李春霖,劉 迪,甘紹印,朱德奇,李 賓,王永連

食管癌作為我國臨床上常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率均較高。外科手術(shù)切除是食管癌治療的主要方法之一,但是因?yàn)樵缙谑彻馨┗颊叨酂o明顯的臨床癥狀,多數(shù)患者出現(xiàn)進(jìn)食不暢、胸背部疼痛等相關(guān)癥狀就診時(shí),疾病往往已經(jīng)發(fā)展至局部晚期,單純手術(shù)切除的效果以及預(yù)后均較差[1]。因此,局部晚期食管癌患者在臨床治療過程中多需進(jìn)行術(shù)前新輔助治療,在食管腫瘤或腫大的淋巴結(jié)縮小后,再通過復(fù)查胸部增強(qiáng)CT等影像學(xué)進(jìn)一步評(píng)估,以爭取獲得更好的手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。術(shù)前新輔助化療不僅可以縮小食管瘤體及周圍腫大的淋巴結(jié),還可以殺滅一些可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶,從而降低食管腫瘤的臨床TNM分期,此時(shí)再進(jìn)行手術(shù)可以提高手術(shù)的R0切除率以及患者的遠(yuǎn)期生存率[3]。但是有一小部分食管癌患者對化療藥物的敏感性較差,單純進(jìn)行新輔助化療縮瘤降期的效果并不明顯,從而影響了手術(shù)的治療效果以及患者的遠(yuǎn)期生存率[4]。

近年來,隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生科技水平的不斷發(fā)展,腫瘤的治療方法也越來越多,其中免疫治療作為一種新出現(xiàn)的抗腫瘤治療方法,在腫瘤治療中取得了良好的效果[5],其相關(guān)藥物的價(jià)格也較剛上市時(shí)大幅度下降,而且部分已納入醫(yī)保報(bào)銷范圍。因此,在臨床上的使用也是越來越普及。程序性死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)抑制劑是用于腫瘤免疫治療的常見藥物,目前已經(jīng)在食管癌的治療中得到了廣泛的臨床應(yīng)用且有確切的治療效果,諸多食管癌晚期患者已從中獲益。白蛋白結(jié)合型紫杉醇和奈達(dá)鉑作為紫杉醇類的代表和第二代鉑類化療藥物也已經(jīng)廣泛用于臨床,兩種化療藥物聯(lián)合作為一線治療方案用于晚期食管癌的治療中取得了良好的效果[6]。信迪利單抗是我國國產(chǎn)的PD-1抑制劑,現(xiàn)已臨床獲批用于霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、食管癌等多項(xiàng)腫瘤治療,其通過阻斷相關(guān)配體的結(jié)合,激活體內(nèi)T細(xì)胞功能,增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果,從而產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[7]。本研究觀察信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑與單獨(dú)使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑在局部晚期食管癌患者術(shù)前新輔助治療中的效果,總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意,回顧性分析2019年1月至2021年12月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科病區(qū)予以新輔助治療2周期后經(jīng)影像學(xué)評(píng)估后可手術(shù)切除并行胸腹腔鏡聯(lián)合下食管癌根治術(shù)治療的局部晚期食管癌患者的臨床資料,共計(jì)82例。病例納入條件:①經(jīng)病理確診,且結(jié)合相關(guān)影像學(xué)檢查被評(píng)估為局部晚期的食管癌患者;②未接受過相關(guān)抗腫瘤治療;③心肺功能基本正常,ECOG評(píng)分0～1;④臨床充分告知,簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴(yán)重心肺功能障礙;②不能耐受靜脈化療;③合并其他嚴(yán)重疾病,包括需要治療的不穩(wěn)定心臟病,重大神經(jīng)系統(tǒng)或其他相關(guān)精神疾病。依據(jù)治療方法不同將入組患者分為A組(40例)和B組(42例)。A組患者男性27例,女性13例;年齡54～75(65.3±5.84)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17.5～26.7(21.7±2.06) kg·m-2;鱗癌35例,非鱗癌5例;ⅢA期25例,ⅢB期15例。B組患者男性28例,女性14例;年齡53～76(65.5±6.11)歲;BMI為17.7～26(22.15±1.88) kg·m-2;鱗癌36例,非鱗癌6例;ⅢA期27例,ⅢB期15例。兩組患者性別、年齡、BMI、病理分型、TNM對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 治療方法A組患者接受信迪利單抗(蘇州信達(dá)生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20180016,規(guī)格:10 mL∶100 mg),每次200 mg+白蛋白結(jié)合型紫杉醇(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20193309,規(guī)格:100 mg)260 mg·m-2+奈達(dá)鉑(南京先聲東元制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030884,規(guī)格:10 mg)80 mg·m-2靜脈輸注,每21 d為1個(gè)治療周期。B組患者不用信迪利單抗免疫治療,化療用藥方案與A組患者相同。兩組患者均進(jìn)行新輔助治療2個(gè)周期,在治療過程中未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生,所有患者均按標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行治療,在新輔助治療結(jié)束后4周予以相關(guān)術(shù)前檢查評(píng)估后行胸腹腔鏡聯(lián)合三切口食管癌根治術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)①對比觀察兩組患者的化療不良反應(yīng)發(fā)生率,參照常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(commonterminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0版[8]評(píng)估,包括Ⅰ～Ⅳ級(jí)。本研究主要觀察指標(biāo)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功異常、高血壓、甲狀腺功能減退。②近期臨床療效:參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1[9]評(píng)估兩組患者在新輔助治療2周期后的臨床療效,主要包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),以及客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。③圍手術(shù)期指標(biāo):手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后胸引量、住院時(shí)間、R0切除率以及術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率。④術(shù)后病理反應(yīng)評(píng)估:根據(jù)兩組患者術(shù)后的病理報(bào)告,將殘留活性腫瘤細(xì)胞≥50%定義為無反應(yīng)者,殘留的活性腫瘤細(xì)胞≤10%定義為主要病理緩解(major pathologic response, MPR),沒有殘留腫瘤的定義為病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)。

2 結(jié)果

2.1 患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率在新輔助治療期間,兩組患者的化療相關(guān)不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功異常、高血壓、甲狀腺功能減退等,通過兩組數(shù)據(jù)的比較,經(jīng)χ2檢驗(yàn),各項(xiàng)數(shù)據(jù)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者新輔助治療期間化療不良反應(yīng)比較 例 (%)

2.2 近期臨床療效兩組患者在經(jīng)過兩個(gè)周期的新輔助治療后均有有效的可測量靶病灶,通過影像學(xué)總體評(píng)估發(fā)現(xiàn)兩組患者CR、PR、SD、PD的百分比分別為10%、60%、20%、10%和2.38%、33.33%、35.71%、28.57%,根據(jù)以上數(shù)據(jù)進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)兩組患者的ORR和DCR,通過對比結(jié)果兩項(xiàng)指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別為0.004和0.034,均<0.05),見表3。

表3 兩組患者近期臨床療效評(píng)估 例 (%)

2.3 圍手術(shù)期指標(biāo)通過對比兩組患者圍手術(shù)期間在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后胸引量、住院時(shí)間的相關(guān)數(shù)據(jù),經(jīng)t檢驗(yàn),各項(xiàng)數(shù)據(jù)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表4;兩組患者在術(shù)后吻合口瘺和R0切除率比較,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表5。

表4 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)

表5 兩組患者吻合口瘺發(fā)生率和R0切除率 例(%)

2.4 術(shù)后病理反應(yīng)評(píng)估兩組患者的術(shù)后病理反應(yīng)評(píng)估對比,經(jīng)χ2檢驗(yàn),兩組患者M(jìn)PR A組優(yōu)于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組在pCR及無反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表6。

表6 兩組患者術(shù)后病理反應(yīng)評(píng)估 例 (%)

3 討論

我國是世界食管癌高發(fā)地區(qū)之一,而我院所處之豫北太行山地區(qū)又為我國食管癌的高發(fā)地區(qū)[10]。食管癌的發(fā)病與個(gè)人的飲食習(xí)慣、周圍的生活環(huán)境以及遺傳等有關(guān),發(fā)病早期較為隱匿,患者多無明顯的進(jìn)食哽噎、胸痛等癥狀,而且多數(shù)食管癌患者的經(jīng)濟(jì)水平欠佳,體檢意識(shí)較差,加上胃鏡檢查亦未納入常規(guī)的體檢項(xiàng)目等多種原因,因此當(dāng)多數(shù)食管癌患者有明顯臨床癥狀再行就診檢查時(shí)腫瘤已外侵明顯,或者出現(xiàn)周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,與周圍組織關(guān)系密切,病情已發(fā)展為中晚期,部分病人甚至因此喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì),此時(shí)進(jìn)行單純的手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)較大,而且治療效果欠佳,預(yù)后較差,術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)均較高[11],因此針對可切除局部晚期的食管癌患者應(yīng)采用以手術(shù)為主的綜合治療方式,經(jīng)過多年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié),術(shù)前進(jìn)行新輔助治療縮瘤降期后再聯(lián)合外科根治手術(shù)已成為局部晚期食管癌的主要治療模式。

在諸多的新輔助化療的藥物選擇中,紫杉醇類藥物具有廣譜的抗腫瘤作用,可以抑制細(xì)胞的有絲分裂,加速腫瘤細(xì)胞的凋亡[12],白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為新一代紫杉醇類藥物,通過將紫杉醇和白蛋白結(jié)合制成新型的化療藥物,不僅克服了紫杉醇不溶于水的難題,降低了紫杉醇的毒性,還增加了紫杉醇對癌細(xì)胞的殺傷能力,提高生物利用度,而且用藥前不需要進(jìn)行抗過敏預(yù)處理,減少了不良反應(yīng)的發(fā)生,已用于多種腫瘤的臨床治療并取得了良好的效果。奈達(dá)鉑作為第二代鉑類藥物的代表,患者化療應(yīng)用后惡心、嘔吐等一系列消化道反應(yīng)沒有順鉑強(qiáng)烈,而且腎毒性較小,通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制,從而產(chǎn)生抗腫瘤的活性,來發(fā)揮抗癌效果,對多種實(shí)體瘤都有效,已廣泛應(yīng)用于食管癌的臨床治療中。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑兩者聯(lián)合使用可以使食管腫瘤及腫大淋巴結(jié)縮小,進(jìn)而降低食管腫瘤術(shù)前臨床診斷的TNM分期,提高手術(shù)的R0切除率,減少因腫瘤較大侵及周圍臟器而帶來的相關(guān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),改善術(shù)后生存率,已成為近年來局部晚期食管癌術(shù)前新輔助化療的一線方案。但是仍然有一部分局部晚期食管癌的患者對化療藥物反應(yīng)不敏感,新輔助化療后復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小不明顯,治療效果不佳,患者治療獲益不明顯,局部晚期食管癌的新輔助化療發(fā)展自此遇到了一定的瓶頸。

近年來隨著免疫治療相關(guān)藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用,中晚期惡性腫瘤的治療從放化療等傳統(tǒng)治療方法逐漸進(jìn)入了免疫治療時(shí)代,而且已經(jīng)取得了良好的臨床效果,KEYNOTE-590、ORIENT-15、 CheckMate -648等多種臨床研究已先后證實(shí)PD-1抑制劑聯(lián)合化療,相比單純化療可以有效延長食管癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival,PFS)和總生存時(shí)間(overall survival,OS),并顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。信迪利單抗是我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑,有研究報(bào)道信迪利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期食管癌患者能夠有效地延長患者 PFS 和 OS[16],而且經(jīng)過信迪利單抗聯(lián)合含鉑類藥物的三重化療安全可行,不會(huì)延遲手術(shù)時(shí)間,在潛在可切除的食管鱗癌患者中有20%的病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response,pCR)[17],有報(bào)道表明,免疫治療聯(lián)合新輔助化療可以產(chǎn)生一加一大于二的協(xié)同作用[18],因此信迪利單抗聯(lián)合新輔助化療應(yīng)用與局部晚期食管癌的治療中,不僅可以延長患者的遠(yuǎn)期生存,而且安全可行[19],為局部晚期食管癌的治療打開了一扇新的門戶。

本研究將PD-1抑制劑信迪利單抗與傳統(tǒng)化療藥物白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奈達(dá)鉑聯(lián)合用于經(jīng)影像學(xué)評(píng)估為局部晚期食管癌患者的術(shù)前新輔助治療,通過對比白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑的新輔助化療是否聯(lián)合信迪利單抗的免疫治療,結(jié)果顯示,在患者新輔助治療期間,患者的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能異常、高血壓、甲狀腺功能減退等化療不良反應(yīng)發(fā)生率兩組患者無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05),且已發(fā)生的不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí),臨床上安全可控,患者均可耐受,提示在局部晚期食管癌患者術(shù)前的新輔助治療中信迪利單抗免疫治療聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與奈達(dá)鉑新輔助化療安全可行,未增加明顯化療不良反應(yīng)。對入組患者經(jīng)兩周期的新輔助治療后通過影像學(xué)評(píng)估,發(fā)現(xiàn)兩組患者在客觀緩解率、疾病控制率A組均高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示在局部晚期食管癌患者的術(shù)前新輔助治療中使用信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑的治療方案優(yōu)于單純的白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑的化療,可以使患者的治療獲益。

本研究發(fā)現(xiàn),對局部晚期食管癌患者應(yīng)用信迪利單抗免疫治療聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑的新輔助化療的治療方案,在圍手術(shù)期間并沒有增加患者相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及住院時(shí)間,兩組患者在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后胸引量、住院時(shí)間以及術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率、手術(shù)R0切除率等各方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。經(jīng)過對比兩組患者的術(shù)后病理報(bào)告,發(fā)現(xiàn)加用信迪利單抗進(jìn)行免疫治療患者組的MPR高于單純新輔助化療組(P<0.05),提示信迪利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇及奈達(dá)鉑在局部晚期食管癌新輔助治療中縮瘤降期效果良好,臨床治療效果優(yōu)于單純的新輔助化療,但兩組患者術(shù)后病理評(píng)估的無反應(yīng)相對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),提示仍有少部分病人對新輔助治療不敏感,在以后的工作中可以將此部分病人進(jìn)行更深入的研究,以提高新輔助治療的效果,另外加用信迪利單抗免疫治療患者術(shù)后病理的pCR比例雖然較單純化療組高,但仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),考慮為本次研究的總體樣本量較少所致。

本研究表明,經(jīng)過使用信迪利單抗免疫治療聯(lián)合白蛋白紫杉醇及奈達(dá)鉑的新輔助治療,對局部晚期食管癌患者的臨床治療效果明顯,而且患者耐受性良好,未增加明顯的化療不良反應(yīng),可以使患者治療臨床獲益。但是由于本研究的樣本量有限,隨訪時(shí)間較短,而且未進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)入組患者的遠(yuǎn)期預(yù)后以及總生存時(shí)間,因此在未來的工作中將進(jìn)一步展開此方面的臨床研究,統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù),為評(píng)估該方案遠(yuǎn)期療效和安全性提供相關(guān)依據(jù)。

綜上所述,在局部晚期可手術(shù)切除食管癌患者的新輔助治療中,信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑的免疫治療聯(lián)合化療優(yōu)于單純的白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑的化療,沒有增加明顯的化療不良反應(yīng),而且患者的耐受性良好,提高了客觀緩解率和疾病控制率,改善了手術(shù)治療的效果,達(dá)到了治療降期的臨床目的,可以在臨床治療中進(jìn)一步推廣使用。