林 浩,袁得強,陳 飛,劉學(xué)波

(1.同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200092; 2.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院心血管內(nèi)科,上海 200065)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是最常見的心血管疾病之一,其病因復(fù)雜,病理生理機制多樣。近年來,冠心病的發(fā)病率不斷上升,特別是在患有糖尿病的人群中,心血管疾病的風(fēng)險更高[1]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(Sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor,SGLT2i)是一類新型降糖藥物。最近的臨床研究表明,其具有心血管保護作用[2]。然而,目前仍不清楚SGLT2i是否具有直接的心血管保護作用,以及心血管獲益是否僅歸因于其降糖特性。此外,關(guān)于最佳患者群體和劑量策略的問題仍然存在。

SGLT2i通過改善內(nèi)皮功能、減輕心肌細胞缺氧等多種機制,可能對冠心病具有一定的保護作用。因此,對于SGLT2i在冠心病中的藥理作用和相關(guān)機制的研究具有重要的臨床應(yīng)用價值和研究意義。本文旨在從多個角度闡述SGLT2i在冠心病中的藥理作用和相關(guān)機制(圖1),并參考相關(guān)文獻進行橫向?qū)Ρ群头治?推動其在臨床實踐中的應(yīng)用和研究。

圖1 SGLT2i在冠心病中的藥理作用和相關(guān)機制

1 SGLT2i在冠心病中的臨床研究進展

SGLT2i已被廣泛應(yīng)用于糖尿病患者的治療中,而其在非糖尿病患者中的應(yīng)用也受到了廣泛關(guān)注。

1.1 SGLT2i在冠心病的臨床研究

在近年來的多項臨床研究中,SGLT2i已被證明可以顯著降低冠心病患者的心血管事件風(fēng)險和總死亡率。EMPA-REG OUTCOME試驗是首個證明SGLT2i可以降低冠心病患者心血管事件風(fēng)險的研究[2]。類似的結(jié)果在CVD-REAL研究中得到了驗證[3]。

總的來說,SGLT2i已成為治療冠心病的重要藥物之一。其通過多種藥理作用來延緩冠心病的進展,包括降低血壓和血脂。例如,CANVAS研究表明使用SGLT2i的患者,其舒張壓和收縮壓分別降低了2.4 mmHg和1.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),同時還可以降低LDL-C和三酰甘油的水平[4]。另外,一項研究表明,SGLT2i可以改善2型糖尿病患者的內(nèi)皮功能,這也可以解釋為什么SGLT2i可以降低心血管事件的發(fā)生率[5]。同時,SGLT2i還具有改善心肌功能的作用。一項對心衰患者進行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),在接受SGLT2i干預(yù)的組別中,心功能得到顯著改善,包括左室舒張末期容積減少、心肌收縮末期壓力下降等[6]。SGLT2i的臨床研究結(jié)果顯示了其在治療冠心病和心力衰竭方面的潛力,但仍需要進一步的研究來驗證其安全性和長期效果。

1.2 與其他藥物聯(lián)合運用

我國的一項專家共識指出,SGLT2i與其他降糖藥物聯(lián)合使用可進一步降低心血管事件風(fēng)險,并減少心血管危險因素[7]。一項研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i與二甲雙胍聯(lián)合使用可通過多種途徑協(xié)同降低血糖,減輕體重,改善胰島素抵抗和降低胰島素分泌等,進一步降低心血管事件的風(fēng)險[8-9]。國內(nèi)的一項臨床研究也表明常規(guī)治療聯(lián)合達格列凈可顯著改善Ⅱ型心腎綜合征患者的心腎功能及短期預(yù)后[10]。此外,SGLT2i和GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用也有望在心血管保護方面發(fā)揮協(xié)同作用。

1.3 副作用和安全性

盡管SGLT2i在冠心病治療中的潛力已經(jīng)得到了越來越多的認可,但目前尚需要更多的臨床試驗來證實其療效和安全性。與其他藥物相比,SGLT2i的常見不良反應(yīng)較輕,主要為泌尿道感染、病毒感染、外陰瘙癢和酮癥酸中毒等,大多數(shù)患者可耐受[11]。但是,由于其通過尿液排泄糖分,患者可能會出現(xiàn)多尿、脫水等情況,因此需要加強水分和電解質(zhì)的補充,特別是對于腎功能不全的患者,需要進行特殊的評估和調(diào)整劑量。醫(yī)生需要在開展治療之前仔細評估患者的病史、生理狀況和用藥情況,選擇最合適的治療方案。

2 SGLT2i對冠心病的藥理作用

盡管SGLT2i在冠心病臨床試驗中顯示出明顯的獲益,但其具體作用機制仍然有待進一步探究。近年來的研究表明,SGLT2i可能通過多種途徑影響冠心病的進展。一方面通過降低血糖水平和胰島素抵抗減少炎癥和代謝紊亂。另一方面,通過改善肝腎功能來降低心血管疾病的風(fēng)險。此外,還可以通過減少體重、降低血壓、降低尿酸以及改善血脂和內(nèi)皮功能來延緩冠心病的進展。

SGLT2i主要通過抑制SGLT2介導(dǎo)的腎近曲小管重吸收葡萄糖而不是促進胰島素釋放來起到降糖作用。根皮苷(Phlorizin)是第一種天然的SGLT2i,但由于其水溶性低,胃腸道吸收不良,使它未開發(fā)為降糖藥物[13]。為了更具選擇性地抑制SGLT2,達格列凈于2008年被開發(fā)出來,其對SGLT2的選擇性是SGLT1的1 200倍[14]。隨著坎格列凈[15]和恩格列凈[16]等藥物的相繼開發(fā),對SGLT2的選擇性也越來越高。

3 SGLT2i在冠心病中的作用機制

3.1 降低血糖

SGLT2i通過抑制腎小管上SGLT2的活性,阻斷腎小管對葡萄糖的重吸收,增加體內(nèi)葡萄糖的排泄,從而降低血糖水平。此外,其還可增加肝葡萄糖酶的活性,促進葡萄糖在肝臟內(nèi)的利用,進一步降低了血糖水平,從而防止高血糖對器官和組織的損害[17]。

3.2 降低體重

3.3 降低血壓

SGLT2i可以通過減少腎臟葡萄糖重吸收,增加UGE,從而導(dǎo)致輕度利尿和鈉鹽排泄來降低血壓[24]。另一方面,通過減輕內(nèi)皮細胞(endothelial cells,ECs)的炎癥反應(yīng),增加一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成和釋放降低血管阻力,進一步降低血壓水平[25]。此外,SGLT2i還可能通過以下機制降低血壓:如促進能量消耗和棕色脂肪組織活化、改善動脈硬化和心率變異性、降低水分潴留和體重以及增加紅細胞生成和氧輸送等[24]。

3.4 降低尿酸

SGLT2i還可以通過增加尿液中的尿酸排泄量而降低血尿酸水平,血尿酸水平過高會導(dǎo)致痛風(fēng)、高血壓、冠心病等并發(fā)癥。因此這對于冠心病合并痛風(fēng)和高尿酸血癥的患者具有重要意義[26]。

3.5 改善血脂

一項Meta分析表明SGLT2i可促進脂肪酸氧化和脂肪酸利用,降低肝臟內(nèi)三酰甘油的水平[27]。另一方面,其可能通過如下機制降低肝臟內(nèi)的水平:促進尿液中的UGE,減少肝臟中的糖原合成和分解;增加血液中的酮體濃度,刺激肝細胞中的AMPK活性;激活PPARα信號通路,增加脂肪酸氧化和β氧化;抑制SREBP-1c信號通路,從而減少脂肪酸合成和三酰甘油合成等[27-28]。

3.6 心肌保護作用

SGLT2i可通過多種機制產(chǎn)生心肌保護作用[12]。首先,SGLT2i能夠改善心肌能量代謝,促進心肌葡萄糖利用,并降低心肌氧化應(yīng)激反應(yīng),進而降低心肌細胞死亡風(fēng)險。其次,SGLT2i可以改善心肌纖維化和心肌肥厚,減輕心臟負荷,以改善心肌功能。此外,其還可以通過抑制炎癥反應(yīng)和減少心肌細胞凋亡來產(chǎn)生心肌保護作用。

3.7 腎臟保護作用

除心肌保護作用外,SGLT2i還可改善腎功能。一方面,SGLT2i通過降低血糖水平減輕腎臟糖尿病損傷。其次,其還能改善腎小球濾過率和腎小管重吸收功能,從而減輕腎臟負擔。此外,SGLT2i還可以減少腎小球硬化和纖維化,防止腎功能進一步惡化[29]。

3.8 改善內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮功能障礙是冠心病的標志之一,盡管內(nèi)皮功能障礙和冠心病之間的病理聯(lián)系已經(jīng)確立,但SGLT2i類藥物與冠心病進展之間的關(guān)系尚需進一步理論支持和指導(dǎo)。因此,本小節(jié)將重點概述SGLT2i與內(nèi)皮功能之間的聯(lián)系和影響。血管ECs是血管壁的主要細胞類型,也是維持血管功能的關(guān)鍵。SGLT2i可增加血管ECs的NO生成,降低血管緊張素的表達,改善內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)。此外,SGLT2i還能通過減輕血管ECs的炎癥反應(yīng)以及抗氧化應(yīng)激、降低ECs凋亡和ECs損傷等方式改善內(nèi)皮功能。

3.8.1 SGLT2i提高內(nèi)皮NO生物利用度 一系列基礎(chǔ)研究表明SGLT2i對ECs具有明顯的直接作用。其中Phlorizin可以部分逆轉(zhuǎn)棕櫚酸干預(yù)后的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的NO合成減少[30]。SGLT2i可以通過干擾活性氧(reactive oxygen species,ROS)對NO的清除來間接提高NO水平[31]。Juni等[32]通過人類心臟微血管ECs(cardiac microvascular endothelial cells,CMECs)和大鼠心室肌細胞共培養(yǎng)實驗證明CMECs主要通過釋放ECs來源的NO積極影響心臟功能。所以,盡管在不同的刺激因素干預(yù)下,SGLT2i也可能通過不同機制提高NO生物利用率改善ECs功能障礙。

3.8.2 SGLT2i在內(nèi)皮中的抗炎和抗氧化能力 多項研究表明,SGLT2i可通過抗炎和抗氧化應(yīng)激等發(fā)揮內(nèi)皮保護作用。坎格列凈干預(yù)HUVECs可抑制單核細胞的黏附以及趨化蛋白表達和分泌,但是恩格列凈和達格列凈沒有觀察到類似的作用[33]?？哺窳袃暨€能抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的ECs釋放IL-6[34],并減少己糖酶Ⅱ的表達。另一方面,應(yīng)用達格列凈可以減少高血糖介導(dǎo)的ICAM-1的表達,而恩格列凈能抑制人單核細胞對ECs的黏附,以及Ang Ⅱ介導(dǎo)的趨化因子配體2和5(CCL2和CCL5)的產(chǎn)生[35-36]。表明SGLT2i能夠減少炎癥因子的分泌和抗氧化達到保護內(nèi)皮的作用;但值得一提的是,關(guān)于SGLT2i在高糖、高脂以及高同型半胱氨酸等AS危險因素的干預(yù)下對ECs的保護作用及具體的機制仍需更多的研究去揭示。

在動物模型的研究方面,Oelze等[37]的研究表明恩格列凈喂養(yǎng)糖尿病小鼠模型后有效減少了炎癥標志物、氧化應(yīng)激水平、AGE和RAGE的表達[38]。一項關(guān)于恩格列凈在西方飲食喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠治療的研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i的運用減少了高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、TNF-α、IL-6和CCL2的表達水平,且這種減少和主動脈AS斑塊面積縮小有關(guān)[39]。恩格列凈和坎格列凈治療ApoE-/-小鼠的研究表明可以通過減少VCAM-1和MCP-1的表達來減少主動脈根部的AS病變面積[40-41]。上述研究提示SGLT2i通過抗炎和抗氧化應(yīng)激可能是其改善AS的機制之一,但尚需更多研究揭示具體的調(diào)控機制和通路以進一步明確SGLT2i在內(nèi)皮功能障礙以及AS中的作用。

3.8.3 SGLT2i改善內(nèi)皮衰老 內(nèi)皮衰老是內(nèi)皮功能障礙的標志之一,也是其進展的后期階段。這一階段的特點包括生長周期停滯、腫瘤抑制基因的激活、炎癥、氧化應(yīng)激、細胞凋亡和NO生成的減少[42]。線粒體功能失調(diào)與ECs衰老有關(guān),會對與糖尿病和衰老有關(guān)的血管疾病具有潛在影響[43]。近期研究發(fā)現(xiàn),恩格列凈通過抑制AMPK介導(dǎo)的線粒體裂變和減少隨后的線粒體ROS生成來抑制CMECs的衰老。此外,恩格列凈還能提高CMECs的通透性和屏障功能,這與抑制了ICAM-1和VCAM-1的表達和恢復(fù)eNOS的活性也有相關(guān)性?；诖?研究還觀察到恩格列凈抑制糖尿病大鼠主動脈AS區(qū)域衰老標志物的表達水平[44]。在體外研究中,恩格列凈的應(yīng)用減少了高糖干預(yù)的豬冠狀動脈ECs中衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性[45]。然而,需要更多的證據(jù)證實SGLT2i對ECs衰老的影響,包括體外研究和更多的動物模型研究。

3.8.4 SGLT2i改善血管重構(gòu) 動脈內(nèi)皮功能障礙會導(dǎo)致血管重塑,如血管壁厚度和密度增加[46]。恩格列凈可顯著降低2型糖尿病患者的內(nèi)膜中層厚度(IMT)[47],IMT是早期AS的一個可靠標志,與管壁面剪切應(yīng)力成反比[48]。如前所述,恩格列凈可以通過提高血細胞水平和血液粘度增加頸總動脈壁剪切應(yīng)力,而IMT的減少可能是對恩格列凈干預(yù)后剪切應(yīng)力增加的一種適應(yīng)性現(xiàn)象。Zhou等[49]的研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以改善STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠心肌的微循環(huán)灌注,可能通過引起微血管形態(tài)的變化實現(xiàn)。

不同SGLT2i的劑量以及作用時間對血管重構(gòu)的影響、除恩格列凈外其他的SGLT2i是否有同樣獲益仍需更多的研究去揭示。此外,對于非糖尿病的AS的血管獲益,SGLT2i的作用仍不清楚。

3.8.5 SGLT2i對血管生成的影響 近年來也有不少研究報告了SGLT2i在相關(guān)細胞和動物模型中對血管生成的影響。Ortega等[36]通過給構(gòu)建腹主動脈瘤模型觀察到恩格列凈治療后微血管新生和VEGF表達減少表明其抗血管生成作用。但另一項體外細胞研究顯示恩格列凈對VEGF誘導(dǎo)的HUVEC增殖沒有影響[39],但可以通過改善F-肌動蛋白解聚和抑制線粒體裂變促進ECs的遷移[49]。

此外,SGLT2i還可能通過改善ECs的黏附分子表達[50]和降低血小板聚集[51-52]等方式發(fā)揮血管ECs保護作用。

總的來說,SGLT2i在冠心病中的藥理作用廣泛,包括改善血糖代謝、降低體重和血壓,抗氧化應(yīng)激、抗炎、保護內(nèi)皮細胞、改善血脂代謝和減少心肌細胞的壞死以及腎臟保護等多個方面。這些藥理作用在一定程度上可以解釋SGLT2i在冠心病治療中的獲益。

4 未來研究方向

為了進一步揭示SGLT2i在冠心病治療中的作用機制,完善其臨床應(yīng)用價值。在未來的研究工作中,可以從以下方面入手。

4.1 更全面深入理解SGLT2i在冠心病中的作用機制

目前已經(jīng)有研究表明,SGLT2i可以影響多種信號通路,例如PI3K-Akt、AMPK和GLP-1等信號通路,進一步研究這些信號通路的變化對SGLT2i的冠心病治療效果的影響將有助于更好地理解其作用機制。其次,關(guān)于SGLT2i如何通過調(diào)節(jié)腎臟功能、代謝和免疫反應(yīng)等方面對冠心病產(chǎn)生益處尚需更多基礎(chǔ)研究去探索。最后,運用新的研究方法,例如基因組學(xué)、微生物組學(xué)和代謝組學(xué)等高通量方法揭示具體的作用機制。

4.2 探究SGLT2i與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用

SGLT2i可以和其他藥物聯(lián)合使用,以達到更好的治療效果。未來的研究可以重點探究SGLT2i和其他降糖藥物、降脂藥物、降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用,以探索不同藥物之間的相互作用。例如,SGLT2i與ACEI/ARB、β受體拮抗劑、鈣通道拮抗劑等藥物聯(lián)合應(yīng)用對心血管疾病的療效和安全性的影響。

4.3 SGLT2i在不同人群中的應(yīng)用

不同冠心病患者有不同的病因和臨床表現(xiàn),因此需要針對不同類型的冠心病患者,分別探索SGLT2i的治療效果和作用機制。例如,探究SGLT2i在1型糖尿病患者、心血管疾病患者、腎臟疾病患者等不同人群中的療效和安全性。此外,探究其在不同病程和臨床階段的應(yīng)用價值,如早期冠心病、心肌梗死后的預(yù)防治療等。長期療效還需要更多的研究,雖然一些臨床試驗顯示SGLT2i治療能夠顯著降低冠心病風(fēng)險和心血管事件,但研究期限大多較短,長期療效仍需進一步驗證。

4.4 SGLT2i的長期安全性和耐受性

目前的研究結(jié)果顯示,SGLT2i的安全性和耐受性較高,但需進一步長期研究。SGLT2i在冠心病方面的應(yīng)用還處于起步階段,仍需研究其不同亞組的療效差異、長期治療對糖尿病和非糖尿病患者的影響等。

4.5 當前研究的局限性和亟須解決的問題

因SGLT2i的研究時間較短,其在冠心病治療中的應(yīng)用情況尚未全面反映。例如,目前的研究大多集中在2型糖尿病患者或高危人群中,而對于其他類型的患者,如1型糖尿病患者、心血管疾病患者、腎臟疾病患者等,SGLT2i的療效和安全性仍需進一步探討;因此,未來的研究需要在更廣泛的人群中進行。另一個問題是研究指標的標準化,不同的研究使用的指標不同,導(dǎo)致了結(jié)果的不可比性。因此,建立統(tǒng)一的研究指標標準是非常必要的。只有充分解決這些問題,未來的研究才能更好地推進SGLT2i在冠心病治療領(lǐng)域的應(yīng)用。

5 結(jié) 語

本文從SGLT2i的藥理機制、其在冠心病中的應(yīng)用、臨床研究以及未來研究方向等多個方面進行了討論。SGLT2i對冠心病治療有多方面的作用,包括改善心血管功能、減少心血管事件發(fā)生率、降低血壓等。其作用機制涉及多個方面,包括降低血糖、降低體重、抗氧化應(yīng)激、抗炎、保護內(nèi)皮細胞、改善血脂代謝和減少心肌細胞的壞死以及腎臟保護等。已有多項臨床研究證實了SGLT2i的安全性和有效性,特別是對于2型糖尿病患者合并冠心病的治療效果顯著。此外,SGLT2i與其他降糖藥物的聯(lián)合使用也有望在心血管保護方面發(fā)揮協(xié)同作用。雖然SGLT2i的副作用相對較輕,但仍需要注意患者的水分和電解質(zhì)平衡,并特別關(guān)注腎功能不全的患者。未來的研究需要進一步探討其作用機制和安全性,以及與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用等問題。隨著研究的深入和技術(shù)的進步,相信在未來,SGLT2i在冠心病的治療和預(yù)防中將發(fā)揮更加重要的作用。