藺娟

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

喬利濤

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

周剛*

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

我國(guó)實(shí)施藥品審評(píng)審批制度改革以來，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門陸續(xù)發(fā)布了一系列審評(píng)審批制度改革的配套文件[1-9]，提出了優(yōu)化審評(píng)審批流程，加快藥品審評(píng)審批；建立以審評(píng)為中心，核查、檢驗(yàn)為支撐的技術(shù)審評(píng)體系，逐步與國(guó)際接軌的藥品監(jiān)管科學(xué)體系等要求。提高藥品審評(píng)審批效率，按時(shí)限審評(píng)成為常態(tài)要求，其中審評(píng)流程由省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門受理、原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審評(píng)審批的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，調(diào)整為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局集中受理。集中受理后，新受理的注冊(cè)申請(qǐng)，將根據(jù)藥品技術(shù)審評(píng)的需求由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心統(tǒng)一組織全國(guó)藥品注冊(cè)檢查資源實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)核查[10]。注冊(cè)核查模式由“逢審必查”向基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)轉(zhuǎn)變，基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品注冊(cè)核查是進(jìn)一步優(yōu)化注冊(cè)程序的主要節(jié)點(diǎn)，是實(shí)現(xiàn)審評(píng)審批總時(shí)限可預(yù)期的重要保證[11]。

基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品注冊(cè)核查是適應(yīng)藥品高質(zhì)量發(fā)展的需要，其既能夠控制注冊(cè)審評(píng)階段對(duì)安全性、有效性、質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)，又能夠節(jié)約人力、物力，提高審評(píng)審批效率，提升行業(yè)的發(fā)展速度。因此，為了建立規(guī)范有效的合規(guī)審查體系，基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查的原則和程序就顯得尤為重要。我國(guó)已初步建立了基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查的標(biāo)準(zhǔn)與程序，但仍在不斷完善和提高，以期與國(guó)際接軌，建立更加科學(xué)、有效的適合我國(guó)國(guó)情的注冊(cè)核查啟動(dòng)模式。本文介紹了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）以及歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）基于風(fēng) 險(xiǎn)啟動(dòng)批準(zhǔn)前檢查的情形和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮因素，并提出了相關(guān)建議，為完善我國(guó)注冊(cè)申請(qǐng)、啟動(dòng)注冊(cè)核查提供參考與思路。

1 FDA 基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查的概述

2002 年8 月21 日，F(xiàn)DA 啟動(dòng)了“21 世紀(jì)制藥cGMP：基于風(fēng)險(xiǎn)的方法（Pharmaceutical cGMP for the 21st Century: A Risk-Based Approach）”倡議，提出鼓勵(lì)實(shí)施基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，將行業(yè)和機(jī)構(gòu)的注意力集中到關(guān)鍵領(lǐng)域，確保監(jiān)管審查和檢查政策以最先進(jìn)的制藥科學(xué)為基 礎(chǔ)[12]。2022 年9 月FDA 更新了《藥品生產(chǎn)檢查合規(guī)項(xiàng)目手冊(cè)》（Compliance Program Guidance Mannual）中的《批準(zhǔn)前檢查手冊(cè)（7346.832）》（7346.832Pre-approval Inspections-Investigations Revised）[13]旨在指導(dǎo)對(duì)某項(xiàng)申報(bào)是否需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查建立標(biāo)準(zhǔn)，并制定了基于風(fēng)險(xiǎn)的決策標(biāo)準(zhǔn)，來判斷是否需要對(duì)某項(xiàng)申請(qǐng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，從而保證檢查資源使用到最有可能危害公眾健康的領(lǐng)域。

1.1 基于風(fēng)險(xiǎn)的情形選擇原則

2010 年版的《批準(zhǔn)前檢查手冊(cè)（7346.832）》表明，F(xiàn)DA 的現(xiàn)場(chǎng)檢查包括批準(zhǔn)前檢查、批準(zhǔn)后監(jiān)督檢查、常規(guī)監(jiān)督檢查和有因檢查。批準(zhǔn)前檢查（preapproval Inspection，PAI）指FDA 在藥品申請(qǐng)審評(píng)過程中、藥品批準(zhǔn)之前，對(duì)藥品申報(bào)中所提交的數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性的核實(shí)，及對(duì)申請(qǐng)中列明的任何生產(chǎn)設(shè)施的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（current Good Manufacture Practices，cGMP）狀況通過現(xiàn)場(chǎng)檢查和（或）地區(qū)文件審查的方式對(duì)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的評(píng)估活動(dòng)。進(jìn)行PAI 有助于FDA 保證藥品申請(qǐng)中所列生產(chǎn)企業(yè)具有生產(chǎn)藥品的能力，及所提交數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、完整。PAI 項(xiàng)目描述了3 種基本的檢查目標(biāo)，這些目標(biāo)都要求綜合信息策略以及仔細(xì)的現(xiàn)場(chǎng)檢查評(píng)估：①為商業(yè)化生產(chǎn)的準(zhǔn)備就緒；②與申報(bào)資料一致；③數(shù)據(jù)可靠性審計(jì)。

藥品批準(zhǔn)前檢查的執(zhí)行可分為2 種類型：優(yōu)先檢查和選擇性檢查。如果一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)適用于一個(gè)或多個(gè)以下情況，則這個(gè)企業(yè)符合優(yōu)先檢查標(biāo)準(zhǔn)：某生產(chǎn)企業(yè)第一次被列入FDA 的注冊(cè)申請(qǐng)中，即從未被檢查過的企業(yè)或者僅針對(duì)非注冊(cè)申請(qǐng)藥物被檢查過；申請(qǐng)人首次提交的注冊(cè)申請(qǐng)（涵蓋制劑生產(chǎn)和檢驗(yàn)）；已批準(zhǔn)藥品的首次仿制藥申請(qǐng)（abbreviated new drug application，ANDA，涵蓋制劑生產(chǎn)和檢驗(yàn)）；含有一種新分子實(shí)體的制劑（不適用于補(bǔ)充申請(qǐng)）；制劑的含量測(cè)驗(yàn)范圍較窄（如標(biāo)識(shí)量95%～105% 的窄治療指數(shù)的藥物）或者需采取滴定法配藥的藥品（不適用于補(bǔ)充申請(qǐng)）；制劑或原料藥（active pharmaceutical ingredients，API）的生產(chǎn)工藝發(fā)生顯著的變化或者采取了此生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)證之外的新劑型；API來源具有高風(fēng)險(xiǎn)（如API 來源于動(dòng)物組織）或者預(yù)期用途發(fā)生了顯著變化（如API 之前用于非無菌制劑，但現(xiàn)計(jì)劃用于無菌制劑產(chǎn)品）；提交了很多個(gè)申請(qǐng)，或者某些生產(chǎn)地點(diǎn)、工藝、產(chǎn)品的變更可能會(huì)對(duì)目前的設(shè)施或工藝的控制狀態(tài)造成重大挑戰(zhàn)；制劑或API 的申請(qǐng)狀態(tài)分類為“不可接受”或者是因2 年內(nèi)未經(jīng)過現(xiàn)場(chǎng)檢查，狀態(tài)未更新（若為控制實(shí)驗(yàn)室此期限為3 年，若為包材與標(biāo)簽生產(chǎn)商此期限為4 年），或者是為初始申請(qǐng)，或者是化學(xué)、生產(chǎn)和控制（chemical manufacturing control，CMC）有重大變更的補(bǔ)充申請(qǐng)的批準(zhǔn)前檢查。

選擇性檢查則是除指定的檢查任務(wù)外，其他不屬于優(yōu)先檢查標(biāo)準(zhǔn)的情形。FDA 的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處（Division of Manufacturing and Product Quality，DMPQ）會(huì)在企業(yè)評(píng)估系統(tǒng)（establishment evaluation system，EES）中輸入一個(gè)待評(píng)估的“10 日信”請(qǐng)求，并轉(zhuǎn)發(fā)至地區(qū)辦公室，根據(jù)地區(qū)辦公室的建議確定是否進(jìn)行批準(zhǔn)前檢查。對(duì)于FDA 地區(qū)辦公室認(rèn)為不需進(jìn)行優(yōu)先檢查的，則將在10 日內(nèi)把不啟動(dòng)批準(zhǔn)前檢查的原因與建議一起輸入至EES 系統(tǒng)。對(duì)于建議需啟動(dòng)批準(zhǔn)前檢查的，地區(qū)辦公室會(huì)使用EES 系統(tǒng)自動(dòng)生成檢查安排。

1.2 基于風(fēng)險(xiǎn)模型的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

隨著基于風(fēng)險(xiǎn)的方法不斷成熟與完善，現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)檢查合規(guī)項(xiàng)目手冊(cè)》強(qiáng)化了FDA 基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，即利用申請(qǐng)中提供的信息和FDA 已有的關(guān)于該設(shè)施的信息確定是否需要進(jìn)行檢查。同時(shí)在原有PAI 項(xiàng)目描述的3 種基本檢查目標(biāo)的基礎(chǔ)上增加了第4 個(gè)目標(biāo)，即藥品研發(fā)質(zhì)量承諾，其意思是通過評(píng)估支持、定義、管理和持續(xù)評(píng)估其有效性以及在支持藥品質(zhì)量體系（pharmaceutical quality system，PQS）持續(xù)改進(jìn)中的用途來評(píng)價(jià)藥物開發(fā)計(jì)劃。如果FDA 發(fā)現(xiàn)有足夠的可用信息，則可能不需要PAI。當(dāng)提交上市申請(qǐng)時(shí)，F(xiàn)DA 藥品審評(píng)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）通過組建整體質(zhì)量評(píng) 估（integrated quality assessment，IQA）團(tuán)隊(duì)來執(zhí)行質(zhì)量評(píng)估，啟動(dòng)批準(zhǔn)前設(shè)施評(píng)價(jià)。IQA 團(tuán)隊(duì)提供與藥品相關(guān)的以患者為中心和基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量建議，包括對(duì)生產(chǎn)、加工、包裝、貯存及檢驗(yàn)藥品或原料藥的設(shè)施的建議。在執(zhí)行質(zhì)量評(píng)估時(shí)，IQA 團(tuán)隊(duì)通過評(píng)估以下內(nèi)容來確定申請(qǐng)中列出的設(shè)施的PAI 需求：產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)工藝與設(shè)施風(fēng)險(xiǎn)以及申請(qǐng)中提供信息的準(zhǔn)確性和可靠性。

產(chǎn)品知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估側(cè)重于評(píng)估與具體產(chǎn)品使用背景（如治療指數(shù)、患者人群、臨床獲益）下的產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQA）相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估側(cè)重于評(píng)估工藝對(duì)產(chǎn)品CQA 的影響，即關(guān)鍵變更參數(shù)源是否得到識(shí)別和解釋，各維度的變更是否通過工藝得到了管理，以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量屬性是否可以充分滿足并且有效控制。良好的產(chǎn)品和工藝評(píng)價(jià)意味著從患者的角度對(duì)質(zhì)量至關(guān)重要的特征已被識(shí)別并轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的CQA，并且影響CQA 的物料屬性和工藝參數(shù)也能夠識(shí)別、表征和控制。

生產(chǎn)設(shè)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估側(cè)重于評(píng)估生產(chǎn)或設(shè)施設(shè)備經(jīng)證明的能力及其與上市申請(qǐng)的相關(guān)性，其包括但不限于通過評(píng)估設(shè)施檢查報(bào)告（establishment inspection report，EIR）和依據(jù)，適用的現(xiàn)場(chǎng)警示報(bào) 告（field alert report，F(xiàn)AR），相 關(guān)的召回，監(jiān)管、告誡行動(dòng)以及可用的國(guó)外監(jiān)管報(bào)告，審查設(shè)施近期的生產(chǎn)歷史。

除以上3 個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮外，對(duì)支持申請(qǐng)的生產(chǎn)場(chǎng)地信息的準(zhǔn)確性和可靠性的評(píng)估，也是確定是否需要PAI 的一個(gè)重要因素。

另外，當(dāng)需要確認(rèn)質(zhì)量數(shù)據(jù)（其對(duì)于確定藥品的安全性、有效性和質(zhì)量至關(guān)重要）的準(zhǔn)確性和可靠性時(shí)或經(jīng)評(píng)估需確認(rèn)設(shè)施的操作與注冊(cè)申請(qǐng)中申報(bào)操作是否相符也可觸發(fā)PAI，最終也由IQA 團(tuán)隊(duì)根據(jù)對(duì)申請(qǐng)的綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定是否需要PAI。

1.3 注冊(cè)核查啟動(dòng)流程

CDER 在收到新藥申請(qǐng)（new drug application，NDA）或仿制 藥申請(qǐng)（ANDA）的60 日內(nèi)，藥品生產(chǎn)評(píng)估辦公室（Office of Pharmaceeufacturiong Assesment，OPMA）向監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）發(fā)送PAI 或地區(qū)文件審查（division of filing review，DFR）請(qǐng) 求，或通過CDER 的信息學(xué)平臺(tái)軟件Panorama 輸入設(shè)施建議。對(duì)于PAI 請(qǐng)求：①OPMA通過OPMA 決策或請(qǐng)求任務(wù)以明確的理由要求PAI，并提供有關(guān)已確定的風(fēng)險(xiǎn)和疑慮的檢查策略的特定信息。②ORA 評(píng)估請(qǐng)求，安排檢查并通知OPMA。ORA和CDER 應(yīng)盡可能在應(yīng)用評(píng)估和檢查活動(dòng)的計(jì)劃和時(shí)間安排上進(jìn)行合作。如果ORA 的評(píng)估表明沒有必要進(jìn)行PAI，則需與OPMA 共同做出最終決定。在收到請(qǐng)求的10 個(gè)工作日內(nèi)，ORA 的批準(zhǔn)前項(xiàng)目經(jīng)理（preapproval program manager，PAM）需 在Panorama 中 錄入不啟動(dòng)檢查的原因以及ORA 的建議。

2 EMA 基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查的概述

歐盟是由多個(gè)成員國(guó)組成，藥品的審批程序既要考慮經(jīng)濟(jì)一體化的整體性，又要兼顧各成員國(guó)獨(dú)立自主的個(gè)體性，因此其藥品審批程序更多樣化，主要分為成員國(guó)審批程序、集中審批程序、互認(rèn)可程序。2001 年，歐盟對(duì)這些指令進(jìn)行了梳理整合，最終由歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)通過了2001/83/EC 號(hào)法令《關(guān)于人類用藥品的共同體法規(guī)》[14]，該法令是目前歐盟最全面、最系統(tǒng)的藥事法規(guī)。2013 年修訂了附件1 第四部分，引入了“基于風(fēng)險(xiǎn)的方法”。

2.1 基于風(fēng)險(xiǎn)的情形選擇原則

2022 年4 月20 日《歐盟檢查和信息交換程序匯編》（Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information）進(jìn) 行了修訂[15]，其中《基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查計(jì)劃模型》（A Model for Risk Based Planning for Inspections of Pharmaceutical Manufacturers）提出了通過使用系統(tǒng)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，并充分利用其監(jiān)督和執(zhí)法資源，用于在規(guī)劃藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacture Practices，GMP）檢查的頻率和范圍時(shí)確定檢查地點(diǎn)的優(yōu)先順序?！痘陲L(fēng)險(xiǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查計(jì)劃模型》適用范圍為成員國(guó)主管當(dāng)局對(duì)制劑和原料藥生產(chǎn)企業(yè)的GMP 檢查計(jì)劃，國(guó)內(nèi)和第三國(guó)（third country manufacturers）生產(chǎn)企業(yè)的GMP 檢查計(jì)劃，成員國(guó)主管當(dāng)局對(duì)研究用藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP 檢查計(jì)劃。但是對(duì)于新的生產(chǎn)場(chǎng)地，如果第三國(guó)沒有簽署雙邊互認(rèn)協(xié)議（mutual recognition agreements,MRA）并且工廠從未接受過歐盟檢查員檢查，則將啟動(dòng)系統(tǒng)地檢查。對(duì)于既往已接受過檢查的，將根據(jù)不同生產(chǎn)場(chǎng)地的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)級(jí)，其主要基于2 種類型風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，即內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)和合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。

內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)，主要是指生產(chǎn)場(chǎng)地的復(fù)雜性（規(guī)模和設(shè)施種類）、產(chǎn)品制造過程的復(fù)雜性（操作類型和順序過程控制）和產(chǎn)品復(fù)雜性，以及生產(chǎn)場(chǎng)地提供的產(chǎn)品或服務(wù)的關(guān)鍵性。值得注意的是，這些項(xiàng)目的復(fù)雜性和關(guān)鍵性通常保持不變。生產(chǎn)場(chǎng)地的復(fù)雜性主要包括：生產(chǎn)場(chǎng)地規(guī)模的復(fù)雜性；現(xiàn)場(chǎng)使用的不同制造或分銷流程的數(shù)量；現(xiàn)有設(shè)備和設(shè)施的配置程度；現(xiàn)場(chǎng)工作人員的數(shù)量；企業(yè)生產(chǎn)提供的商業(yè)市場(chǎng)數(shù)量；企業(yè)生產(chǎn)提供的客戶數(shù)量。產(chǎn)品制造過程復(fù)雜性主要包括：無菌和無菌制造工藝；有高度復(fù)雜過程的參數(shù)放行程序；具有大量關(guān)鍵步驟的生產(chǎn)工藝；品種劑型為低劑量高溶解性速釋劑、緩釋劑等制造過程的復(fù)雜制劑；非無菌制造過程中的單元操作數(shù)量較大導(dǎo)致過程復(fù)雜的；在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的后處理或返工的程度。產(chǎn)品復(fù)雜性主要包括：包裝組件數(shù)量較多的產(chǎn)品；需要特殊儲(chǔ)存和配送的產(chǎn)品。

合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)，是基于最近一次GMP 檢查的結(jié)果，主要考慮因素為缺陷的分類和數(shù)量，反映了企業(yè)執(zhí)行GMP 的合規(guī)水平，以及GMP 合規(guī)狀態(tài)等級(jí)。合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)的主要考慮因素包括：在最近一次現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷的區(qū)域，特別是嚴(yán)重和主要缺陷；最近一次現(xiàn)場(chǎng)檢查中未檢查（或未詳細(xì)檢查）的區(qū)域；上次檢查時(shí)認(rèn)為資源不足的區(qū)域；生產(chǎn)場(chǎng)地的計(jì)劃更改可能會(huì)改變與生產(chǎn)場(chǎng)地相關(guān)的復(fù)雜性或關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)；檢查員認(rèn)為有必要在下一次檢查的。

2.2 基于不同類型風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

根據(jù)內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)考慮的2 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)指示因素，即生產(chǎn)場(chǎng)地、產(chǎn)品制造過程和產(chǎn)品的復(fù)雜性以及生產(chǎn)場(chǎng)地提供的產(chǎn)品或服務(wù)的關(guān)鍵性。通過每個(gè)品種內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值的固有風(fēng)險(xiǎn)矩陣可最終判定品種的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，見表1。

表1 每個(gè)品種內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值的固有風(fēng)險(xiǎn)矩陣表

合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是基于最近一次現(xiàn)場(chǎng)檢查（例行或全面檢查，有因檢查）中與生產(chǎn)場(chǎng)地相關(guān)的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)，主要是通過現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，對(duì)其進(jìn)行梳理分級(jí)，分配相應(yīng)的高、中或低的等級(jí)，然后再對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查進(jìn)行合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)，見表2。

表2 現(xiàn)場(chǎng)檢查合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表

將內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)和合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)利用簡(jiǎn)單的矩陣進(jìn)行組合后生成最終的生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，見表3。該結(jié)果可用于決定下一次現(xiàn)場(chǎng)檢查的頻次和范圍。

表3 總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)矩陣表

2.3 基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查頻率

根據(jù)生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)級(jí)來生成和記錄現(xiàn)場(chǎng)例行檢查的建議頻率，每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的建議檢查頻率，見表4。

表4 每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的建議檢查頻率

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)A 的生產(chǎn)場(chǎng)地在固有風(fēng)險(xiǎn)或合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)方面至少有一個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。在例行檢查計(jì)劃中，這些場(chǎng)所的檢查頻率可能會(huì)降低，如頻率低于每2 年一次。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)為B 的生產(chǎn)場(chǎng)地，檢查頻率的時(shí)間范圍設(shè)定為 1～2 年，但不是絕對(duì)的 2 年。例如，如果2 個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)為 B，但其中一個(gè)的最后檢查結(jié)果比另一個(gè)差（比如存在5 個(gè)主要缺陷與一個(gè)主要缺陷），則分配給前一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查頻率原則上為檢查頻率規(guī)定的時(shí)間范圍的下限（檢查頻率接近1 年而不是2 年）。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)C 的生產(chǎn)場(chǎng)地在固有風(fēng)險(xiǎn)或合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)方面至少有一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。在例行檢查計(jì)劃中，可能會(huì)增加檢查這些生產(chǎn)場(chǎng)地的頻率，至少每年一次或更多的頻率。

此外，分配給具有相同風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查頻率可能會(huì)考慮內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)和合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)各自的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值的分?jǐn)?shù)高低，從而最終確定該生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查頻率。例如，對(duì)于總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)都為C 的生產(chǎn)場(chǎng)地，當(dāng)一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地同時(shí)具有高內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)和高合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)分配的檢查頻率（例如9 個(gè)月）可能高于具有高內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)但中等合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地。

上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)目的是保證具有高內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分或高合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的生產(chǎn)場(chǎng)地都不會(huì)被分配降低的檢查頻率。分配給任何一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際檢查頻率都能反映上次檢查期間發(fā)現(xiàn)的缺陷的數(shù)量和類型。

3 我國(guó)現(xiàn)場(chǎng)注冊(cè)核查啟動(dòng)程序的現(xiàn)狀

3.1 基于風(fēng)險(xiǎn)的情形選擇原則

《藥品注冊(cè)管理辦法》[16]第四十六條規(guī)定“藥品審評(píng)中心根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開展藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查”，第四十七條規(guī)定“藥品審評(píng)中心根據(jù)申報(bào)注冊(cè)的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否啟動(dòng)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查”，其配套文件《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》[17]基于品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素，對(duì)需納入注冊(cè)核查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分的情形進(jìn)行了規(guī)定：①藥品上市許可申請(qǐng)；②涉及藥品生產(chǎn)過程中處方工藝或生產(chǎn)批量重大變更，或者新增臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等的補(bǔ)充申請(qǐng)；③其他需要啟動(dòng)注冊(cè)核查的藥品注冊(cè)申請(qǐng)。

品種因素包括藥物創(chuàng)新程度、藥品類型、工藝和設(shè)施等。研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素包括參與藥學(xué)研制、臨床試驗(yàn)、藥理毒理學(xué)研究以及生產(chǎn)制造的相關(guān)單位和機(jī)構(gòu)既往接受注冊(cè)核查與監(jiān)督檢查的情況等。在此基礎(chǔ)上，將品種和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)兩大類評(píng)估因素分別劃分為高、中、低3種情形。根據(jù)品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素具體情形，經(jīng)綜合評(píng)估研判后，藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)將需要注冊(cè)核查的藥品注冊(cè)申請(qǐng)劃分為高、中、低3 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，原則上以品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素風(fēng)險(xiǎn)情形較高的確定藥品注冊(cè)申請(qǐng)最終風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

3.2 注冊(cè)核查啟動(dòng)流程

藥品注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)瓌t上在受理后40 日內(nèi)，由藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)完成品種因素以及合規(guī)因素的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，經(jīng)綜合評(píng)估后確定品種注冊(cè)核查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)及核查類別（藥學(xué)、臨床），其中對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)注冊(cè)核查，對(duì)于其他風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)按比例隨機(jī)啟動(dòng)注冊(cè)核查。對(duì)于確定啟動(dòng)注冊(cè)核查的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，由藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)準(zhǔn)備注冊(cè)核查所需相關(guān)資料，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)通知核查機(jī)構(gòu)啟動(dòng)注冊(cè)核查，同時(shí)通知申請(qǐng)人，完成啟動(dòng)注冊(cè)核查任務(wù)。

4 對(duì)我國(guó)現(xiàn)行藥品注冊(cè)核查啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)與程序的思考

目前，我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)核查的風(fēng)險(xiǎn)因素考慮方面與發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)啟動(dòng)注冊(cè)核查的考慮因素類似，均為通過品種因素（藥物創(chuàng)新程度、品種、工藝、設(shè)施等）和合規(guī)因素（研發(fā)生產(chǎn)主體既往接受檢查情況）兩方面的風(fēng)險(xiǎn)考慮因素，經(jīng)綜合評(píng)估后研判注冊(cè)申請(qǐng)的最終核查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。誠(chéng)然，我國(guó)的藥品注冊(cè)核查啟動(dòng)工作程序已經(jīng)在多個(gè)方面與國(guó)際先進(jìn)水平接軌，但在進(jìn)一步提升認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)、識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的能力，分層次、有步驟地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析和調(diào)整等方面仍需完善與提高。探索建立符合我國(guó)國(guó)情的基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)核查的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，不斷完善符合我國(guó)國(guó)情的藥品注冊(cè)核查啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)與程序，構(gòu)建藥品注冊(cè)核查啟動(dòng)前基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的合規(guī)審查體系，才能充分適應(yīng)不斷發(fā)展、不斷進(jìn)步的藥品監(jiān)管理念，提高科學(xué)監(jiān)管能力，保障公眾用藥安全。