付亮 鄧國(guó)防

結(jié)核病一直是中國(guó)公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。多年來(lái),得益于全面的防控措施,結(jié)核病的整體發(fā)病率已經(jīng)有所下降[1]。但在農(nóng)村和資源有限的地區(qū),結(jié)核病依然是一種高發(fā)性疾病。加上貧困和歧視等不利的社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素,結(jié)核病的控制難度進(jìn)一步加大[2]。特別需要關(guān)注的是,耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)和準(zhǔn)廣泛耐藥(pre-extensive drug-resistant tuberculosis,pre-XDR-TB)這兩種更為棘手和緊迫的問(wèn)題[1,3]。這些復(fù)雜形式的結(jié)核病不僅需要長(zhǎng)期的治療,而且療效通常不佳,并可能伴有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)[4]。這不僅增加了治療的復(fù)雜性和成本,還嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[5]。

近年來(lái),全口服短程治療方案作為一種可能更加有效且安全的MDR-TB和pre-XDR-TB治療選擇逐漸受到全球醫(yī)療界的關(guān)注[6-7]。例如,Nix-TB和ZeNix等國(guó)際多中心研究已經(jīng)證明了其治療方案在應(yīng)對(duì)這些復(fù)雜類型的結(jié)核病方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[8-9]。

在這樣的背景之下,筆者團(tuán)隊(duì)于2018年參照國(guó)外研究進(jìn)展并結(jié)合當(dāng)前國(guó)內(nèi)實(shí)際情況,注冊(cè)了MDR-Chin研究(MDR-TB All-Oral Short-Course Regimens in China: A Multicenter Study),即“中國(guó)耐多藥肺結(jié)核全口服短程抗結(jié)核方案多中心臨床研究”[10]。該研究不僅提供了全口服短程方案在中國(guó)實(shí)施的寶貴數(shù)據(jù),而且展示了該方案在資源有限條件下的可行性和有效性。更為關(guān)鍵的是,MDR-Chin研究創(chuàng)新性通過(guò)減少藥物種類和縮短療程來(lái)提升治療依從性,對(duì)國(guó)內(nèi)耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis,DR-TB)的治療策略具有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)和借鑒意義,為未來(lái)更深入的臨床研究和廣泛應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

一、MDR-Chin研究概覽

MDR-Chin是一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究,于2020年4月至2021年12月在深圳市第三人民醫(yī)院、佛山市第四人民醫(yī)院和東莞市第六人民醫(yī)院總共納入了104例MDR-PTB/pre-XDR-PTB患者,其中A組34例、B組46例、C組24例。

1.研究設(shè)計(jì)與方法:MDR-Chin研究采用了創(chuàng)新性的研究設(shè)計(jì),前瞻性地評(píng)估了3種全口服短程治療方案(5種藥物,9個(gè)月療程)的安全性和有效性。不同治療方案涵蓋了用于MDR-PTB和pre-XDR-PTB患者的多種藥物組合。治療方案A[貝達(dá)喹啉(Bdq)+利奈唑胺(Lzd)+莫西沙星(Mfx)+環(huán)絲氨酸(Cs)+吡嗪酰胺(PZA)]和治療方案B[Lzd+Mfx+Cs+氯法齊明(Cfz)+PZA]用于治療MDR-PTB患者。而C方案(Bdq+Lzd+Cs+Cfz+PZA)則用于治療pre-XDR-PTB患者。另有一個(gè)研究臂(D方案)關(guān)注了宿主導(dǎo)向治療(主要干預(yù)手段是柳氮磺吡啶)對(duì)于pre-XDR-PTB的作用,但數(shù)據(jù)尚未發(fā)表,故不在本文中敘述。本研究關(guān)注了治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的不良結(jié)局和3級(jí)或以上不良事件(adverse event,AE)的詳細(xì)追蹤與管理。

納入標(biāo)準(zhǔn)方面,主要是需經(jīng)微生物學(xué)確診的MDR-PTB或pre-XDR-PTB患者,年齡在15～75歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括:QTcF≥450 ms、HIV陽(yáng)性、已知對(duì)研究藥物耐藥/過(guò)敏/不耐受、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常(血紅蛋白<90 g/L、血小板計(jì)數(shù)<75 000/mm3、谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常值上限、總膽紅素≥2.5倍正常值上限或肌酐水平≥1.5倍正常值上限),試驗(yàn)開(kāi)始前3個(gè)月內(nèi)曾接觸任何研究藥物超過(guò)1個(gè)月[除非藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果證實(shí)為藥物敏感],以及肺外結(jié)核。雙肺空洞或雙肺廣泛實(shí)質(zhì)損傷的患者也納入在內(nèi)。

2.主要研究結(jié)果:在104例納入分析的患者中,停藥后12個(gè)月的跟蹤顯示,絕大多數(shù)(92.9%)患者達(dá)到了良好的治療結(jié)局,而不良結(jié)局的發(fā)生率僅為7.1%。此外,研究還顯示,在第2個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率較高[分別為82.5%(80/97)和97.9%(94/97)]。另外,只有極少數(shù)(1.9%)的患者未能在6個(gè)月內(nèi)達(dá)到良好療效,從而導(dǎo)致治療周期從9個(gè)月延長(zhǎng)到12個(gè)月。6個(gè)月療效良好的標(biāo)準(zhǔn)(需同時(shí)滿足3個(gè)條款):6個(gè)月服藥依從性好、6個(gè)月胸部CT掃描影像穩(wěn)定、4個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)?？傮w上,死亡2例(均在C組),治療失敗4例(2例B組,2例C組),失訪1例(A組)。

在安全性分析人群中,98.1%的患者在治療過(guò)程中至少出現(xiàn)了任意1種AE(包括主觀感受和客觀檢查的AE),具體為:視力問(wèn)題(70.2%)、肢端麻木(75.0%)、關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛(73.1%)、乏力(72.1%)、頭暈(67.3%)和記憶力下降(73.1%)、手顫(49.0%)、肌肉疼痛(60.6%)、足跟痛(45.2%)、心悸(56.7%)、失眠(52.9%)、行走不穩(wěn)(51.0%)、焦慮(43.3%)、皮疹(51.0%)、惡心(54.8%)和肝損傷(44.2%)。每例接受含Cfz治療方案的受試者都出現(xiàn)了不同程度的皮膚色素沉著。

總體上,48.1%的參與者發(fā)生了3～4級(jí)AE。其中,50.0%的方案A參與者、47.8%的方案B參與者和45.8%的方案C參與者發(fā)生了3～4級(jí)AE,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.802)。AE導(dǎo)致26.9%(28/104)的患者需要減少藥物劑量,41.3%(43/104)的患者需要停用1～2種藥物;涉及的藥物主要是Lzd和PZA。Lzd誘導(dǎo)的AE最為常見(jiàn),包括周圍神經(jīng)病變(6.7%)和其他AE(16.3%,如骨髓抑制、視神經(jīng)炎),組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;8.7%的參與者發(fā)生PZA誘導(dǎo)的肝損傷。

關(guān)于心臟毒性,心電圖監(jiān)測(cè)顯示,42.7%的參與者出現(xiàn)QTcF≥450 ms,5.8%(6例)的參與者出現(xiàn)QTcF≥500 ms,均進(jìn)行了藥物劑量調(diào)整或停藥[如Bdq、氟喹諾酮類(FQs)、Cfz等藥物];其中,方案A發(fā)生1例,方案B發(fā)生2例,方案C發(fā)生3例。

嚴(yán)重不良事件包括:(1)死亡:1例;(2)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥:1例發(fā)生過(guò)敏并退組;(3)QTcF>500 ms:6例均導(dǎo)致責(zé)任藥物減量或停藥,其中1例退組。

3.與國(guó)際大型研究的對(duì)比:Nix-TB為單臂臨床試驗(yàn),僅使用了3種藥物(比本研究方案的5種藥物更少),但其方案中的普托馬尼沒(méi)有在中國(guó)上市,故暫時(shí)無(wú)法推廣應(yīng)用。其他大型國(guó)際臨床試驗(yàn),如ZeNix、TB-PRACTICAL、endTB、endTB-Q、STREAM二階段均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),資源投入大、證據(jù)級(jí)別高,其藥物組合與本研究有所不同;STREAM二階段方案中還含有二線注射劑,已經(jīng)與全口服短程的領(lǐng)域內(nèi)趨勢(shì)相悖。僅就主要結(jié)局而言,MDR-Chin研究結(jié)果與Nix-TB和ZeNix等國(guó)際臨床試驗(yàn)大致相仿。值得注意的是,MDR-Chin研究具有幾個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。首先,通過(guò)精心選擇藥物組合,研究成功提高了治療依從性,同時(shí)降低了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。比如,在方案A中,特意剔除了Cfz,旨在提高患者的用藥依從性[11];在方案B中,剔除了Bdq,旨在減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12]。其次,與WHO推薦的更長(zhǎng)周期和更多種藥物的治療方案(7個(gè)藥物9～11個(gè)月方案,4～5個(gè)藥物18～20個(gè)月方案)相比,本研究成功地精簡(jiǎn)了藥物種類和療程長(zhǎng)度(5個(gè)藥物9～12個(gè)月方案)。最后,本研究沒(méi)有排除病灶廣泛性結(jié)核病(extensive tuberculosis disease);與單側(cè)肺部空洞、沒(méi)有肺部空洞的患者相比,雙側(cè)肺部空洞的患者的治療結(jié)局沒(méi)有更差(P=0.064)。這些特點(diǎn)表明,MDR-Chin研究不僅在全球范圍內(nèi)具有潛在的應(yīng)用價(jià)值,而且特別適用于中國(guó)這樣的資源有限環(huán)境。

二、MDR-Chin研究?jī)?yōu)點(diǎn)

1.高治療成功率:MDR-Chin研究報(bào)告了較高的治療成功率,尤其是在MDR-PTB和pre-XDR-PTB患者群體中。根據(jù)研究結(jié)果,96.0%的MDR-PTB和83.3%的pre-XDR-PTB患者在采用全口服短程方案后獲得了良好的治療結(jié)果。這種高成功率為MDR-PTB和pre-XDR-PTB治療提供了新的可能性,并可能對(duì)未來(lái)的治療指導(dǎo)產(chǎn)生積極影響。

2.全口服短程方案的可行性好:該研究證明了全口服短程方案不僅有效,而且可行。相對(duì)于傳統(tǒng)的長(zhǎng)期和多藥物治療,這種短程方案可以提高患者依從性,減少治療中斷的風(fēng)險(xiǎn),以及降低整體治療成本。

3.具有中國(guó)特色:MDR-Chin研究特別注意到藥物成本和不良反應(yīng)的影響。例如,由于Bdq的高成本可能限制其在中國(guó)的使用,因此研究在方案B中未含有該藥物,以使經(jīng)濟(jì)狀況差的患者也可以使用短程方案。同時(shí),考慮到Cfz可能引發(fā)的皮膚色素沉著等不良反應(yīng)而不易使患者接受,故研究在方案A中未含有該藥品。

4. 6個(gè)月療效良好指標(biāo)的引入:在到達(dá)6個(gè)月治療時(shí),被判斷為治療反應(yīng)良好的患者才會(huì)接受9個(gè)月療程,否則需延長(zhǎng)到12個(gè)月療程。這種以抗結(jié)核治療反應(yīng)為導(dǎo)向的方法,體現(xiàn)了個(gè)體化治療的原則,為短程治療研究的療效評(píng)估提供了一個(gè)有效的現(xiàn)實(shí)工具。

5.探索慢速表型藥敏試驗(yàn)對(duì)治療結(jié)局的影響:雖然WHO指南明確推薦對(duì)MDR-TB患者進(jìn)行FQs及其他二線抗結(jié)核藥物的常規(guī)耐藥性檢測(cè),但在實(shí)際操作中很多實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)能力卻有限。例如,在中國(guó)只有某些特定地區(qū)能夠進(jìn)行FQs耐藥性的快速分子檢測(cè),而大多數(shù)地區(qū)還是依賴于更耗時(shí)的表型藥敏試驗(yàn),比如最低抑菌濃度法。為了解決這一問(wèn)題,筆者的研究設(shè)計(jì)靈活地考慮了FQs耐藥性檢測(cè)結(jié)果可能呈現(xiàn)的多樣時(shí)間線,以便在初次和后續(xù)治療方案的制定中能獲得更全面的信息。更具體地說(shuō),如果在治療已經(jīng)開(kāi)始后新發(fā)現(xiàn)FQs耐藥性,本研究治療方案允許進(jìn)行單一藥物替換FQs(比如從方案A、B轉(zhuǎn)換為方案C),而無(wú)需重新開(kāi)始抗結(jié)核治療。盡管單藥增減的做法在某些專家看來(lái)可能有些非傳統(tǒng),但本研究的初步數(shù)據(jù)顯示,如此替換后的治療結(jié)局良好?？紤]到一些地區(qū)的實(shí)驗(yàn)室只能在治療開(kāi)始后的2～3個(gè)月內(nèi)提供FQs耐藥性的確切狀態(tài),短期內(nèi)不可能有實(shí)驗(yàn)室耐藥性檢測(cè)能力的巨大提升,所以這種替換的可行性有必要進(jìn)一步研究。事實(shí)上,本研究的核心目標(biāo)之一就是探討在真實(shí)世界資源有限的條件下,臨床醫(yī)生和研究者應(yīng)如何靈活調(diào)整MDR-PTB的治療方案。雖然本研究的研究設(shè)計(jì)在方法學(xué)上可能與一般臨床試驗(yàn)中更為嚴(yán)格的控制措施有所不同,但它仍是經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)的,以更準(zhǔn)確地反映現(xiàn)實(shí)世界中的臨床探索[13]。這不僅有助于研究人員更深入地參與到有關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與真實(shí)世界研究中,也有助于研究者在兩者之間找到一個(gè)更為均衡的方法學(xué)取舍[14]。這些優(yōu)點(diǎn)不僅體現(xiàn)了該研究的高質(zhì)量和嚴(yán)謹(jǐn)性,還突出了其在改善MDR-PTB和pre-XDR-PTB治療方面的潛在價(jià)值。

三、MDR-Chin研究不足

1.缺乏隨機(jī)對(duì)照組:盡管MDR-Chin研究在多個(gè)方面表現(xiàn)良好,但其設(shè)計(jì)中缺乏隨機(jī)對(duì)照組是一個(gè)明顯的不足。這一點(diǎn)可能會(huì)引入選擇偏倚,從而影響研究結(jié)果的普適性和準(zhǔn)確性[15-16]。特別是在對(duì)不同治療方案(如方案A和方案B)進(jìn)行比較時(shí),缺乏隨機(jī)化可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生潛在的影響。

2.樣本量欠佳:雖然MDR-Chin研究在新型冠狀病毒感染大流行期間成功地保留了高比例的參與者,但新型冠狀病毒感染的影響還是導(dǎo)致樣本量小于預(yù)期。這不僅可能降低研究的統(tǒng)計(jì)效力,還可能影響研究結(jié)果在廣泛人群中的應(yīng)用和推廣。

3.不良反應(yīng)和藥物耐受性的限制:MDR-Chin研究雖然對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了一定的觀察,但對(duì)藥物耐受性的研究相對(duì)有限。例如,雖然發(fā)現(xiàn)了Cs引發(fā)的不穩(wěn)定行走和“飄浮感”等新的不良反應(yīng),但對(duì)其他可能的長(zhǎng)期或嚴(yán)重不良反應(yīng)的研究不夠全面。

四、全口服短程方案在中國(guó)的可行性

1.方案對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的影響:全口服短程方案能明顯縮短治療周期,這對(duì)于患者和醫(yī)療體系都具有重要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響。較短的治療時(shí)間可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),同時(shí)也可能降低醫(yī)療資源的消耗,使患者盡早重回社會(huì),復(fù)工復(fù)學(xué)。

2.藥物可獲得性與成本效益的評(píng)估:MDR-Chin研究中特別考慮到藥物的成本,這在中國(guó)藥品匹配不足的地方尤為重要。例如,由于Bdq的高成本,研究方案B中未納入該藥組合,從而減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這樣的方案對(duì)于資源有限地區(qū)具有很高的可行性和成本效益。

3.研究中國(guó)特色的短程方案:中國(guó)目前的MDR-TB治療方案與WHO的指南存在一定的差異,尤其在藥物選擇和治療周期方面[17-18]。因此,全口服短程方案不僅需要科學(xué)驗(yàn)證,還需要與現(xiàn)有的國(guó)家治療指導(dǎo)方針進(jìn)行整合和相適應(yīng),也就是需要制定具有中國(guó)特色的短程方案,以治愈更多的MDR-TB患者。

4.患者依從性和不良反應(yīng)管理:全口服短程方案的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是可能提高患者的治療依從性[19]。由于治療周期縮短和藥物選擇更為合理,患者更容易堅(jiān)持完成整個(gè)療程。然而,管理不良反應(yīng)也是關(guān)鍵,尤其是在全口服方案中使用了多種藥物的情況下[20]。

總體而言,全口服短程方案在中國(guó)具有很大的應(yīng)用潛力,但需要全面的考慮,包括經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和醫(yī)療等多個(gè)因素的影響。

五、下一步研究方向

1.擴(kuò)大樣本量和多中心研究:雖然MDR-Chin研究取得了積極的初步結(jié)果,但由于樣本量相對(duì)較小并受到某些因素的影響,因此,未來(lái)需要更大規(guī)模和多中心的研究來(lái)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。這不僅將增加研究的可靠性,也有助于更全面地了解全口服短程方案在不同地域和醫(yī)療環(huán)境下的適用性。

2.針對(duì)特定人群(如有其他并發(fā)癥的患者)的研究:特定人群,如合并HIV感染、糖尿病、肝病、腎功能不全、妊娠或其他合并癥的患者,可能對(duì)治療有特殊需求或表現(xiàn)出不同的療效和不良反應(yīng)。因此,對(duì)這些特定人群進(jìn)行更為詳細(xì)的研究非常必要。

3.藥物組合和劑量的進(jìn)一步優(yōu)化:盡管MDR-Chin研究在藥物選擇和劑量方面做了周密的設(shè)計(jì),但仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。例如,能否通過(guò)更精確的藥物組合或劑量調(diào)整來(lái)減少不良反應(yīng),提高療效,值得進(jìn)一步探究。

4.長(zhǎng)期療效和生活質(zhì)量的跟蹤研究:短期內(nèi)的治療效果固然重要,但結(jié)核病的治療也需要關(guān)注患者的長(zhǎng)期療效和生活質(zhì)量。因此,未來(lái)的臨床研究還應(yīng)包括對(duì)患者長(zhǎng)期療效和生活質(zhì)量的跟蹤研究,以全面評(píng)估全口服短程方案的長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)值。

六、問(wèn)題與展望

總之,MDR-Chin研究將為中國(guó)結(jié)核病治療帶來(lái)新的臨床依據(jù)和可行性。該研究不僅成功證明了全口服短程治療方案在治療MDR-TB和pre-XDR-TB方面的高效性,還在藥物成本和不良反應(yīng)管理方面進(jìn)行了綜合考慮,顯示出較大的適應(yīng)性和應(yīng)用潛力。但該研究也有一定的局限性,如缺乏隨機(jī)對(duì)照組和樣本量欠佳。這些不足需要通過(guò)未來(lái)更為全面和深入的臨床研究來(lái)彌補(bǔ)。因此,在今后的臨床研究中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,實(shí)施多中心研究;針對(duì)有特定合并癥的患者群體進(jìn)行研究,以更準(zhǔn)確地評(píng)估全口服短程方案的適應(yīng)性;更為精細(xì)的優(yōu)化藥物組合和劑量;跟蹤研究患者的長(zhǎng)期療效和生活質(zhì)量。期望通過(guò)持續(xù)努力,有更多更好的臨床研究對(duì)改進(jìn)中國(guó)乃至全球范圍內(nèi)的DR-TB治療方面發(fā)揮重要的作用,為政策制定者提供更為全面和科學(xué)的決策依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)付亮:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章;鄧國(guó)防:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、獲取研究經(jīng)費(fèi)、行政/技術(shù)/材料支持、指導(dǎo)