及綠地暴露與初治結(jié)核病患者病亡率的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),大氣污染物PM2.5、PM10、CO和NO2暴露均為結(jié)核病治療期間的危險(xiǎn)因素。將綠地暴露由低到高進(jìn)行分組后,觀(guān)察到大氣污染物對(duì)病亡率的影響隨綠地暴露提升逐漸降低,說(shuō)明更高的綠地暴露能夠降低因暴露于大氣污染物所導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)在中國(guó)山東省開(kāi)展的研究也報(bào)告了CO和NO2對(duì)結(jié)核病預(yù)后的不利影響[17]。在上海的另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn),PM2.5的長(zhǎng)期暴露與結(jié)核病患者全因死亡及結(jié)核病特異性死亡明顯相關(guān)[5]。也有研究對(duì)大氣污染物影響人體的機(jī)制進(jìn)行了探討,如PM2.5主要影響人體呼吸系統(tǒng)的免疫功能,其會(huì)刺激人體巨噬細(xì)胞,引起應(yīng)激反應(yīng)和氧化作用,降低肺部的免疫力[18-19]。其他研究也表明,PM10具有與PM2.5類(lèi)似的影響[20-21]。對(duì)于CO,目前已有眾多的毒理學(xué)研究,CO會(huì)與血液中的血紅蛋白結(jié)合,降低血液攜帶氧氣的能力,干擾氧氣向身體器官的輸送[22]。盡管大氣中低濃度CO對(duì)人體的影響尚無(wú)明確定論,但其有可能通過(guò)干擾氧氣的吸收,影響呼吸系統(tǒng)疾病的進(jìn)展。有研究報(bào)道,大氣中NO2暴露能損傷氣道黏膜和黏膜纖毛清除力,并可能促進(jìn)病原體進(jìn)入呼吸道免疫系統(tǒng),降低宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抵抗力,從而誘發(fā)呼吸道癥狀[18]。

本研究還發(fā)現(xiàn),大氣污染物暴露增加對(duì)男性結(jié)核病患者影響更大,這些差異可能由于行為差異、工作和生活習(xí)慣、接觸時(shí)間和頻率的差異導(dǎo)致。例如,吸煙與結(jié)核病治療的結(jié)果高度相關(guān),而男性的吸煙率通常高于女性,男性在結(jié)核病治療過(guò)程中可能更易受到環(huán)境暴露因素的影響[23-24]。

此外,相對(duì)于年輕患者,老年患者更易受到大氣污染物的影響。一般認(rèn)為,老年結(jié)核病患者因?yàn)槿梭w衰老、受與年齡有關(guān)的合并癥影響、自身免疫功能下降,導(dǎo)致治療轉(zhuǎn)歸不理想、死亡風(fēng)險(xiǎn)高,這可能是老年患者更容易受氣態(tài)污染物暴露影響的原因之一[25-26]。對(duì)不同環(huán)境相關(guān)因素的分析發(fā)現(xiàn),大氣污染物對(duì)室外工作者的影響更大。居住在城市的患者更易受到CO和NO2的影響,而PM2.5和PM10對(duì)居住在鄉(xiāng)村的患者影響更大,這些差異可能是由于不同污染物的分布特點(diǎn)不同導(dǎo)致的,城市由于交通密集,氣態(tài)污染物濃度更高,導(dǎo)致這種現(xiàn)象的發(fā)生[27]。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”盡可能多的收集了結(jié)核病患者的資料,利用大數(shù)據(jù)構(gòu)建回顧性隊(duì)列,包括人口學(xué)統(tǒng)計(jì)、診斷和治療史信息。并利用衛(wèi)星遙感的時(shí)空變化NDVI來(lái)更準(zhǔn)確地計(jì)算長(zhǎng)期綠地暴露,進(jìn)而能夠進(jìn)行完整的模型分析。本研究仍存在以下不足。首先,本研究沒(méi)有納入流動(dòng)人口結(jié)核病患者,因?yàn)槠洵h(huán)境因素暴露水平難以估算。其次,本研究中的大氣污染物數(shù)據(jù)是從空氣監(jiān)測(cè)站點(diǎn)獲取的,而每個(gè)市的監(jiān)測(cè)站點(diǎn)數(shù)量有限,將該數(shù)據(jù)與部分家庭住址偏遠(yuǎn)的患者進(jìn)行匹配可能不完全準(zhǔn)確。此外,作為回顧性研究,本研究未能分析結(jié)核病患者的其他共病,以及治療管理等可能影響病亡率的因素。最后,本研究雖然盡可能的對(duì)患者的個(gè)人協(xié)變量進(jìn)行了調(diào)整,但仍有部分信息難以獲取,例如患者在治療期間內(nèi)的吸煙情況無(wú)法通過(guò)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”獲取。在今后的研究中應(yīng)考慮通過(guò)衛(wèi)星遙感數(shù)據(jù)更精確地匹配相關(guān)污染物數(shù)據(jù),并通過(guò)建立前瞻性隊(duì)列來(lái)更準(zhǔn)確地獲得患者信息,以控制潛在混雜因素的影響。

綜上所述,大氣污染物暴露是初治結(jié)核病患者治療期間的危險(xiǎn)因素,而改善綠化水平,能夠降低大氣污染物暴露導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)趙嘉文:研究設(shè)計(jì)、論文撰寫(xiě)、數(shù)據(jù)分析、論文修改;張永忠:數(shù)據(jù)收集與整理;李振華和毛毅鋮:數(shù)據(jù)收集與分析、文章修改;張菁菁:數(shù)據(jù)收集與整理;胡成洋:研究指導(dǎo);張秀軍和闞曉紅:研究指導(dǎo)、審閱文章