孫青峰 李浩然 逄宇 高孟秋

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性傳染性疾病,世界衛(wèi)生組織《2023年全球結(jié)核病報(bào)告》估算,中國(guó)2022年結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)為74.8萬例,估算結(jié)核病發(fā)病率為52/10萬[1]。抑郁癥是一類以心境低落、悲傷、快感缺乏等為主要表現(xiàn)的常見精神障礙。世界衛(wèi)生組織官方估計(jì),抑郁癥的終生患病率為10%～15%,影響全球超過1.2億人[2]。中國(guó)國(guó)民心理健康狀況最新調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)普通人群抑郁風(fēng)險(xiǎn)檢出率為10.6%[3]。據(jù)預(yù)測(cè),到2030年,抑郁癥將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的最大因素[4],是當(dāng)今影響公眾健康的重要問題。近年來,研究人員注意到結(jié)核病與抑郁癥之間存在一定的關(guān)聯(lián)。這種共病現(xiàn)象對(duì)患者的治療效果會(huì)產(chǎn)生重要影響。因此,結(jié)核病與抑郁癥共病的研究成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)之一。筆者將從相關(guān)因素、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療幾個(gè)方面對(duì)結(jié)核病與抑郁癥共病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo),并為未來的研究提供方向。

結(jié)核病與抑郁癥共病的患病率

一、結(jié)核病患者中抑郁癥患病率

多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究表明,抑郁癥在慢性病及需要住院的軀體疾病患者中的發(fā)病率較高[5-7],特別是在肺結(jié)核患者群體中,合并精神健康問題的情況尤其明顯。Mason等[8]研究指出,結(jié)核病患者中可能有高達(dá)70%的人同時(shí)遭受精神疾病的困擾。而其中抑郁癥的發(fā)病率相對(duì)于其他精神疾病又處于較高的水平[9]。一項(xiàng)針對(duì)南非100例住院結(jié)核病患者的調(diào)查顯示,68%的患者存在不同程度的臨床抑郁癥。其中,22例患者患有輕度抑郁癥,38例患者患有中度抑郁癥,8例患者患有重度抑郁癥[10]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示,結(jié)核病患者的抑郁癥患病率為23.7%～47.9%[11-15];而耐藥結(jié)核病患者焦慮和抑郁表現(xiàn)更為明顯,耐多藥結(jié)核病患者抑郁癥的患病率高達(dá)52.34%[15]。

二、抑郁癥患者的結(jié)核病患病率

抑郁癥患者中結(jié)核感染率和結(jié)核病發(fā)病率亦高于正常人群。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),30%被診斷為抑郁癥的患者結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)結(jié)果呈陽性[16]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),36.7%患有精神疾病的無家可歸男性的結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)結(jié)果呈陽性[17]。而患有精神疾病的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)人群進(jìn)一步發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的概率更高[18]。抑郁癥會(huì)增加患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn),Oh 等[19]研究了32 372例抑郁癥患者和相同數(shù)量的對(duì)照組,抑郁癥組每年的結(jié)核病發(fā)病率為60/10萬,抑郁癥組中患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的2.63倍,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正比。同樣,在中國(guó)臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究也報(bào)告了類似的結(jié)果,抑郁癥患者的結(jié)核病發(fā)病率是無抑郁癥患者的1.16倍[20]。

結(jié)核病患者抑郁發(fā)生的危險(xiǎn)因素

患有軀體疾病的人群精神疾病發(fā)病率高于普通人群,但被診斷為結(jié)核病的人群精神疾病發(fā)病率可能更高。一項(xiàng)薈萃分析共納入2011—2021年間共25項(xiàng)研究,提示肺結(jié)核患者發(fā)生抑郁的相關(guān)因素包括女性、社會(huì)支持差、離婚狀態(tài)、教育水平低、居住在農(nóng)村地區(qū)、再治療狀態(tài),以及病恥感[21]。但是,另一項(xiàng)來自加拿大的隊(duì)列研究提示,與女性相比,結(jié)核病對(duì)男性抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)的影響更大[22]。另外,醫(yī)療并發(fā)癥、藥物濫用、酒精依賴在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)因素也是結(jié)核病患者發(fā)生抑郁的重要預(yù)測(cè)因素[23]。

同時(shí),結(jié)核病治療中的精神和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也受到廣泛關(guān)注,當(dāng)多種藥物聯(lián)合使用時(shí),不良反應(yīng)發(fā)生率更高[24]。異煙肼、環(huán)丙沙星、乙胺丁醇和利福平都被證明與精神疾病有關(guān)[25];用于治療耐多藥結(jié)核病的環(huán)絲氨酸的精神和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為20%～33%[26]。環(huán)絲氨酸被證實(shí)與焦慮、易怒和抑郁有關(guān)[27]。應(yīng)用這種藥物可能出現(xiàn)幻覺、抑郁、欣快感、行為障礙和自殺企圖,通常出現(xiàn)在治療的前3個(gè)月內(nèi)[28]。氟喹諾酮類藥物精神類不良反應(yīng)相對(duì)較少,但仍然發(fā)現(xiàn)在使用氧氟沙星或環(huán)丙沙星治療期間觀察到如譫妄狀態(tài)、偏執(zhí)、抑郁和躁狂綜合征、睡眠障礙等精神類不良反應(yīng)[28]。另外,其他抗結(jié)核藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)同樣會(huì)影響結(jié)核病患者的依從性,并導(dǎo)致抑郁癥患病率升高[29]。

抑郁癥患者發(fā)生結(jié)核病的免疫機(jī)制

雖然抑郁癥患者對(duì)外界的消極應(yīng)對(duì)、忽視自我癥狀的監(jiān)測(cè)及延遲檢測(cè)身體疾病的行為與更高的結(jié)核病發(fā)病率有關(guān)[30]。但抑郁癥如何增加結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)目前仍不清楚。部分研究提示,抑郁癥患者體內(nèi)慢性糖皮質(zhì)激素的釋放可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)核病的激活與結(jié)核分枝桿菌在人體內(nèi)的傳播[31];而結(jié)核病患者中多種促炎因子的釋放起到降低血清素、多巴胺和去甲腎上腺素產(chǎn)生的作用,會(huì)進(jìn)一步加重抑郁癥和神經(jīng)退行性改變[32]。既往研究表明,抑郁癥可能通過損傷免疫功能導(dǎo)致對(duì)結(jié)核病的易感性增加[33]。抑郁情緒可導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)過度產(chǎn)生,對(duì)炎癥反應(yīng)有負(fù)面影響,可以促進(jìn)細(xì)胞死亡及結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制,這可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)核病的進(jìn)展[34-35]。另有研究提示,在患有嚴(yán)重抑郁癥的患者中,CD4+T細(xì)胞的分化和極化發(fā)生了改變,T細(xì)胞上的神經(jīng)遞質(zhì)受體發(fā)生了變化,CD4+T細(xì)胞的功能受到抑制[36-38],導(dǎo)致T細(xì)胞在抑郁癥患者中無法正常發(fā)揮作用。因此,抑郁癥可能通過抑制宿主對(duì)結(jié)核病的免疫反應(yīng)增加罹患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)可能的機(jī)制是通過改變脂質(zhì)代謝影響結(jié)核病易感性。脂質(zhì)降解對(duì)維持結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)存活和繁殖至關(guān)重要,而脂解酶可能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗菌活性,有利于改善宿主的免疫狀態(tài)[39]。抑郁癥通過Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和外周的巨噬細(xì)胞活化,可能參與影響脂滴的形成[40-41]。而結(jié)核分枝桿菌可優(yōu)先利用宿主來源的脂質(zhì)(脂肪酸)的代謝,造成疾病進(jìn)展[42]。因此,抑郁癥在不同維度影響宿主免疫細(xì)胞功能,削弱宿主對(duì)抗結(jié)核感染的能力,導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

結(jié)核病與抑郁癥共病的發(fā)現(xiàn)與治療

一、結(jié)核病與抑郁癥共病的診斷

2017 年由國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[43]標(biāo)準(zhǔn),將肺結(jié)核患者分為確診病例、臨床診斷病例和疑似病例三類。由軀體疾病所致的抑郁障礙被稱為繼發(fā)性抑郁障礙。繼發(fā)性抑郁障礙與原發(fā)性抑郁障礙病因是不同的,而兩者在臨床表現(xiàn)和病程上幾乎沒有差別[44]。結(jié)核病和心理健康專家之間的密切合作對(duì)于結(jié)核病與抑郁癥共病的早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。抑郁障礙的早期檢測(cè)依賴于一些他評(píng)及自評(píng)抑郁篩查量表,見表1。然而,應(yīng)區(qū)分抑郁癥特有的癥狀(如情緒低落和快感缺乏)和與結(jié)核病重疊的抑郁癥癥狀(如疲勞)。一些研究評(píng)估了抑郁篩查量表對(duì)抑郁癥篩查的有效性,如流行病學(xué)研究中心抑郁癥量表或一般健康問卷在結(jié)核病患者中的有效性[45-46]。這些研究發(fā)現(xiàn),這些篩查工具可以在結(jié)核病患者中用于篩查抑郁癥,但可能存在針對(duì)特定疾病的診斷界限差異。未來有必要進(jìn)一步對(duì)這些篩查工具的有效性和可靠性進(jìn)行研究,因?yàn)槟壳爸挥衼碜杂邢奕巳旱臄?shù)據(jù)。

表1 常用抑郁篩查工具

二、抗結(jié)核藥物對(duì)抑郁癥治療的影響

一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等?；颊咴谥委熯^程中需要按照醫(yī)生的建議準(zhǔn)確用藥,遵守用藥劑量和用藥時(shí)間。不得擅自調(diào)整用藥劑量或停藥,以免影響療效或?qū)е履退嶽1]。異煙肼于19世紀(jì)50年代曾作為一種抗抑郁藥被應(yīng)用,但因其肝毒性的原因停止應(yīng)用于抑郁癥患者,僅用于結(jié)核病的治療[47]。目前,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)被推薦為抑郁癥的一線治療方法。SSRI往往比其他抗抑郁藥物治療更受青睞,如三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants,TCA)和單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors,MAOI),因?yàn)樗鼈兊牟涣挤磻?yīng)相對(duì)較少[48]。

在結(jié)核病與抑郁癥共病的治療中,抗結(jié)核藥物與多種抗抑郁藥物存在相互作用(表2)。利福平是很多細(xì)胞色素P450(CYP450)酶的有效誘導(dǎo)劑,其導(dǎo)致許多藥物相互作用[49],可降低TCA及SSRI的血藥濃度[25, 50]。安非他酮是一種非經(jīng)典的抗抑郁藥,經(jīng)細(xì)胞色素P450家族成員(CYP)2B6(CYP2B6)代謝。利福平對(duì)CYP2B6的誘導(dǎo)作用可能會(huì)導(dǎo)致安非他酮代謝增加,但還需要進(jìn)一步的研究來支持這一觀點(diǎn)[51]。盡管沒有直接的臨床證據(jù)表明異煙肼和SSRI的組合是有害的,但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),西酞普蘭主要由CYP2C19和CYP3A4代謝,這兩種酶會(huì)受到異煙肼的抑制[52]。國(guó)外體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),舍曲林能夠有效提高巨噬細(xì)胞中異煙肼的殺菌活性。但是更多人體試驗(yàn)證據(jù)或作用機(jī)制尚不明確[48]。氟伏沙明抑制CYP1A2和CYP2C19,可能還有CYP3A3/4,以上均被異煙肼抑制[52]。帕羅西汀似乎是與異煙肼聯(lián)合使用最安全的SSRI。帕羅西汀主要由CYP2D6代謝,CYP2D6受異煙肼的影響可忽略不計(jì)[52-53]。此外,利奈唑胺主要用于耐多藥結(jié)核病的治療,當(dāng)與西酞普蘭、舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛、度洛西汀等SSRI聯(lián)合使用時(shí),可能會(huì)引起血清素綜合征[25]。因此,需要大量的研究證實(shí)抗結(jié)核與抗抑郁藥物的聯(lián)合用藥效果及潛在風(fēng)險(xiǎn)因素,為藥物聯(lián)合應(yīng)用提供有效依據(jù)與指導(dǎo)。

表2 抗結(jié)核藥物與抗抑郁藥物的相互作用

三、結(jié)核病與抑郁癥共病的其他治療

結(jié)核病與抑郁癥共病的治療應(yīng)該是綜合性治療。抑郁癥的診斷一旦確立,在處理有關(guān)誘發(fā)因素的同時(shí),除了予以抗抑郁藥物治療,還應(yīng)當(dāng)給予心理治療。先前的研究表明,治療結(jié)核病的同時(shí)輔以心理方面的健康治療將有助于臨床轉(zhuǎn)歸。例如,印度的一項(xiàng)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)表明,結(jié)核病治療期間的心理治療會(huì)提高依從性、治療率和治愈率[54]。此外,埃塞俄比亞的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,心理咨詢和教育干預(yù)可以明顯提高結(jié)核病的治療依從性[55]。對(duì)于一些合并結(jié)核病的重度抑郁患者,依據(jù)目前治療指南還可以選用軀體治療,如電休克治療、經(jīng)顱磁刺激或迷走神經(jīng)刺激等物理治療方式[44]。

總 結(jié)

結(jié)核病與抑郁癥之間有明確的相關(guān)性。結(jié)核感染引起的一系列生理和心理因素可能會(huì)增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),抑郁癥可能危害宿主免疫力,增加感染結(jié)核分枝桿菌的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)核病與抑郁癥共病的管理較單一疾病患者更為復(fù)雜,患者的不良轉(zhuǎn)歸率和病亡率均較高,并導(dǎo)致結(jié)核感染的傳播,加重個(gè)人及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。增加對(duì)這兩種疾病之間相互關(guān)系的理解將有助于改善抑郁癥患者的結(jié)核病臨床治療和預(yù)防工作[56]。為了確保兩種疾病都能獲得最佳療效,臨床醫(yī)生需要重視抑郁癥與結(jié)核病共病的主動(dòng)發(fā)現(xiàn),增強(qiáng)對(duì)結(jié)核病患者的心理支持,并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熀娃D(zhuǎn)診。同時(shí),探究抗抑郁藥物與抗結(jié)核藥物之間的相互作用及聯(lián)用效果是未來臨床研究的方向。既往研究缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的證據(jù)支撐,目前對(duì)兩種疾病的相互作用模式及發(fā)生機(jī)制仍然缺乏了解,是共病患者精準(zhǔn)治療和管理的最大障礙,對(duì)于機(jī)制的解析將為降低患者發(fā)病率,提高患者治愈率提供重要的理論基礎(chǔ)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)孫青峰:起草文章;李浩然:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱;逄宇和高孟秋:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)