中華消化心身聯(lián)盟

一、共識制定背景和方法

在社會加速發(fā)展和生活方式變革（如精神應(yīng)激、飲食行為變化等）的背景下，胃腸黏膜改變相關(guān)疾病的發(fā)病率呈上升趨勢。加之胃腸道疾病檢查手段，特別是消化內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，消化病學(xué)專家越來越關(guān)注不同疾病狀態(tài)（如慢性胃炎、消化性潰瘍）以及醫(yī)源性因素（如內(nèi)鏡治療）所致胃腸黏膜損傷后結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)的過程和結(jié)局。近年來，隨著對胃黏膜癌前狀態(tài)研究和認(rèn)識的不斷深入，內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection, EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,ESD）等手術(shù)量增加，醫(yī)源性黏膜損傷也逐年增多。因此，中華消化心身聯(lián)盟組織14名關(guān)注胃腸黏膜疾病的臨床一線專家，針對胃黏膜保護劑的合理應(yīng)用展開討論，尤其是對具有新型成分和作用機制的黏膜保護劑聚普瑞鋅（polaprezinc）的臨床應(yīng)用相關(guān)問題，通過逐條投票表決形成專家共識推薦意見。

本共識從應(yīng)用黏膜保護劑的必要性、胃黏膜保護劑的個體化選擇應(yīng)用要點、新型胃黏膜保護劑聚普瑞鋅的藥代動力學(xué)特點和作用機制、聚普瑞鋅的臨床應(yīng)用四個方面進(jìn)行闡述，形成18條陳述并加以概括。共識制定遵循循證醫(yī)學(xué)原則并參考國內(nèi)外共識制定方法學(xué)，按照證據(jù)等級和推薦強度進(jìn)行分類和推薦，其中證據(jù)等級分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四級（表1），推薦強度分為A（強）、B（中）、C（弱）、D（不推薦）四級（表2）。共識形成采用改良Delphi 法，投票表決等級分為A、B、C、D、E 五級（表3），某項陳述的同意率（即投票表決選擇等級A 或B 的人數(shù)占投票總?cè)藬?shù)的比例）>80%，則認(rèn)為共識專家組就該項陳述達(dá)成共識。

表1 證據(jù)等級定義

表2 推薦強度定義

表3 共識專家組針對陳述的投票表決等級定義

二、應(yīng)用黏膜保護劑的必要性

【陳述1】組織學(xué)修復(fù)和功能修復(fù)，應(yīng)作為胃黏膜損傷后修復(fù)治療追求的目標(biāo)。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強度：A；陳述同意率：100.0%

生理狀態(tài)下，胃黏膜的防御機制大致分為4 個層次，由內(nèi)向外依次為表面黏液層、上皮層、黏膜肌層和黏膜下層。①表面黏液層：具有阻逆物理損傷、阻隔感染源、緩沖有害化學(xué)成分的作用。黏液層的厚度和成分是黏液保護作用的決定因素，兩者取決于上皮層的分泌功能。②上皮層：上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性的主要決定因素是細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間緊密連接，兩者共同構(gòu)成調(diào)控黏膜通透性、阻隔有害因子的細(xì)胞“城墻”。③黏膜肌層：與絨毛運動和黏液分泌功能有關(guān)。④黏膜下層：防御機制主要依賴于組織液的緩沖、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子、維系細(xì)胞增殖和分化的微環(huán)境、微循環(huán)的物質(zhì)疏通和排放等。組織學(xué)結(jié)構(gòu)、體液成分、神經(jīng)免疫和微循環(huán)調(diào)控系統(tǒng)的完整性是胃黏膜執(zhí)行防御和修復(fù)功能的前提[1]。胃黏膜損傷后，恢復(fù)其生理狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)和功能應(yīng)是臨床防治所追求的目標(biāo)[2]。

【陳述2】在針對傷害性病因治療的前提下，應(yīng)用胃黏膜保護劑有助于黏膜組織學(xué)和功能更好的恢復(fù)。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強度：A；陳述同意率：92.9%

組織學(xué)修復(fù)是功能修復(fù)的前提和保障[3]。胃黏膜損傷后，首先需要修復(fù)黏膜的結(jié)構(gòu)連續(xù)性，其次是恢復(fù)黏膜原有的組織結(jié)構(gòu)，追求修復(fù)其生理功能和防御能力。盡管去除病因是治療胃黏膜損傷的首要考慮，但高質(zhì)量的胃黏膜修復(fù)需要更復(fù)雜的腔內(nèi)環(huán)境條件、黏膜下微環(huán)境和微循環(huán)條件支持[4-5]。胃黏膜保護劑是一類被寄予厚望的實施這些治療作用的藥物。當(dāng)下臨床常用的具有根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）、抑制胃酸分泌、中和胃酸和膽汁酸等作用的黏膜保護劑主要是針對損傷因素，而實現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)，依賴于營養(yǎng)成分、微循環(huán)乃至全身狀態(tài)維系的體內(nèi)作用途徑的黏膜保護劑[4-8]。迄今，臨床常用黏膜保護劑的作用機制可歸納為以下幾個方面：①中和胃液內(nèi)有害化學(xué)成分（胃酸、膽汁酸、食物有害因素等）；②覆蓋于黏膜表面阻隔損傷因子（胃酸、膽汁酸、酒精等有害化學(xué)成分）的直接作用；③改善黏膜下微循環(huán)，提升黏膜修復(fù)能力和緩沖防御能力；④改善黏膜上皮修復(fù)所需的干細(xì)胞來源（如頸黏液細(xì)胞）[4]，穩(wěn)定黏膜修復(fù)的調(diào)控因子環(huán)境，或具有穩(wěn)定細(xì)胞分化的作用[8]；⑤對Hp 的直接毒性作用、吸附作用或間接作用（如對黏膜微循環(huán)的作用等），從而發(fā)揮殺菌或抑菌作用；⑥其他改善癥狀的作用，如一些制劑具有抗膽堿能作用，另一些制劑或具有機制尚未明確的間接作用，可改善內(nèi)臟高敏感相關(guān)癥狀。改善微循環(huán)，補充修復(fù)所需的骨髓來源干細(xì)胞，維系細(xì)胞生長、分化的體液因子和微營養(yǎng)環(huán)境，刺激局部細(xì)胞和組織成分產(chǎn)生各類具有生長調(diào)節(jié)作用的因子等，為實現(xiàn)黏膜各層結(jié)構(gòu)再建和功能恢復(fù)所必需。

三、胃黏膜保護劑的個體化選擇應(yīng)用要點

【陳述3】胃黏膜保護劑本身是否具有抗黏膜損傷病因的作用，是選擇此類藥物種類時的考量因素之一。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強度：A；陳述同意率：100.0%

各種傷害性因素的作用是胃黏膜損傷的病因，也是胃黏膜結(jié)構(gòu)和功能受損的驅(qū)動因素[9]。解決胃黏膜損傷相關(guān)問題，應(yīng)首先關(guān)注和應(yīng)對黏膜損傷的病因。胃黏膜損傷的常見病因包括Hp 感染、酒精、非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）、胃酸/胃蛋白酶、十二指腸胃反流（膽汁酸/消化酶）、消化內(nèi)鏡檢查和治療相關(guān)損傷以及機體系統(tǒng)性疾病等。隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，內(nèi)鏡下活檢、EMR、ESD 等消化內(nèi)鏡操作成為導(dǎo)致黏膜損傷的常見原因之一。

胃黏膜保護劑對抗胃黏膜損傷病因的作用可分為直接作用和間接作用。直接作用包括中和、稀釋、緩沖腔內(nèi)傷害性因素，包括胃酸、膽汁酸、Hp，以及酒精等食物和藥物化學(xué)成分等[10]；間接作用包括改善微循環(huán)，增強黏膜組織液的中和、緩沖和解毒能力，維系黏膜抗感染和免疫能力等。這些對抗病因作用，特別是直接對抗和消減腔內(nèi)傷害性因素的作用，是個體化選擇需求的考慮因素之一。

【陳述4】選擇應(yīng)用胃黏膜保護劑時，應(yīng)兼顧胃黏膜損傷后的近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：B；陳述同意率：100.0%

不同病因造成的胃黏膜損傷后以及修復(fù)過程中的并發(fā)癥表現(xiàn)呈個體化[10]。胃黏膜損傷的近期并發(fā)癥主要為出血、潰瘍形成甚至穿孔等，與黏膜結(jié)構(gòu)不完整有關(guān)。遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要與黏膜組織學(xué)修復(fù)和功能學(xué)修復(fù)狀態(tài)有關(guān)，不完全或不穩(wěn)定修復(fù)所致的萎縮、腸化生、上皮內(nèi)瘤變等，常與黏膜生理功能恢復(fù)不良以及癌變風(fēng)險升高的病理狀態(tài)相關(guān)。胃黏膜保護劑防治并發(fā)癥和引發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險與胃黏膜損傷的病因、損傷類型等密切相關(guān)。在關(guān)注和消減病因的針對性治療前提下，選用胃黏膜保護劑時，應(yīng)考慮其能否防治并發(fā)癥，并盡量避免其增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。目前臨床應(yīng)用的胃黏膜保護劑，相當(dāng)一部分作用機制為改善黏膜的微循環(huán)支持[11]。改善微循環(huán)有益于提高胃黏膜組織學(xué)結(jié)構(gòu)的完整性和防御能力，但用于急性損傷（特別是有活動性出血并發(fā)癥風(fēng)險者）的安全性尚待觀察。

【陳述5】胃黏膜保護劑的化學(xué)成分和藥代動力學(xué)特點是否有潛在安全性風(fēng)險，應(yīng)予關(guān)注。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：B；陳述同意率：100.0%

長期使用胃黏膜保護劑，應(yīng)考慮以下與藥物本身相關(guān)的安全性風(fēng)險：①有害成分，如鋁、鉍等重金屬。研究[12]顯示，即使是很小劑量的鋁元素，長期在體內(nèi)積聚也會引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，其危害性隨年齡增長而增加。常規(guī)療程（4 周）鉍劑應(yīng)用期間，其體內(nèi)含量不會達(dá)到具有損害意義的程度，但鉍的排泄過程相當(dāng)長，可延續(xù)至停藥后3 個月[13]。②影響胃腸道生理功能的作用機制（如乙酰膽堿拮抗作用）。③不利于防治黏膜損傷并發(fā)癥（如出血）的作用。④聯(lián)合用藥方面的影響。⑤體內(nèi)過程相關(guān)（如體內(nèi)積聚）。

【陳述6】胃黏膜保護劑是否具有改善胃腸道癥狀的作用，也常被作為選用的考量因素之一。

證據(jù)等級：Ⅳ；推薦強度：C；陳述同意率：100.0%

上消化道疾病黏膜損傷的類型和程度與伴隨的癥狀無確切相關(guān)性，癥狀產(chǎn)生機制通常被認(rèn)為與腸-腦互動紊亂密切相關(guān)[14]。具體機制包括：①內(nèi)臟傷害性感知反應(yīng)高敏感；②胃動力異常（胃食管反流、胃容受性舒張異常、胃排空異常、十二指腸胃反流等）；③感染或低度炎癥等。某些胃黏膜保護劑能中和、稀釋胃酸等腔內(nèi)傷害性刺激因素，并附著于損傷黏膜表面，阻隔腔內(nèi)傷害性因素對胃黏膜的刺激；某些黏膜保護劑成分有抗乙酰膽堿等作用，能改變胃腸動力狀態(tài)。這些機制理論上可能影響胃黏膜損傷性疾病伴隨的癥狀。在選擇胃黏膜保護劑時，在考慮主要治療目標(biāo)的同時，如能兼顧改善癥狀，可能有助于減少抑酸劑等藥物的使用劑量和頻度，避免藥物濫用引發(fā)的身體傷害，降低個人和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

四、新型胃黏膜保護劑聚普瑞鋅的藥代動力學(xué)特點和作用機制

【陳述7】聚普瑞鋅螯合物的化學(xué)成分，在體內(nèi)代謝過程中安全性良好。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強度：A；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅是由鋅離子與L-肌肽1∶1構(gòu)成的四配位體螯合物[15-16]。L-肌肽是由L-組氨酸與β-丙氨酸組成的二肽，具有抗氧化和維持細(xì)胞膜穩(wěn)定的作用，鋅是人體必需微量元素，兩種成分在黏膜愈合和維持上皮功能方面發(fā)揮重要作用[16]。聚普瑞鋅給藥后，在吸收過程中被分解為鋅和L-肌肽，后者繼而被代謝為L-組氨酸和β-丙氨酸，這些氨基酸和被吸收的鋅分別由各自的內(nèi)源性代謝系統(tǒng)所代謝，無明顯蓄積。絕大多數(shù)鋅不被吸收，主要經(jīng)糞便排出體外。單次空腹服用聚普瑞鋅顆粒300 mg，糞便鋅累積排泄率在給藥后24 h 為41.4%，在給藥后48 h為58.8%[16]；長期用藥無體循環(huán)蓄積。

臨床上聚普瑞鋅的主要不良反應(yīng)為惡心、便秘或皮疹等過敏反應(yīng)，呈現(xiàn)劑量依賴性，癥狀一般是暫時的，停藥后可消失[15]。此外，聚普瑞鋅還可能與一些藥物存在相互作用，如與青霉胺、左甲狀腺素鈉同時服用，可形成螯合物，降低聚普瑞鋅的吸收水平，從而降低其療效[16]。多項臨床研究結(jié)果顯示了聚普瑞鋅長期應(yīng)用的安全性，未報告嚴(yán)重不良事件[17-20]。

【陳述8】聚合黏附于損傷黏膜表面，阻斷腔內(nèi)因素對黏膜的繼續(xù)傷害是聚普瑞鋅黏膜保護作用的機制之一。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：A；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅螯合物在胃液中不會被快速分解，能特異性地黏附于潰瘍基底部、邊緣以及周圍破損黏膜，并長時間存在，發(fā)揮黏膜保護作用[21-22]。其特異性黏附作用是由于鋅與從潰瘍部位滲出的機體成分，如白蛋白或其他蛋白質(zhì)之間形成了新的化學(xué)鍵，構(gòu)成混合配體復(fù)合物。這些機體成分通過巰基、咪唑等官能團與鋅離子結(jié)合，具有愈合作用的L-肌肽通過與形成的穩(wěn)定常數(shù)更大的復(fù)合物完成配體交換反應(yīng)而被釋放，而鋅則被機體成分完全捕獲并滲透至潰瘍中，發(fā)揮抗炎作用[21]。

【陳述9】降低黏膜損傷后炎癥因子水平、減輕炎癥反應(yīng)以及抗氧化作用，是聚普瑞鋅黏膜保護作用的機制之一。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：B；陳述同意率：100.0%

持續(xù)的炎癥反應(yīng)是胃黏膜損傷的危險因素，因此下調(diào)炎癥反應(yīng)的藥物可能具有治療意義。聚普瑞鋅能降低損傷胃黏膜的炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）以及促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-8（interleukin-8,IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）等的表達(dá)，升高黏膜熱休克蛋白72（heat shock protein 72, HSP72）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1,OH-1）表達(dá)，促進(jìn)局部組織修復(fù)，降低損傷后炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平[23-26]。胃上皮趨化因子反應(yīng)是誘導(dǎo)Hp 感染相關(guān)胃炎的主要因素。有研究[23]顯示，在胃上皮細(xì)胞株MKN28 中，聚普瑞鋅對促炎細(xì)胞因子TNF-α 或IL-1β 誘導(dǎo)的趨化因子IL-8 及其轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 表達(dá)均發(fā)揮劑量依賴性的下調(diào)作用，并可抑制TNF-α 誘導(dǎo)的NF-κB 抑制蛋白α 磷酸化。另一項研究[24]顯示，在酸化阿司匹林誘導(dǎo)的大鼠胃黏膜損傷模型中，30 mg/kg聚普瑞鋅可抑制阿司匹林給藥后1 h胃黏膜TNF-α mRNA的峰值表達(dá)。

HO-1 參與多個器官的細(xì)胞保護。研究[26]發(fā)現(xiàn)聚普瑞鋅能誘導(dǎo)胃黏膜產(chǎn)生HO-1，予大鼠200 mg/kg聚普瑞鋅灌胃，3 h 時胃黏膜HO-1 mRNA 水平為對照組的4 倍，6 h 時HO-1 蛋白水平為對照組的3 倍，提示誘導(dǎo)HO-1 表達(dá)可能是聚普瑞鋅發(fā)揮黏膜保護作用的機制之一。一項研究[27]應(yīng)用大鼠胃黏膜細(xì)胞單層培養(yǎng)模型，通過測定51Cr 釋放量評估H2O2誘導(dǎo)的胃黏膜損傷，結(jié)果顯示聚普瑞鋅能抑制H2O2和乙醇誘導(dǎo)的51Cr 釋放，逆轉(zhuǎn)乙醇引起的細(xì)胞色素C 產(chǎn)生減少，提示聚普瑞鋅可通過其抗氧化作用直接保護胃黏膜細(xì)胞免受傷害性物質(zhì)的損害。

【陳述10】聚普瑞鋅的促黏膜修復(fù)作用主要不是依賴于內(nèi)源性前列腺素E（prostaglandin E,PGE）。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：A；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅的黏膜保護作用機制包括降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激，改善黏膜愈合環(huán)境[23-27]。其可抑制胃黏膜損傷引起的TNF-α濃度增加及其mRNA 表達(dá)上調(diào)，抑制中性粒細(xì)胞聚集和脂質(zhì)過氧化物生成[24]。實驗研究顯示，聚普瑞鋅對各種造模損傷因素，包括浸水應(yīng)激、幽門結(jié)扎、組胺、乙醇/HCl、阿司匹林/HCl、HCl、乙酸、鐵-抗壞血酸、缺血再灌注等引發(fā)的胃黏膜損傷或口腔黏膜炎，均有促進(jìn)黏膜修復(fù)、增強上皮防御能力的作用[16,24-26,28-30]。此外，聚普瑞鋅還可抑制阿司匹林引起的胃黏膜電位差降低，預(yù)防乙醇引起的胃黏膜黏液量減少[28]。上述作用均不影響胃黏膜中的PGE2含量，表明聚普瑞鋅的黏膜保護作用不依賴于內(nèi)源性PGE。

五、聚普瑞鋅臨床應(yīng)用的若干建議

【陳述11】聚普瑞鋅具有抑制Hp、減輕Hp 相關(guān)胃黏膜炎癥的作用，可用于治療Hp 感染相關(guān)慢性胃炎。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：B；陳述同意率：100.0%

研究表明聚普瑞鋅對Hp 有一定抑制作用[18,31]，主要機制為鋅離子的螯合結(jié)構(gòu)有利于抑制Hp 在胃黏膜定植。尿素酶是Hp 活性的重要標(biāo)志，其活性取決于活性位點的鎳含量。鋅離子可取代尿素酶分子中的鎳離子，改變尿素酶構(gòu)象，L-肌肽則可調(diào)節(jié)鋅離子準(zhǔn)確插入酶活性位點并取代鎳離子，從而顯著抑制尿素酶活性[21，32-33]。因此，聚普瑞鋅可通過直接抑制Hp 減輕Hp 相關(guān)胃炎。此外，聚普瑞鋅抑制Hp 相關(guān)胃炎的機制還與降低炎癥因子水平、減輕炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、改善黏膜愈合環(huán)境有關(guān)[23-27]，具體參見對陳述10 的說明。故擬根除或根除治療尚未成功的Hp 相關(guān)胃炎患者，可選擇使用聚普瑞鋅治療。

【陳述12】在控制損傷病因的前提下，聚普瑞鋅可用于有內(nèi)鏡下黏膜炎癥表現(xiàn)疾?。ㄈ缡彻苎?、十二指腸炎癥等）的治療。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：B；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅有助于修復(fù)食管炎的黏膜損傷。一項針對放射性食管炎的研究[34]顯示，在化療聯(lián)合胸部放療患者中，應(yīng)用聚普瑞鋅可顯著降低≥2 級放射性食管炎的發(fā)生風(fēng)險（HR=0.397,95%CI:0.160～0.990,P=0.047）。在接受全身放療的患者中，口服聚普瑞鋅可降低≥3 級放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率（P=0.046）[35]。此外，聚普瑞鋅對腸上皮細(xì)胞也具有保護作用，在放射處理前2 h 給予聚普瑞鋅可減少十二指腸、空腸和回腸上皮細(xì)胞凋亡，保護正常腸道組織[36]。

【陳述13】在針對病因治療的前提下，聚普瑞鋅可用于消化性潰瘍的治療。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強度：A；陳述同意率：100.0%

聚普瑞鋅對多種損傷因素引發(fā)的胃潰瘍或胃黏膜細(xì)胞損傷均有效，包括酸、乙醇、NSAIDs、組胺等[16,37-40]，且呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)，尤其是對于HCl 和乙醇誘導(dǎo)的胃損傷和十二指腸潰瘍。鋅離子與L-肌肽形成四配位體螯合物以維持螯合環(huán)的低應(yīng)變性，聚普瑞鋅不會被快速分解，可保留在胃液中，特異性黏附于潰瘍病變處，釋放鋅離子和L-肌肽，其藥理學(xué)活性主要歸因于鋅離子。聚普瑞鋅抗消化性潰瘍的機制還包括抑制胃蛋白酶分泌，同時增強黏膜防御因子[16,28]。一項分別應(yīng)用乙酸和鐵-抗壞血酸大鼠潰瘍模型的研究[29]結(jié)果顯示，口服濃度為1、3、10 mg/kg 的聚普瑞鋅，潰瘍面積于第4 天開始縮?。慌c對照組相比，聚普瑞鋅組黏膜局部為修復(fù)所必需的羥脯氨酸含量在潰瘍形成的第4、第7 至第11 天持續(xù)增加。兩種模型的潰瘍愈合指標(biāo)均呈劑量依賴性。臨床研究與動物實驗結(jié)果具有一致性。新近國內(nèi)一項多中心、雙盲、隨機對照研究[41]納入224 例胃潰瘍患者，比較聚普瑞鋅與瑞巴派特的療效和安全性，結(jié)果顯示兩種藥物療效相似，內(nèi)鏡證實的8 周治療有效率分別為81.48%和74.13%（P=0.1557），胃腸道癥狀改善率分別為為81.48%和77.06%（P=0.4223）。

【陳述14】內(nèi)鏡治療后，如需應(yīng)用黏膜保護劑，推薦聚普瑞鋅。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：A；陳述同意率：92.9%

20世紀(jì)90年代末以來，ESD成為早期胃癌內(nèi)鏡治療的重要手段，因微創(chuàng)且效果良好，ESD 是目前內(nèi)鏡下治療早期胃癌和癌前病變的標(biāo)準(zhǔn)方法。一項meta 分析顯示，對于ESD 術(shù)后醫(yī)源性潰瘍，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI）聯(lián)合胃黏膜保護劑明顯比單獨應(yīng)用PPI 更有效（OR=2.28,95%CI:1.57～3.31）[19]。一項研究[42]納入163 例ESD 術(shù)后患者，隨機給予蘭索拉唑30 mg/d 或蘭索拉唑30 mg/d聯(lián)合聚普瑞鋅150 mg/d 治療術(shù)后潰瘍，2 個月后復(fù)查顯示聯(lián)合治療組潰瘍愈合評分顯著優(yōu)于單用蘭索拉唑（P＜0.0001），潰瘍基底部突出率亦顯著降低（P＜0.001）。另一項研究[43]比較了聚普瑞鋅聯(lián)合PPI與瑞巴派特聯(lián)合PPI 對ESD 術(shù)后潰瘍的療效，結(jié)果表明兩組方案療效相當(dāng)，術(shù)后4 周潰瘍愈合率分別為90.3%和91.4%（P=0.523），但聚普瑞鋅組患者依從性更好。此外，前文述及聚普瑞鋅促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機制不依賴于增加內(nèi)源性PGE 和血流量，因此不增加ESD 術(shù)后出血風(fēng)險，為其適合在ESD 術(shù)后應(yīng)用的特點之一。

【陳述15】聚普瑞鋅可用于食欲、味覺異常等癥狀的治療。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強度：B；陳述同意率：100.0%

除減輕胃黏膜炎癥和抗氧化活性外，聚普瑞鋅還具有改善食欲、調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)功能、降低內(nèi)臟高敏感性等作用[44-45]。動物實驗研究[45]顯示，口服30～100 mg/kg聚普瑞鋅在不影響膀胱質(zhì)量的情況下，可劑量依賴性地改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的間質(zhì)性膀胱炎模型小鼠的痛覺行為/牽涉性痛覺過敏。關(guān)于聚普瑞鋅改善味覺障礙的研究較多[46]。味覺異常通常與口腔黏膜炎有關(guān)，可能是放療和化療的不良反應(yīng)。有證據(jù)表明，味覺障礙與缺鋅有關(guān)，因為味蕾中存在含鋅酶，在味覺功能中發(fā)揮重要作用[47]。一項納入136 例乳腺癌化療患者的回顧性研究[48]顯示，58例患者存在味覺改變，其中20 例接受聚普瑞鋅治療，70.0%味覺改變得到改善。另一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[49]顯示，口服聚普瑞鋅68 mg/d 12周對特發(fā)性味覺障礙患者有效。

【陳述16】因其不依賴內(nèi)源性PGE 增高的作用機制，聚普瑞鋅適用于防治NSAIDs 相關(guān)胃腸黏膜損傷。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦強度：A；陳述同意率：100.0%

一項初步隨機對照研究[50]中，20 例長期（>3 個月）接受低劑量阿司匹林治療、經(jīng)膠囊內(nèi)鏡檢查證實的小腸黏膜損傷患者隨機接受口服聚普瑞鋅150 mg/d 或非聚普瑞鋅治療4 周，膠囊內(nèi)鏡復(fù)查顯示，聚普瑞鋅組病變部位紅斑、糜爛/潰瘍數(shù)量較治療前顯著減少（P＜0.05），而對照組病變數(shù)量無明顯變化。這一結(jié)果表明，聚普瑞鋅的黏膜保護作用不只是局部作用，其對下消化道黏膜損傷同樣有效。

【陳述17】聚普瑞鋅可用于治療放化療患者的口腔黏膜炎癥。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：B；陳述同意率：85.7%

日本一項前瞻性研究[51]報道，在接受放化療的頭頸部惡性腫瘤患者中，聯(lián)合聚普瑞鋅含漱組與未接受聚普瑞鋅治療的對照組相比，基于癥狀的嚴(yán)重（CTCAE 3 級）口腔黏膜炎發(fā)生率顯著降低（39.3%對60.7%）。在接受高劑量化療聯(lián)合放療，擬行異體造血干細(xì)胞移植的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，聚普瑞鋅治療組口腔黏膜炎發(fā)生率亦較對照組顯著降低（CTCAE≥2級：20%對82%,P＜0.01;CTCAE≥3級：0%對45%,P＜0.01）[52]。另一項研究[53]報道，在423例癌癥治療患者中，聚普瑞鋅含漱可有效改善口腔黏膜損傷，化療組（n=280）口腔黏膜炎預(yù)防成功率和癥狀改善率分別為68.5%和84.4%，疼痛預(yù)防成功率和癥狀改善率分別為75.4%和76.7%；放化療組（n=95）相應(yīng)數(shù)據(jù)分別為32.7%、64.5%、45.5%和73.5%；放療組相應(yīng)數(shù)據(jù)分別為29.6%、60.0%、40.7%和68.6%。上述證據(jù)表明，聚普瑞鋅可有效治療放化療后的口腔黏膜炎癥。

【陳述18】聚普瑞鋅可用于失代償期肝病合并胃腸黏膜損傷的保護治療。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦強度：B；陳述同意率：92.9%

胃腸黏膜損傷是失代償期肝病門靜脈高壓的重要并發(fā)癥[54]，包括胃炎、消化性潰瘍、上消化道出血、腸道黏膜炎癥等。研究顯示聚普瑞鋅對肝硬化、肝纖維化、慢性肝炎等引起的肝損傷有一定治療作用[55-58]。此類患者在選擇黏膜保護劑治療時，聚普瑞鋅的這一特點使之較其他黏膜保護劑更具優(yōu)勢。

六、結(jié)語

本共識比較全面地介紹了聚普瑞鋅的藥理學(xué)特點、黏膜保護作用機制及其在臨床工作中的應(yīng)用場景，有助于消化?？漆t(yī)師對該藥更深層次的認(rèn)識。對伴有黏膜損傷的消化系統(tǒng)疾病，新型胃黏膜保護劑聚普瑞鋅的出現(xiàn)，為消化道黏膜保護提供了更多選擇。未來期待能開展高質(zhì)量研究，提供更多基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)，進(jìn)一步完善消化道黏膜損傷修復(fù)共識意見。

學(xué)術(shù)觀點中立承諾聲明：

本專家共識是中華消化心身聯(lián)盟（以下簡稱聯(lián)盟）針對“胃腸黏膜保護劑的臨床應(yīng)用”這一學(xué)術(shù)專題，收集匯總國內(nèi)該領(lǐng)域有影響的臨床一線專家關(guān)注的問題，結(jié)合現(xiàn)有基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)，組織專家組投票表決的結(jié)果。目的是在該領(lǐng)域凝練合理用藥的聯(lián)盟共識，提升聯(lián)盟會員的學(xué)術(shù)水平，以及對相關(guān)疾病的管理水平，減少不合理用藥，減輕患者個體和社會相關(guān)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。該文件內(nèi)容與任何職業(yè)企業(yè)無利益關(guān)系，版權(quán)歸聯(lián)盟所有。本專家共識不支持任何只注重商業(yè)目的的宣傳和推廣行為。

利益沖突：所有參與投票專家均聲明不存在利益沖突

執(zhí)筆者：許平（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院）

共識專家組（按姓氏漢語拼音排序）：陳勝良（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院），柯曉（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院），藍(lán)宇（北京積水潭醫(yī)院），李建生（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院），李巖（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院），藺蓉（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），呂賓（浙江省中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院），汪芳裕（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），王邦茂（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院），王承黨（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），王江濱（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院），溫志立（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院），許建明（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），祝蔭（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院）