何翼君 成君 高磊

模型估算結(jié)果顯示,2014年全球有近1/4的人感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)[1]。極少數(shù)免疫功能缺陷者在感染MTB后可能在短期內(nèi)發(fā)病,絕大多數(shù)感染者將長(zhǎng)期處于潛伏感染狀態(tài),其中有5%～10%的潛伏感染者可能會(huì)在一生中發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病。因此,結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)者是一個(gè)龐大的潛在“患者庫(kù)”[2]。預(yù)防性治療具有明顯的保護(hù)效果,其保護(hù)率可達(dá)到60%～90%,可以實(shí)現(xiàn)結(jié)核病發(fā)病率的顯著下降[3]。2015年,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)首次發(fā)布Guidelinesonthemanagementoflatenttuberculosisinfection,倡導(dǎo)包括中國(guó)在內(nèi)的結(jié)核病年發(fā)病率低于100/10萬(wàn)的中高收入國(guó)家和地區(qū)積極開展高危人群MTB感染的檢測(cè)和預(yù)防性治療[4],可見,預(yù)防性治療成為實(shí)現(xiàn)“End TB”全球戰(zhàn)略目標(biāo)的重要手段。之后,WHO不斷更新LTBI管理指南,以推動(dòng)LTBI人群的預(yù)防性治療工作在全球普及[2,4-5]。2018年,聯(lián)合國(guó)結(jié)核病高級(jí)別會(huì)議提出,2018—2022年全球結(jié)核病預(yù)防性治療人數(shù)至少達(dá)到3000萬(wàn),但2018—2022年僅完成目標(biāo)人數(shù)的52%(1550萬(wàn))[6]。要更好地推進(jìn)預(yù)防性治療工作,需要在評(píng)估感染負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上建立LTBI人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),利用更精確的鑒別診斷技術(shù)、更適宜基層應(yīng)用的篩查手段、更安全有效的預(yù)防性治療方案,以及更經(jīng)濟(jì)高效的干預(yù)管理系統(tǒng),探索和優(yōu)化針對(duì)不同目標(biāo)人群的LTBI篩查和預(yù)防性治療策略。

開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查的必要性

一直以來,我國(guó)的結(jié)核病防治均以發(fā)現(xiàn)和治療結(jié)核病患者為中心,尚未系統(tǒng)地開展預(yù)防性治療工作。近些年,在終結(jié)結(jié)核病流行的目標(biāo)導(dǎo)向下,結(jié)核病的預(yù)防性治療在我國(guó)也越來越受到重視。2020年,《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》(簡(jiǎn)稱《技術(shù)規(guī)范》)[7]中提出針對(duì)與病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下兒童、HIV感染者及AIDS患者、與活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)生、需使用腫瘤壞死因子治療、長(zhǎng)期應(yīng)用透析治療、準(zhǔn)備做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者,以及長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者開展MTB感染檢測(cè)和預(yù)防性治療。此外,學(xué)校是人群高度集中的場(chǎng)所,學(xué)生又是機(jī)體免疫系統(tǒng)還在逐漸發(fā)育過程中的重點(diǎn)人群,學(xué)生感染MTB后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高且容易在學(xué)校造成聚集性疫情[8]。因此,針對(duì)學(xué)校的近期感染者開展預(yù)防性治療也得到了國(guó)家的高度重視。2020年發(fā)布的《中國(guó)學(xué)校結(jié)核病防控指南(2020年版)》[9]在加強(qiáng)學(xué)校結(jié)核病主動(dòng)發(fā)現(xiàn)、預(yù)防干預(yù)和保護(hù)師生健康等方面發(fā)揮了積極作用。同時(shí),為全面推進(jìn)結(jié)核病防治工作,高危人群MTB感染檢測(cè)和結(jié)核病預(yù)防性治療也成為由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心牽頭開展的創(chuàng)建無結(jié)核社區(qū)行動(dòng)的重要內(nèi)容[10]。

通過開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查可以更加準(zhǔn)確地了解不同地區(qū)、不同人群的LTBI負(fù)擔(dān)及其流行特征,對(duì)于落實(shí)國(guó)家策略、制定適宜的結(jié)核病預(yù)防性治療技術(shù)指南具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。2000年,我國(guó)第四次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查采用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test,TST)對(duì)全國(guó)59個(gè)調(diào)查點(diǎn)的66 456名調(diào)查對(duì)象開展了大規(guī)模MTB感染率調(diào)查,調(diào)查結(jié)果顯示,TST陽(yáng)性(硬結(jié)反應(yīng)平均直徑≥6 mm或有水皰)人數(shù)為29 553名,全人群MTB感染率為44.5%[11]。在國(guó)家傳染病科技重大專項(xiàng)的支持下,2013年Gao等[12]針對(duì)我國(guó)4個(gè)不同結(jié)核病疫情地區(qū)的農(nóng)村全人口(5周歲及以上)同時(shí)采用TST和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay,IGRA)開展了一項(xiàng)大規(guī)模、多中心的流行病學(xué)調(diào)查,并利用糾偏空間統(tǒng)計(jì)推斷模型估算獲得我國(guó)5周歲及以上人群的LTBI率為18.1%(95%CI:13.7%～22.4%)[13]。近些年來,我國(guó)針對(duì)不同重點(diǎn)人群開展的LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作也正逐漸豐富[14-20],為推動(dòng)我國(guó)LTBI控制和結(jié)核病預(yù)防性治療工作提供了重要的依據(jù),但部分已開展的研究也存在研究設(shè)計(jì)缺乏系統(tǒng)性、研究質(zhì)量參差不齊等問題。此外,我國(guó)的LTBI負(fù)擔(dān)及其流行特征還基本不清,高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)人群的界定和干預(yù)研究尚處于探索階段,結(jié)核病疫情特征和人群特征與低負(fù)擔(dān)國(guó)家相比存在顯著差異,LTBI高危人群的預(yù)防性治療策略不能照搬國(guó)外經(jīng)驗(yàn)和指南。因此,在缺乏高負(fù)擔(dān)國(guó)家成功經(jīng)驗(yàn)可循的背景下,我們首先需要評(píng)估我國(guó)人群的LTBI負(fù)擔(dān)及其流行特征,精準(zhǔn)確定結(jié)核病發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)人群,開展高質(zhì)量的LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作勢(shì)在必行。

LTBI流行病學(xué)調(diào)查的主要技術(shù)環(huán)節(jié)

LTBI流行病學(xué)調(diào)查對(duì)于準(zhǔn)確掌握我國(guó)LTBI負(fù)擔(dān)和流行特征、開展LTBI人群的科學(xué)管理、探索適宜我國(guó)國(guó)情的預(yù)防性治療策略具有重要的科學(xué)意義。明確的科學(xué)問題、前瞻的研究設(shè)計(jì)、規(guī)范的技術(shù)路線、嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、可靠的MTB感染檢測(cè)技術(shù),以及深入細(xì)致的結(jié)果解釋等都是提升LTBI流行病學(xué)調(diào)查質(zhì)量的重要舉措。但是,LTBI流行病學(xué)調(diào)查是一項(xiàng)重要且復(fù)雜的工作,為提升流行病學(xué)調(diào)查的代表性和可靠性,LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作的實(shí)施仍有諸多應(yīng)用層面和技術(shù)層面的問題需要得到重視。

一、明確科學(xué)問題

與傳染性結(jié)核病患者接觸、暴露于MTB的環(huán)境是發(fā)生LTBI的前提。因此,實(shí)際工作中的LTBI流行病學(xué)調(diào)查往往是在傳染性結(jié)核病患者的密切接觸者中開展MTB感染檢測(cè),分析LTBI的流行特征、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其影響因素,探索預(yù)防性治療策略和措施等,為結(jié)核病防控工作提供科學(xué)依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。

(一)開展接觸者調(diào)查時(shí)需考慮的問題

Meta分析顯示,肺結(jié)核患者的密切接觸者在未接受預(yù)防性治療的情況下,活動(dòng)性結(jié)核病的1年、2年和5年累積發(fā)病率分別為2.15%(95%CI:1.51%～2.80%)、1.21%(95%CI:0.93%～1.49%)和1.11%(95%CI:0.64%～1.58%)[21]。因此,快速識(shí)別傳染源并及時(shí)開展密切接觸者調(diào)查,對(duì)于綜合分析傳染源與密切接觸者在時(shí)間和空間分布上的聯(lián)系、早期發(fā)現(xiàn)潛在的結(jié)核病患者和開展密切接觸者的分類干預(yù)具有重要意義。然而,MTB感染后結(jié)局受細(xì)菌、宿主和環(huán)境等多種因素的共同影響,宿主的初始暴露等級(jí)和宿主的免疫狀態(tài)與原發(fā)性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[22]。因此,在肺結(jié)核患者的密切接觸者中開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查應(yīng)盡可能關(guān)注并明確傳染源的癥狀體征如何、是否處于排菌期及排菌量等關(guān)鍵信息。同時(shí),針對(duì)暴露者開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查除了主動(dòng)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者和感染者外,還應(yīng)收集其基本人口學(xué)特征、體質(zhì)量指數(shù)、與指示病例接觸的頻率、累計(jì)時(shí)長(zhǎng)、密切程度、是否采取防護(hù)措施、是否合并其他疾病、是否使用免疫抑制劑等信息,用以支撐感染風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[22]。然而,目前不僅缺乏MTB感染檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)前普遍采用的MTB感染檢測(cè)技術(shù)也存在一定的局限性[23]。考慮到現(xiàn)有MTB感染檢測(cè)技術(shù)面臨的窗口期問題,接觸者調(diào)查中的LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作要結(jié)合實(shí)際情況具體分析,全面細(xì)致地針對(duì)密切接觸者的暴露時(shí)間和暴露強(qiáng)度等內(nèi)容開展流行病學(xué)調(diào)查。對(duì)于有明確暴露史的LTBI檢測(cè)陰性者,可在3個(gè)月后再次進(jìn)行感染檢測(cè),以及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的患者和近期感染者,提高預(yù)防性治療的覆蓋率,降低潛伏感染者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22,24]。

(二)LTBI流行特征分析

準(zhǔn)確地評(píng)估LTBI負(fù)擔(dān)并掌握其流行特征是制定適宜的預(yù)防性治療策略的前提。但是,在LTBI流行病學(xué)調(diào)查中,如何運(yùn)用科學(xué)的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)獲得不同地區(qū)、不同時(shí)間、不同人群的LTBI負(fù)擔(dān)和流行特征;如何準(zhǔn)確地區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核病與LTBI,提升LTBI和活動(dòng)性結(jié)核病的鑒別診斷能力;如何選擇適宜的MTB感染檢測(cè)技術(shù)和判定標(biāo)準(zhǔn)獲得真實(shí)可靠的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)等均需要得到相應(yīng)程度的重視。此外,LTBI流行特征分析還應(yīng)綜合考慮流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)的結(jié)核病流行情況、人口學(xué)特征、社會(huì)經(jīng)濟(jì)文化水平及衛(wèi)生服務(wù)水平等多種因素。通過描述LTBI人群的三間分布,發(fā)現(xiàn)感染的高危人群及其防控重點(diǎn),評(píng)估LTBI負(fù)擔(dān),分析LTBI的影響因素及其流行趨勢(shì),為結(jié)核病防治和LTBI預(yù)防性治療策略的制定提供參考依據(jù),對(duì)于長(zhǎng)期的結(jié)核病防控目標(biāo)、策略和措施的制定具有重要的指導(dǎo)意義。

(三)發(fā)病特征分析

在LTBI流行病學(xué)調(diào)查中,根據(jù)科學(xué)問題和研究目標(biāo),收集相關(guān)的人口學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、環(huán)境和行為等數(shù)據(jù),在盡可能減少混雜因素的影響下,探索和分析可能與LTBI進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病相關(guān)的影響因素。因此,在LTBI流行病學(xué)調(diào)查中,發(fā)病特征分析可結(jié)合研究目的選擇適宜的研究設(shè)計(jì)和有代表性的調(diào)查對(duì)象,同時(shí)結(jié)合調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)的結(jié)核病流行現(xiàn)狀,以及可能影響LTBI者發(fā)病的因素,如年齡、性別、既往結(jié)核病史、陳舊病灶、HIV感染、糖尿病等[25],全面了解LTBI者從感染到發(fā)病的過程與機(jī)制,為闡明結(jié)核病發(fā)病的影響因素提供科學(xué)依據(jù)。最后,在LTBI流行病學(xué)調(diào)查和循證的基礎(chǔ)上,建立LTBI人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),明確不同人群對(duì)當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病發(fā)病的貢獻(xiàn),經(jīng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)后確定不同階段的干預(yù)目標(biāo)人群,并根據(jù)病情變化及時(shí)開展干預(yù)效果評(píng)估,以實(shí)現(xiàn)降低結(jié)核病發(fā)病率的目標(biāo)。

二、規(guī)范研究設(shè)計(jì)

LTBI流行病學(xué)調(diào)查是評(píng)估LTBI負(fù)擔(dān)、流行特征及發(fā)病特征的重要手段,同時(shí)也為預(yù)防性治療策略的制定提供重要參考依據(jù)。但是,不同的研究設(shè)計(jì)和方法也各有其優(yōu)缺點(diǎn),LTBI流行病學(xué)調(diào)查應(yīng)根據(jù)研究目標(biāo)、調(diào)查對(duì)象的特征、可用的公共衛(wèi)生資源及倫理要求等選擇適宜的研究設(shè)計(jì)。

(一)橫斷面研究

橫斷面研究可以快速獲取當(dāng)前的LTBI負(fù)擔(dān),為結(jié)核病防治策略的制定,以及預(yù)防性治療效果的評(píng)估提供重要參考依據(jù)。但是,橫斷面研究一般只能反映LTBI的現(xiàn)狀,無法評(píng)估LTBI者進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn),以及分析與結(jié)核病發(fā)病相關(guān)的影響因素。

1.篩查:通過篩查可以獲取當(dāng)前的LTBI負(fù)擔(dān)、早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病并及時(shí)提供治療,為結(jié)核病防治策略的制定以及干預(yù)效果的評(píng)估提供重要參考依據(jù)。WHO有條件地推薦在結(jié)核病患病率≥0.5%的地區(qū),可針對(duì)一般人群開展結(jié)核病的系統(tǒng)篩查[26]。同時(shí),《技術(shù)規(guī)范》[7]中提出對(duì)多類重點(diǎn)人群開展篩查,包括對(duì)65歲及以上老年人進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀篩查,有可疑癥狀者進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查,同時(shí),建議有條件的地區(qū)可采取全人群策略或高危人群策略進(jìn)行篩查。在對(duì)這些人群進(jìn)行結(jié)核病篩查的同時(shí),增加MTB感染檢測(cè),即可獲得這些人群的LTBI流行狀況,可為開展預(yù)防性治療工作提供重要基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。多項(xiàng)數(shù)學(xué)模型估算發(fā)現(xiàn),針對(duì)老年人群開展LTBI篩查和預(yù)防性干預(yù)工作能夠有效降低我國(guó)結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率,2年篩查1次或4年篩查1次均可達(dá)到2035年“End TB”全球戰(zhàn)略目標(biāo)[27-28]。

2.抽樣調(diào)查:抽樣調(diào)查可以獲取不同地區(qū)、不同人群和不同時(shí)間的LTBI負(fù)擔(dān),包括潛伏感染人數(shù)、潛伏感染分布、潛伏感染因素及潛伏感染率等,對(duì)于分析LTBI的流行趨勢(shì)、高危人群和干預(yù)效果等均具有重要作用。同時(shí),采用抽樣調(diào)查的數(shù)據(jù),結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,可對(duì)其他地區(qū)或其他人群的LTBI負(fù)擔(dān)進(jìn)行估算。相較于LTBI系統(tǒng)篩查,抽樣調(diào)查具有節(jié)省時(shí)間、人力和物力資源等優(yōu)點(diǎn),調(diào)查工作易于做得更加細(xì)致。

2000年,第四次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查采用分層整群隨機(jī)抽樣,對(duì)全國(guó)59個(gè)調(diào)查點(diǎn)的66 456 名調(diào)查對(duì)象開展調(diào)查,獲得全人群的MTB感染率為44.5%[11]。但是,LTBI流行病學(xué)抽樣調(diào)查應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況和資源抽取足夠的、具有代表性的調(diào)查對(duì)象。此外,目前MTB感染檢測(cè)仍缺乏金標(biāo)準(zhǔn)且常用的MTB感染檢測(cè)技術(shù)各有其優(yōu)缺點(diǎn),抽樣調(diào)查可根據(jù)目標(biāo)人群的特征選擇適宜的MTB感染檢測(cè)技術(shù)和策略[23,29]。

(二)隊(duì)列研究

采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)可對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行長(zhǎng)期的觀察和隨訪,分析并評(píng)估發(fā)生LTBI及LTBI者進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn),闡明與感染和發(fā)病相關(guān)的影響因素,為探索和制定適宜我國(guó)國(guó)情及人群特征的LTBI預(yù)防性治療策略提供強(qiáng)有力的證據(jù)。例如,Gao等[25,30]針對(duì)不同感染狀態(tài)的調(diào)查對(duì)象分別建立了感染陰性隊(duì)列和感染陽(yáng)性隊(duì)列并定期進(jìn)行隨訪。其中,針對(duì)建立的感染陰性隊(duì)列進(jìn)行了為期1年的隨訪,首次獲得我國(guó)農(nóng)村人口的MTB年新發(fā)感染率約為1.5%。通過對(duì)感染陽(yáng)性隊(duì)列進(jìn)行為期2年的隨訪,首次獲得我國(guó)LTBI人群的結(jié)核病年發(fā)病率為0.87%。有既往結(jié)核病史的LTBI者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是無病史人群的5.4倍。此外,利用發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)累積效應(yīng)可以有效界定發(fā)病重點(diǎn)人群,研究發(fā)現(xiàn),同時(shí)具備5種及以上危險(xiǎn)因素(男性、≥60歲、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)<18.5、患有糖尿病、患有免疫缺陷病、有結(jié)核病史)時(shí)發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)約是沒有上述危險(xiǎn)因素人群的22.46倍[25]。但是,隊(duì)列研究設(shè)計(jì)在動(dòng)態(tài)觀察LTBI者轉(zhuǎn)歸與發(fā)展的同時(shí),需要投入大量的人力、物力和財(cái)力資源進(jìn)行長(zhǎng)期的隊(duì)列維護(hù),要盡量減少失訪。同時(shí),隨訪過程中調(diào)查對(duì)象生活習(xí)慣的改變和環(huán)境變化等也可能會(huì)對(duì)研究結(jié)局產(chǎn)生不同程度的影響。

三、選擇適宜的技術(shù)

(一)暴露后調(diào)查

在知情同意的基礎(chǔ)上,LTBI流行病學(xué)調(diào)查一般采用問卷調(diào)查的方式收集調(diào)查對(duì)象的基本人口學(xué)信息、生活習(xí)慣、健康狀況、既往病史和可疑癥狀等信息。2020年,《技術(shù)規(guī)范》中指出針對(duì)首次檢查排除了結(jié)核病診斷的密切接觸者,應(yīng)在首次篩查后6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)對(duì)其開展癥狀篩查[7]。然而,針對(duì)調(diào)查對(duì)象開展MTB暴露后調(diào)查還應(yīng)包括調(diào)查對(duì)象與結(jié)核病患者的密切接觸史、結(jié)核病暴露環(huán)境的評(píng)估,以及可能的MTB暴露途徑等內(nèi)容。例如,調(diào)查對(duì)象與結(jié)核病患者接觸的頻率和時(shí)長(zhǎng)、調(diào)查對(duì)象與結(jié)核病患者的社會(huì)關(guān)系、調(diào)查對(duì)象居住或工作場(chǎng)所的通風(fēng)情況及衛(wèi)生條件等,為闡明結(jié)核病的傳播途徑和機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)?；贛TB暴露后調(diào)查,可以更加全面深入地了解調(diào)查對(duì)象與LTBI相關(guān)的信息,為分析LTBI負(fù)擔(dān)及其流行特征提供基礎(chǔ)參考依據(jù),為進(jìn)一步制定適宜的預(yù)防性治療策略提供充分的證據(jù)支撐。

(二)MTB感染檢測(cè)

高危人群MTB感染檢測(cè)和預(yù)防性治療在結(jié)核病防控工作中具有重要意義,可針對(duì)不同的干預(yù)目標(biāo)人群特征選擇適宜的MTB感染檢測(cè)技術(shù)和判定標(biāo)準(zhǔn)。目前,MTB感染檢測(cè)仍缺乏金標(biāo)準(zhǔn),國(guó)際上普遍使用的TST或IGRA都是基于宿主細(xì)胞免疫反應(yīng)的感染檢測(cè)技術(shù),均存在一定的局限性[29]。TST因受卡介苗接種、宿主免疫狀態(tài)、非結(jié)核分枝桿菌感染等多種因素的影響,在某些特定人群中表現(xiàn)欠佳[31]。IGRA檢測(cè)結(jié)果雖不受卡介苗接種和絕大部分非結(jié)核分枝桿菌的影響,但其對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)平臺(tái)和操作技術(shù)要求較高,在資源有限的國(guó)家或地區(qū)不便普及[32-33]。然而,相較于單獨(dú)使用TST,在特定人群中使用IGRA對(duì)TST陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)的TST-IGRA兩步法可以提高M(jìn)TB感染檢測(cè)結(jié)果的特異度,減少因TST假陽(yáng)性結(jié)果造成的不必要醫(yī)療資源投入,是一種符合成本效果分析的MTB感染檢測(cè)策略,尤其適用于卡介苗普遍接種的特定人群[34-35]。例如,在我國(guó)新生兒普遍接種卡介苗的背景下,常規(guī)的入學(xué)體檢工作中可結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際條件選擇TST-IGRA兩步法以提高特異度、減少假陽(yáng)性,盡可能地提高M(jìn)TB感染檢測(cè)工作的可行性[36]。

(三)活動(dòng)性結(jié)核病的排除

應(yīng)充分利用影像學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)菌學(xué)和病原體分子診斷等技術(shù),輔助臨床醫(yī)生排除MTB感染者中的活動(dòng)性結(jié)核病患者,避免活動(dòng)性結(jié)核病患者被錯(cuò)誤地開展預(yù)防性治療,減少因診斷延誤和治療不充分而導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的發(fā)生[37]。因此,如何提升LTBI和活動(dòng)性結(jié)核病的鑒別診斷能力以排除活動(dòng)性結(jié)核病,是當(dāng)前開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注的問題之一。

LTBI流行病學(xué)調(diào)查可借助癥狀篩查、全面體格檢查、影像學(xué)檢查和病原學(xué)檢查等多種手段,排除調(diào)查對(duì)象全身各個(gè)部位的活動(dòng)性結(jié)核病變。其中,癥狀篩查是活動(dòng)性結(jié)核病排除過程中的重要手段之一,但癥狀篩查易受調(diào)查對(duì)象對(duì)疾病的認(rèn)識(shí),以及詢問者的詢問方式、技巧等多種因素的影響[38]。因此,活動(dòng)性結(jié)核病的排除還應(yīng)結(jié)合胸部影像學(xué)檢查(多為胸部X線檢查,必要時(shí)可開展CT檢查)排除結(jié)核病變。結(jié)核病病原學(xué)檢查主要包括痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢查等[39]。研究顯示,以痰培養(yǎng)為金標(biāo)準(zhǔn),采用不同篩查手段單獨(dú)開展活動(dòng)性結(jié)核病的主動(dòng)發(fā)現(xiàn)時(shí),GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)的敏感度最高(80%),其次為胸部X線檢查(45%)和痰涂片檢查(20%),結(jié)核病癥狀篩查的敏感度最低(5%)[40]。

(四)新型MTB感染檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用性評(píng)價(jià)

提高M(jìn)TB感染檢測(cè)性能,研發(fā)對(duì)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病有預(yù)測(cè)價(jià)值的新型MTB感染檢測(cè)技術(shù),有助于制定適宜的公共衛(wèi)生干預(yù)策略及措施。2022年,WHO更新并發(fā)布了結(jié)核病綜合指南,首次將基于MTB特異性抗原早期分泌抗原靶6和培養(yǎng)濾液蛋白10的新型基于結(jié)核分枝桿菌抗原皮膚試驗(yàn)(Mycobacteriumtuberculosisantigen-based skin test,TBST)推薦用于MTB感染檢測(cè),LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作中TBST可以有效鑒別卡介苗接種和MTB感染,為MTB感染檢測(cè)策略的優(yōu)化提供了更多的可能[20, 23]。然而,目前仍缺乏MTB感染檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn),TBST作為一種新型MTB感染檢測(cè)技術(shù)在不同特征人群中的應(yīng)用表現(xiàn),以及聯(lián)合現(xiàn)有MTB感染檢測(cè)技術(shù)在各類人群中的應(yīng)用策略尚待系統(tǒng)性地探索和評(píng)估。

因此,LTBI流行病學(xué)調(diào)查可針對(duì)不同的科學(xué)問題選擇恰當(dāng)?shù)膶?duì)照技術(shù)和適宜的判定標(biāo)準(zhǔn),以開展新型MTB感染檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用性評(píng)價(jià)。但是,在借助LTBI流行病學(xué)調(diào)查對(duì)TBST開展應(yīng)用性評(píng)價(jià)(準(zhǔn)確性、安全性、穩(wěn)定性、成本效益、可接受性和可行性等)時(shí)還需要考慮目標(biāo)對(duì)象是否具有代表性,是否適應(yīng)不同地區(qū)、不同人群、不同場(chǎng)景下對(duì)新型MTB感染檢測(cè)技術(shù)的需求,以提升LTBI人群預(yù)防性治療的可行性、可及性和精準(zhǔn)性等問題。

四、進(jìn)行恰當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)分析和結(jié)果解讀

2020年,《技術(shù)規(guī)范》[7]明確了結(jié)核病預(yù)防性治療的技術(shù)方案,在此背景下評(píng)估LTBI負(fù)擔(dān)、界定發(fā)病重點(diǎn)人群、探索發(fā)病機(jī)制及適宜重點(diǎn)人群的干預(yù)方案對(duì)于實(shí)現(xiàn)WHO提出的“End TB”全球戰(zhàn)略目標(biāo)至關(guān)重要。然而,在LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作中也存在部分的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析問題和注意事項(xiàng)。

目前,國(guó)際上普遍使用的MTB感染檢測(cè)技術(shù)各有其優(yōu)缺點(diǎn),需要根據(jù)可用的公共衛(wèi)生資源、結(jié)合不同的應(yīng)用場(chǎng)景和調(diào)查對(duì)象的特征選擇適宜的感染檢測(cè)技術(shù),但是在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)還需綜合考慮感染檢測(cè)技術(shù)可能存在的假陽(yáng)性和假陰性等問題。基于多中心調(diào)查數(shù)據(jù)和空間統(tǒng)計(jì)模型估算,我國(guó)的LTBI率呈現(xiàn)出隨年齡增長(zhǎng)而升高的趨勢(shì),且同年齡段男性LTBI率高于女性[13]。因此,LTBI流行病學(xué)調(diào)查還需選用科學(xué)的研究設(shè)計(jì)及適宜的樣本量,以保證LTBI流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的代表性和可靠性。同時(shí),還可采用適宜的衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)分析模型,探索與感染及發(fā)病相關(guān)的影響因素,為制定有效的防控策略和措施提供科學(xué)依據(jù)。

五、重視質(zhì)量控制

開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查時(shí)涉及的調(diào)查人員與調(diào)查對(duì)象的規(guī)模相對(duì)較大,需要建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系以保證調(diào)查結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。因此,在LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作中,研究人員應(yīng)充分考慮并反復(fù)論證流行病學(xué)調(diào)查中各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制工作。同時(shí),規(guī)范細(xì)致的研究方案也是開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查的前提之一,是流行病學(xué)調(diào)查工作取得成功的重要保障,應(yīng)結(jié)合不同的研究目標(biāo)規(guī)范研究設(shè)計(jì)、明確調(diào)查對(duì)象、選擇適宜的抽樣方法(單純隨機(jī)抽樣、分層抽樣、整群抽樣、系統(tǒng)抽樣、多階段抽樣等)并開展樣本量計(jì)算以保證調(diào)查工作的質(zhì)量。在制定LTBI流行病學(xué)調(diào)查方案和實(shí)施細(xì)則的過程中,可聘請(qǐng)流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、結(jié)核病診斷等領(lǐng)域內(nèi)的權(quán)威專家對(duì)研究方案進(jìn)行系統(tǒng)性地評(píng)估與論證。此外,LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作的方案和細(xì)則還須經(jīng)過倫理審查,并得到相關(guān)部門的批準(zhǔn)與支持。

在LTBI流行病學(xué)調(diào)查項(xiàng)目開展之前,須對(duì)項(xiàng)目參與人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),重點(diǎn)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施方案的內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)地講解和模擬練習(xí),確保所有參與人員全面掌握LTBI流行病學(xué)調(diào)查的研究目的、研究意義、研究設(shè)計(jì)、各項(xiàng)研究?jī)?nèi)容的具體要求及標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范等。開展預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)設(shè)計(jì)階段制定的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范和調(diào)查表的科學(xué)性、合理性及可操作性等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)證。針對(duì)預(yù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問題,對(duì)流行病學(xué)調(diào)查中的技術(shù)路線、標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范及調(diào)查表等內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步的修訂和完善。此外,流行病學(xué)調(diào)查過程中研究人員不得隨意更改實(shí)施流程和技術(shù)要求,項(xiàng)目各環(huán)節(jié)的實(shí)施人員均應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程和調(diào)查問卷的要求規(guī)范開展各項(xiàng)工作,系統(tǒng)收集流行病學(xué)調(diào)查所需要的信息[41]。

展 望

我國(guó)是全球LTBI負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一,LTBI者的精準(zhǔn)識(shí)別和預(yù)防性治療是終止結(jié)核病流行的重要手段[1, 42]。然而,無論是針對(duì)傳統(tǒng)意義的高危人群還是社區(qū)重點(diǎn)人群,LTBI流行病學(xué)調(diào)查的實(shí)施與推廣均需要多部門合作建立統(tǒng)一的操作標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指南。2023年,最新出版的《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防性治療指南》[43]要求省級(jí)和地(市)級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)確定本省/地(市)MTB感染篩查和預(yù)防性治療對(duì)象,并組織開展MTB感染篩查和預(yù)防性治療,這就更加需要各地在開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查工作的基礎(chǔ)上獲得科學(xué)數(shù)據(jù)來支持相關(guān)政策的制定。因此,在明確目標(biāo)導(dǎo)向的基礎(chǔ)上科學(xué)開展LTBI流行病學(xué)調(diào)查,從頂層設(shè)計(jì)的角度合理安排資源投入、加強(qiáng)技術(shù)指導(dǎo),對(duì)于完善各地LTBI人群的預(yù)防性治療策略具有重要意義。

《中國(guó)防癆雜志》本期重點(diǎn)號(hào)中,筆者組織刊發(fā)的論文從風(fēng)濕免疫病患者、陳舊性結(jié)核病病灶人群、糖尿病患者、老年人、學(xué)生、醫(yī)務(wù)人員等人群的角度,了解其LTBI狀況,為探索和優(yōu)化高危人群和重點(diǎn)人群的LTBI篩查策略、開展預(yù)防性治療提供了研究證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)何翼君:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、起草文章;成君:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn);高磊:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、獲取研究經(jīng)費(fèi)、行政/技術(shù)/材料支持、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)