王玥，葛麗麗

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲科，遼寧 錦州 121000；*通信作者 葛麗麗 gelili13@163.com

臨床上，亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）是一種無(wú)癥狀狀態(tài)，其特征是血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）濃度升高，而甲狀腺素[游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）及游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）]濃度正常[1]。在代謝異常的相互作用下，SCH常與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）共存[2]，且常因癥狀不明顯而未得到診斷，進(jìn)而影響T2DM患者的代謝控制，增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病和其他慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。極速脈搏波（ultrafast pulse wave velocity，UFPWV）技術(shù)具有測(cè)量速度快、操作簡(jiǎn)便、信息獲取豐富、測(cè)量結(jié)果穩(wěn)定可靠等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4]，能夠?qū)︻i動(dòng)脈彈性功能作出無(wú)創(chuàng)評(píng)估[5]。本研究應(yīng)用UFPWV技術(shù)通過(guò)檢查頸動(dòng)脈血管彈性對(duì)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)、早期心血管疾病的程度進(jìn)行評(píng)估，以期指導(dǎo)臨床對(duì)T2DM患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期預(yù)防、診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入2020年12月—2021年6月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的90例T2DM患者，男38例，女52例；年齡27～66歲，平均（45.76±8.99）歲，根據(jù)甲狀腺功能分為甲狀腺功能正常組63例和SCH組27例。將155例同期于體檢中心檢查的健康成年人納入正常對(duì)照組，男78例，女77例；年齡25～67歲，平均（43.32±8.63）歲。對(duì)照組各項(xiàng)體檢指標(biāo)均正常且既往無(wú)糖尿病。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（202383），并獲得每位患者的書(shū)面知情同意書(shū)。

T2DM組均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即符合以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中任意1項(xiàng)：空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7 mmol/L，葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，出現(xiàn)典型臨床癥狀（多飲、多食、多尿、體重減輕）且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。無(wú)糖尿病癥狀者需改日重復(fù)檢查。SCH組均符合TSH為4～10 mIU/L，F(xiàn)T3為3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4為10～31 pmol/L，且未經(jīng)甲狀腺激素替代治療。

所有研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：①頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚[頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）≥0.1 cm]或斑塊形成（IMT≥0.15 cm）；②嚴(yán)重肝腎功能不全、心力衰竭、妊娠、惡性腫瘤、急性疾?。虎鄯糜绊懷剿幬锛坝绊懠谞钕偌に厮剿幬锘蚪邮芷渌绊懠谞钕俟δ茏兓委?；④有甲狀腺疾病史及全垂體功能減退。

1.2 儀器與方法 使用聲科Supersonic Imagine Aixplorer型超聲診斷儀，內(nèi)置UFPWV，探頭SL10-2，頻率6～9 MHz，選取條件Carotid。受檢者取仰臥位，休息15 min后充分暴露頸部，將探頭沿胸鎖乳突肌外緣對(duì)頸總動(dòng)脈長(zhǎng)軸最大縱切面進(jìn)行掃查，至內(nèi)-中膜近端到遠(yuǎn)端能夠連續(xù)顯示后，取頸總動(dòng)脈分叉下方1 cm處于血管舒張期測(cè)量后壁IMT，即內(nèi)膜前緣到外膜前緣的距離，隨后解凍，囑受檢者屏住呼吸，待圖像穩(wěn)定后啟動(dòng)PWV，系統(tǒng)自動(dòng)獲得頸動(dòng)脈收縮期開(kāi)始時(shí)脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity of beginning of systolic，PWV-BS）、收縮末期時(shí)脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity of end of systolic，PWV-ES）以及各自的標(biāo)準(zhǔn)差（Δ±），Δ±≤20%為有效的UFPWV測(cè)量。以上每個(gè)頸動(dòng)脈測(cè)量數(shù)值均由2名有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師重復(fù)測(cè)量3次取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0和Graphpad Prism 9軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)比較。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分析進(jìn)行重復(fù)性檢驗(yàn)。影響因素分析采用多元線性逐步回歸分析。建立PWV-BS值和PWV-ES值的受試者工作特征（ROC）曲線，采用Graphpad Prism 9軟件自動(dòng)計(jì)算最佳臨界值、敏感度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 T2DM組年齡、TSH、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、FPG、收縮壓（systolic pressure，SBP）、舒張壓（diastolic pressure，DBP）、總膽固醇（cholesterol total，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平均高于正常對(duì)照組（P均＜0.05），F(xiàn)T4、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平低于正常對(duì)照組（P＜0.05），兩組性別、吸煙、FT3比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表1。

T2DM組中，SCH組TG、LDL-C及TSH水平均高于甲狀腺功能正常亞組（P均＜0.05），HDL-C水平低于甲狀腺功能正常亞組（P＜0.05），兩組年齡、性別、吸煙、FT3、FT4、BMI、FPG、SBP、DBP、TC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2 IMT、PWV-BS、PWV-ES比較 T2DM組左、右側(cè)頸總動(dòng)脈IMT、PWV-BS和PWV-ES比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），因此以下數(shù)據(jù)均為兩側(cè)取平均值后的結(jié)果。T2DM兩個(gè)亞組頸動(dòng)脈IMT、PWVBS和PWV-ES水平均高于正常對(duì)照組（P均＜0.05），SCH組頸動(dòng)脈IMT、PWV-BS和PWV-ES水平均高于甲狀腺功能正常亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表3、圖1～3。

圖1 男，36歲，正常對(duì)照組，BMI 20.18 kg/m2。PWV-BS為（4.04±0.41）m/s；PWV-ES為（6.30±0.54）m/s；箭示頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜

圖2 男，51歲，T2DM甲狀腺功能正常組，BMI 23.24 kg/m2。PWV-BS為（5.18±1.10）m/s；PWV-ES為（9.48±0.62）m/s；箭示頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜

圖3 女，40歲，T2DM合并SCH組，BMI 24.51 kg/m2。PWV-BS為（6.91±0.65）m/s；PWV-ES為（11.97±1.41）m/s；箭示頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜

表3 3組IMT、PWV-BS、PWV-ES比較（±s）

表3 3組IMT、PWV-BS、PWV-ES比較（±s）

注：IMT：內(nèi)-中膜厚度；PWV-BS、-ES：收縮期開(kāi)始時(shí)、收縮末期時(shí)脈搏波傳導(dǎo)速度；SCH：亞臨床甲狀腺功能減退；a與正常對(duì)照組比較，P＜0.05；b與甲狀腺功能正常組比較，P＜0.05

組別例數(shù)IMT（mm）PWV-BS（m/s）PWV-ES（m/s）正常對(duì)照組 155 0.53±0.12 5.69±1.00 7.12±0.99 8.36±1.31a SCH組 27 0.63±0.13ab 7.36±0.85ab 10.11±0.97ab甲狀腺功能正常組63 0.56±0.12a 6.24±1.51a F值8.809 26.454 100.858 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 Pearson相關(guān)性分析 PWV-BS與年齡（r=0.335）、吸煙（r=0.281）、TSH（r=0.402）、BMI（r=0.318）、FPG（r=0.497）、SBP（r=0.628）、DBP（r=0.495）、TC（r=0.350）、TG（r=0.265）及IMT（r=0.698）呈正相關(guān)（P均＜0.05），與HDL-C（r=-0.378）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。PWV-ES與年齡（r=0.305）、吸煙（r=0.263）、TSH（r=0.579）、BMI（r=0.037）、FPG（r=0.432）、SBP（r=0.361）、DBP（r=0.378）、TC（r=0.242）、TG（r=0.281）、LDL-C（r=0.335）及IMT（r=0.614）呈正相關(guān)（P均＜0.05），與HDL-C（r=-0.413）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。

2.4 影響因素分析 分別以PWV-BS、PWV-ES為因變量，年齡、FPG、TC、TG、HDL-C及LDL-C為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，PWV-BS的影響因素包括TSH、FPG、SBP、HDL-C及IMT（P均＜0.05），PWV-ES的影響因素包括年齡、TSH、FPG、HDL-C及IMT（P均＜0.05），見(jiàn)表4，5。

表4 T2DM組PWV-BS與臨床指標(biāo)的多元線性回歸分析

2.5 重復(fù)性檢驗(yàn) PWV-BS、PWV-ES 2名醫(yī)師重復(fù)測(cè)量的觀察者間及觀察者內(nèi)ICC均＞0.75，一致性較好。

2.6 ROC曲線 PWV-BS的最佳閾值為6.36 m/s，當(dāng)以該值作為參考時(shí)，PWV-BS檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的敏感度為88.9%，特異度為52.4%。PWV-ES的最佳閾值為8.72 m/s，其檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的敏感度為96.3%，特異度為61.9%，見(jiàn)圖4。

圖4 PWV-BS（A）、PWV-ES（B）診斷T2DM合并SCH患者發(fā)生頸動(dòng)脈彈性變化的ROC曲線

3 討論

合并SCH是T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素目前已得到充分的證明[3]，但尚缺乏關(guān)于血管早期彈性變化的證據(jù)，可應(yīng)用UFPWV技術(shù)進(jìn)行測(cè)量[6-7]。本研究通過(guò)檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT和PWV這兩種公認(rèn)的預(yù)測(cè)血管健康標(biāo)志物[8-9]，證實(shí)合并SCH的T2DM患者與單純性T2DM患者早期頸動(dòng)脈血管彈性損傷的關(guān)聯(lián)，并對(duì)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)、早期心血管疾病進(jìn)行評(píng)估。

3.1 頸動(dòng)脈彈性分析 本研究發(fā)現(xiàn)T2DM組IMT、PWV-BS和PWV-ES水平均高于健康對(duì)照組，與沈莉莉等[10]研究結(jié)果一致，T2DM通過(guò)血管系統(tǒng)的病理改變加重動(dòng)脈粥樣硬化，包括降低一氧化氮生物利用度，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，以及動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)改變[11-12]。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)T2DM組中SCH組IMT、PWVBS和PWV-ES水平高于甲狀腺功能正常組，可能是因?yàn)镾CH與血管硬度增加、炎癥導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙和高凝狀態(tài)有關(guān)，其影響最多的是心臟和血管系統(tǒng)，SCH的許多并發(fā)癥與T2DM的微血管和大血管并發(fā)癥重疊[13-14]。此外，本研究采集到的患者均無(wú)頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚，表明在出現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或臨床癥狀之前，患者的頸動(dòng)脈彈性已經(jīng)明顯降低，這是動(dòng)脈斑塊形成早期的潛在管壁表現(xiàn)。

目前，隨著糖尿病患病率的上升與甲狀腺功能檢測(cè)可用性的提高，越來(lái)越多的糖尿病患者診斷出SCH[3]。雖然SCH患者不必常規(guī)接受甲狀腺激素治療，但作為糖尿病護(hù)理的一部分，有必要定期進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，這有利于及時(shí)指導(dǎo)臨床進(jìn)一步醫(yī)療干預(yù)（如外周血管及心血管疾病的預(yù)防計(jì)劃制訂）[15]。

3.2 頸動(dòng)脈彈性與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析 本研究發(fā)現(xiàn)PWV-BS、PWV-ES與T2DM患者的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性良好。SCH尤其與代謝綜合征相關(guān)，和高脂血癥共同構(gòu)成了T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的兩個(gè)協(xié)同因素[15-17]。SCH和T2DM均為血脂異常的主要原因，T2DM主要引起TG水平升高和血清HDL-C部分異常，SCH主要影響TG和LDL-C水平[14]，提示如果在臨床中發(fā)現(xiàn)T2DM合并SCH患者血脂異常，更應(yīng)關(guān)注該患者的頸動(dòng)脈彈性變化，以減緩其向頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。

3.3 頸動(dòng)脈彈性的影響因素分析 本研究發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、糖耐量異常、血脂異常、肥胖等血流動(dòng)力學(xué)和代謝危險(xiǎn)因素通過(guò)不同途徑共同導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，從而不同程度地影響了PWV-BS和PWV-ES值。Yin等[18]和馬學(xué)慧等[19]研究認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)終生的過(guò)程，在患者年輕時(shí)進(jìn)展緩慢，隨著血壓、BMI、血糖和血脂等心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的累積，可能會(huì)加速其進(jìn)展，本研究結(jié)果與之相符。因此，未來(lái)臨床上可以根據(jù)危險(xiǎn)因素對(duì)T2DM合并SCH患者頸動(dòng)脈彈性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，對(duì)患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期預(yù)防、診斷及治療具有重要臨床指導(dǎo)意義。

3.4 ROC曲線分析 本研究結(jié)果證實(shí)UFPWV診斷T2DM合并SCH患者頸動(dòng)脈彈性的效能良好，且PWVES預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈彈性變化的敏感度和特異度均優(yōu)于PWV-BS，與韓建楠等[6]研究結(jié)果一致。因此，臨床監(jiān)測(cè)T2DM合并SCH患者的頸動(dòng)脈彈性功能時(shí)，PWV可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)有助于及時(shí)確定治療方案，若發(fā)現(xiàn)PWV-BS＞6.36 m/s和（或）PWV-ES＞8.72 m/s，應(yīng)該警惕頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，及早進(jìn)行臨床干預(yù)，改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。3.5 臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析 本研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并SCH患者較單純T2DM患者更容易發(fā)生血糖異常、脂質(zhì)分配紊亂和代謝控制不良，雖然確切的潛在機(jī)制尚未明確[15]，但可以提示在臨床中應(yīng)該密切關(guān)注T2DM合并SCH患者的血糖及血脂水平，及時(shí)干預(yù)以減緩?fù)庵軇?dòng)脈疾病的發(fā)生與發(fā)展，降低患者致殘率甚至病死率。

目前，關(guān)于合并SCH的T2DM患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能更高這一結(jié)論尚未得到確切的證實(shí)，因此，需要進(jìn)一步的研究明確這種關(guān)系。鑒于本研究的局限性，筆者將在以后的研究中做出如下改進(jìn)：①增加樣本量、延長(zhǎng)研究時(shí)間、排除暫時(shí)性SCH；②由于女性和老年人SCH與心血管疾病的相關(guān)性可能更高[20]，應(yīng)根據(jù)性別和年齡進(jìn)行分組；③人為手動(dòng)測(cè)量可能會(huì)導(dǎo)致測(cè)量存在偏差，IMT應(yīng)選用系統(tǒng)自動(dòng)測(cè)量。

總之，定期進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)對(duì)于糖尿病患者是有必要的。PWV可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)有助于及時(shí)確定治療方案，減緩T2DM合并SCH患者動(dòng)脈硬化性心血管疾病的進(jìn)展。