夏經(jīng)緯，沈 波

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（江蘇省腫瘤醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，江蘇省腫瘤防治研究所，江蘇 南京 210009

1 引言

肺癌是一種起源于氣管、支氣管以及肺部的惡性腫瘤。2023年全球癌癥報告顯示，肺癌發(fā)病率約為12%［1］，是最常見的癌癥類型之一。2020 年數(shù)據(jù)顯示，肺癌的致死率為33%，是目前致死率最高的癌癥，每天約有350人死于肺癌，幾乎是結(jié)直腸癌死亡人數(shù)的2.5 倍。肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 占80%以上，NSCLC進(jìn)一步分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌和其他類型。吸煙、工業(yè)暴露、空氣污染和致癌突變等因素是導(dǎo)致肺癌發(fā)生發(fā)展的主要風(fēng)險因素［2-4］。由于缺乏有效的早期篩查和診斷手段，大多數(shù)肺癌患者在被確診時就處于疾病晚期，并且病理學(xué)類型和分級較為復(fù)雜，使許多患者錯過了治療的最佳時機(jī)，導(dǎo)致預(yù)后不佳。目前肺癌治療手段較為豐富，除標(biāo)準(zhǔn)化療、放療外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）單藥或聯(lián)合治療也已成為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC 患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

腸道微生物群，一個由細(xì)菌、病毒、古細(xì)菌和真菌組成的生態(tài)系統(tǒng)，影響營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化、免疫反應(yīng)和異生物代謝等功能，是宿主生理的重要組成部分［5］。這些微生物群至少包含38萬億個細(xì)菌［6-7］，主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成，其細(xì)菌基因數(shù)量約為人類基因組的100倍［8］，因此，它們被視為一種潛在的“人體器官”，在免疫調(diào)節(jié)和代謝功能等方面具有重要作用。眾多研究表明，腸道微生物群失調(diào)可能與包括惡性腫瘤在內(nèi)的許多疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系［9］，多種環(huán)境因素可能影響這些微生物群的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，影響細(xì)胞增殖和凋亡，引發(fā)基因組不穩(wěn)定性，促進(jìn)血管生成和影響腫瘤干細(xì)胞等［10］。此外，腸道菌群和宿主細(xì)胞之間的相互作用在調(diào)節(jié)局部和全身許多生理功能方面起著至關(guān)重要的作用［11］。它們可以影響宿主的局部微環(huán)境和免疫系統(tǒng)功能，從而對腫瘤的治療應(yīng)答及治療并發(fā)癥等產(chǎn)生影響［12］。

與此同時，研究顯示，腸道菌群與肺癌的發(fā)生發(fā)展（腸-肺軸）之間的關(guān)系受到了廣泛的關(guān)注［13］。腸道菌群可以通過腸-肺軸維持肺部的免疫功能，從而降低肺部病變甚至惡性進(jìn)展的可能。但當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，腸道黏膜屏障及免疫功能受損，有害微生物群通過腸-肺軸改變肺部微生物組成，形成炎性微環(huán)境，誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，引發(fā)DNA損傷，分泌有害代謝產(chǎn)物，促進(jìn)血管生成和影響腫瘤干細(xì)胞等，這些都可能導(dǎo)致肺部免疫穩(wěn)態(tài)的破壞，抑制免疫監(jiān)視作用，促進(jìn)肺癌的發(fā)生和發(fā)展［14-16］。

在腫瘤治療領(lǐng)域，腸道菌群和治療藥物之間的相互作用也受到了關(guān)注。菌群對治療藥物的影響機(jī)制十分復(fù)雜，包括通過代謝途徑和免疫介導(dǎo)的方式調(diào)節(jié)化療和免疫治療藥物的療效和不良反應(yīng)［17-20］。最近研究還發(fā)現(xiàn)腸道菌群對腫瘤患者使用ICI治療有著重要影響［13，21-22］。

本文主要針對腸道微生物與肺癌的發(fā)生發(fā)展、治療療效相關(guān)性進(jìn)行討論，以期更好地理解此類腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，了解宿主-微生物群在致癌過程中的相互作用，以及尋找微生物群在腫瘤診斷、治療和預(yù)防等方面的潛在價值。

2 腸道微生物與肺癌發(fā)生發(fā)展

腸道和肺部的微生物群通過代謝物和細(xì)胞因子在淋巴和血液循環(huán)中形成了復(fù)雜的相互關(guān)系。這一腸-肺軸可以改變肺部的免疫與防御應(yīng)答狀態(tài)。有研究表明，人體微生物可以在不同的生態(tài)位之間共享，因此腸道菌群的代謝物變化也會一定程度上影響肺部菌群的環(huán)境特征［23］。腸道菌群可通過不同調(diào)控機(jī)制對肺癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響（表1）。

表1 目前研究腸道微生物組在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用的文獻(xiàn)概述Table 1 A literature overview of current research on the role of the gut microbiome in the development and progression of lung cancer

2.1 腸道菌群誘導(dǎo)慢性炎癥促進(jìn)肺癌發(fā)生發(fā)展

研究表明，慢性炎癥可能導(dǎo)致DNA 突變或缺失，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的形成并異常增殖，促進(jìn)肺癌發(fā)生。此外，腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子還有促進(jìn)腫瘤生長及侵襲轉(zhuǎn)移的作用［24］。研究發(fā)現(xiàn)，肺部局部微生物共生菌可以刺激骨髓細(xì)胞產(chǎn)生依賴于MyD88 的白介素（interleukin，IL）-1β和IL-23，誘導(dǎo)Vγ6+Vδ1+γδT細(xì)胞的增殖和活化，進(jìn)而產(chǎn)生IL-17和其他效應(yīng)分子以促進(jìn)炎癥和腫瘤細(xì)胞增殖［25］。此外，肺癌患者的腸道微生物群含有豐富的普雷沃氏菌（Prevotella copri），而在小鼠動物實(shí)驗(yàn)中，富集Prevotella copri的小鼠表現(xiàn)出免疫功能失調(diào)并發(fā)生肺部炎癥。普雷沃氏菌能夠通過Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）4 識別并結(jié)合脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），啟動MyD88/NF-κB 信號通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生并分泌干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）、IL-18、IL-1β和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等免疫細(xì)胞因子［26］。這些研究表明，肺癌患者的腸道菌群可能通過腸-肺軸誘導(dǎo)肺部慢性炎癥的發(fā)生和損傷免疫功能，從而促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展。

2.2 腸道菌群誘導(dǎo)DNA損傷促進(jìn)肺癌發(fā)生發(fā)展

在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中，基因改變是一個關(guān)鍵影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt 信號通路可能參與腫瘤形成，是小腸早期惡性病變的主要遺傳改變的一部分。p53作為一種腫瘤抑制因子可以防止Wnt信號通路被激活，從而抑制腫瘤的形成［27-28］。然而，腸道菌群代謝物沒食子酸（gallic acid）卻能誘導(dǎo)p53 突變，使其由抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，并激活Wnt信號通路，導(dǎo)致腫瘤形成［29-30］。盡管之前的研究認(rèn)為Wnt 信號通路主要與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，但通過對大量肺癌樣本的生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，該通路在肺癌細(xì)胞和已擴(kuò)散的肺癌細(xì)胞中也保持高度活躍，這表明它可能與肺癌的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)密切相關(guān)［31］。這些結(jié)果表明，腸道微生物群可以通過腸-肺軸來創(chuàng)造微環(huán)境影響肺癌相關(guān)基因的功能和活性，但其詳細(xì)的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

除了上述的沒食子酸可以誘導(dǎo)基因突變外，多種細(xì)菌毒素也被發(fā)現(xiàn)具有導(dǎo)致DNA 損傷、促進(jìn)基因突變和形成腫瘤的作用。例如，大腸桿菌素（來自大腸桿菌）、脆弱擬桿菌毒素（來自脆弱擬桿菌），以及ε-和γ-變形桿菌門的細(xì)胞膨脹致死毒素，它們可能直接引起DNA 損傷，也可能通過產(chǎn)生過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致DNA 損傷，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［32］。研究人員探索菌群與肺癌的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PI3K 通路可能與肺癌有關(guān)；已有體外實(shí)驗(yàn)證明腸道細(xì)菌可以調(diào)控PI3K通路，但詳細(xì)的機(jī)制還需要體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證［33］；如果肺癌相關(guān)的PI3K通路確實(shí)能被菌群代謝產(chǎn)物激活，則有望通過調(diào)控菌群來治療肺癌。

2.3 腸道菌群代謝產(chǎn)物與肺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)

腸道微生物群通過其代謝產(chǎn)物［如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、膽汁酸和色氨酸代謝產(chǎn)物等］來調(diào)控免疫細(xì)胞的多個過程［34-35］。例如，細(xì)菌來源的色氨酸代謝產(chǎn)物（包括銦酸、惰酸、臭酸和色胺）可以通過芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）參與調(diào)節(jié)腸道免疫［36］。此外，微生物來源的TLR 和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat，NLR）配體不僅作用于腸道，還能穿透黏膜進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，影響免疫細(xì)胞。其中TLR4是TLR亞型之一，在淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞中有表達(dá)，可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)［37］。另外，腸道微生物群還可以通過激活脂多糖和/或膽汁酸結(jié)合物?；撬醽硇纬蒒LRP6炎癥小體，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-18和抗菌肽［38］。

2.4 通過腸-肺軸影響肺癌發(fā)生發(fā)展

腸道和肺部通過微生物和免疫功能的相互影響形成腸-肺軸，健康狀態(tài)下，肺部存在著一種微生物“遷入遷出”的穩(wěn)態(tài)平衡（emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis）。研究表明，腸道菌群可通過腸-肺軸影響呼吸道病毒和細(xì)菌感染性疾病的發(fā)生與發(fā)展［39-40］。

當(dāng)前的研究認(rèn)為，腸-肺軸主要通過可溶性微生物組分和代謝物（如LPS、SCFA和脫氨基酪氨酸）的循環(huán)運(yùn)輸來影響兩者的微環(huán)境，此外，腸道菌群的變化能夠影響宿主抗體反應(yīng)和病毒特異性CD4+T細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞的功能，還能激活炎癥細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而在呼吸道黏膜的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用［41］。腸道微生物產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子隨腸系膜淋巴系統(tǒng)到達(dá)乳糜池，進(jìn)入肺循環(huán)，可以激活局部樹突狀細(xì)胞，從而驅(qū)動幼稚T細(xì)胞（naive T cell）向效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）或輔助性T 細(xì)胞17（helper T cell 17，Th17）轉(zhuǎn)化。其中Th17是連接宿主微生物群和腫瘤之間的重要淋巴細(xì)胞［41］。微生物感染時，Th17細(xì)胞可分化產(chǎn)生IL-17，導(dǎo)致肺部的中性粒細(xì)胞浸潤，由于肺部表達(dá)大量CC 趨化因子配體20，Th17被募集至肺部，激發(fā)肺自身免疫反應(yīng)，引起肺部病變［42］。

2.5 腸道微生物抑制肺癌發(fā)生的可能機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群具有多種抑制腫瘤的功能，如滅活致癌化合物、與致病微生物群競爭、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和分化、產(chǎn)生健康的代謝物、維持腸道黏膜屏障的完整性等［38］。Tanoue 等［43］從健康人的糞便樣本中分離出11株菌株，這些菌可以在腸道中激活產(chǎn)生IFN-γ的CD8+T細(xì)胞。腸道有益菌，如梭菌屬（Clostridium）和腸球菌屬（Bifidobacterium）可以增加肺部γδ T細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)肺部免疫監(jiān)視作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散［44］。此外，腸道菌群還可以通過腸-肺軸調(diào)節(jié)腸道和肺部細(xì)胞因子、化學(xué)因子和代謝產(chǎn)物的分泌，抑制肺癌的發(fā)生和發(fā)展。這些機(jī)制包括抑制炎癥介質(zhì)的分泌，促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和功能，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和生長抑制基因的表達(dá)。因此，通過維護(hù)健康的腸道菌群，或可預(yù)防甚至抑制肺癌的發(fā)生和發(fā)展。

3 腸道微生物失調(diào)與肺癌的臨床相關(guān)性以及對治療和預(yù)后的影響

3.1 腸道微生物失調(diào)與肺癌診斷相關(guān)

一些研究通過分析16S rRNA序列，發(fā)現(xiàn)肺癌患者的腸道微生物組成與正常人群存在顯著差異，主要表現(xiàn)為肺癌患者的腸道微生物群多樣性減少和代謝相關(guān)生物活性下降［14，16，45-46］。研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌屬、韋榮球菌屬（Veillonella）和梭桿菌屬（Fusobacterium）在肺癌患者中較為常見，而埃希菌屬-志賀菌屬（Escherichia-Shigella）、克呂沃爾菌屬（Kluyvera）、糞桿菌屬（Fecalibacterium）、腸桿菌屬（Enterobacter）和小桿菌屬（Dialister）的富集水平則較低［46］。還有研究發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，并且肺癌患者的益生菌屬，如經(jīng)黏液真桿菌屬（Blautia）、糞球菌屬（Coprococcus）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）富集水平也明顯降低。盡管研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者與健康人群的腸道微生物多樣性存在顯著差異，但也有研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 組腸道微生物的多樣性與健康人群沒有明顯區(qū)別［26］，不過，兩組的腸道微生物組成仍有較大差異，在NSCLC 組中，放線菌門和變形菌門的豐度減少，而厚壁菌門和擬桿菌門的豐度增加。Zhao等［47］的研究也顯示，肺癌組與健康組的物種多樣性近乎一致，但富集類群的種類有明顯差異，在肺癌組中巨球菌、梭狀芽孢桿菌和丹毒桿菌科等的富集水平往往明顯高于正常健康人群。因此，腸道微生物的富集種類與早期肺癌的關(guān)聯(lián)度很高，不過對于多樣性的研究結(jié)論尚有爭議。

3.2 腸道微生物影響肺癌化療療效及預(yù)后

目前，肺癌治療方式十分多樣，主要包括化學(xué)藥物治療、放射治療、靶向藥物治療及ICI治療。盡管腫瘤免疫研究的快速發(fā)展使得ICI單藥或聯(lián)合治療已經(jīng)變成驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC 患者的一線治療方案，但化學(xué)藥物治療仍是肺癌治療的基石。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物對腫瘤治療的化療藥物療效有影響［48-49］。具體來說，在肺癌中，較高的酸桿菌門（Acidobacteria）和谷粒副極小單胞菌（Granulicella）水平與良好的化療反應(yīng)性相關(guān)，而低聚發(fā)酵鏈球菌（Streptococcus oligofermentans）、巨球形菌（Megasphaera micronuciformis）和情性真桿菌（Eubacterium siraeum）則在非反應(yīng)組中更為豐富。無監(jiān)督聚類分析進(jìn)一步指出變形鏈球菌（Streptococcus mutans）和鉛黃腸球菌（Enterococcus casseliflavus）是與化療反應(yīng)組相關(guān)的細(xì)菌標(biāo)志，而乳明串珠菌（Leuconostoc lactis）和Eubacterium siraeum則與非反應(yīng)組相關(guān)。腸道微生物的多樣性與肺癌化療預(yù)后的相關(guān)性也逐漸被發(fā)現(xiàn)［50］。一項最新的前瞻性隊列研究對45 例晚期NSCLC 患者化療前后腸道菌群進(jìn)行了分析［51］，發(fā)現(xiàn)雖然相對豐度最高的前10個物種在患者化療前后沒有變化，但隨后進(jìn)行的菌群差異豐度分析顯示，化療后明串珠菌科、乳桿菌科和鏈球菌科的豐度相比化療前顯著升高。與化療無反應(yīng)者相比，反應(yīng)者具有較高的糞擬桿菌、腸道擬桿菌、通量擬桿菌豐度。這表明具有高擬桿菌屬豐度的NSCLC患者對含鉑雙藥化療的反應(yīng)更好，這提示腸道微生物組可用于預(yù)測NSCLC 患者化療的預(yù)后。在化療相關(guān)不良反應(yīng)中，腸道菌群也發(fā)揮著一定作用，Loman 等［52］發(fā)現(xiàn)每次化療都會減少腸道中的細(xì)菌數(shù)量，這種減少會引發(fā)大腦產(chǎn)生促炎信號，從而引起疲勞、體重減輕以及認(rèn)知障礙等癥狀。

3.3 腸道微生物影響肺癌放療療效及不良反應(yīng)

放療同樣是肺癌治療的一種重要手段。研究發(fā)現(xiàn)多種免疫細(xì)胞（如CD8+細(xì)胞毒T 細(xì)胞、CD11b+髓細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）可介導(dǎo)放療所致的抗腫瘤免疫過程。早前研究已發(fā)現(xiàn)共生真菌可參與調(diào)控樹突狀細(xì)胞和髓樣細(xì)胞，進(jìn)而影響結(jié)腸炎、哮喘、炎癥相關(guān)性大腸癌等疾病的炎癥反應(yīng)過程。2021 年Shiao等［53］的研究發(fā)現(xiàn)，腸道共生細(xì)菌與共生真菌對腫瘤放療療效有著截然不同的影響。在此研究中發(fā)現(xiàn)，使用混合抗生素清除小鼠的腸道共生細(xì)菌后，CD11b+F4/80+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活性和數(shù)量增加，而清除共生真菌的小鼠往往表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞的活性和數(shù)量降低，CD8+T細(xì)胞的活性和數(shù)量增加，提示細(xì)菌對放療后活化T細(xì)胞的產(chǎn)生很重要，而共生真菌則通過其與巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的聯(lián)合作用來調(diào)節(jié)免疫抑制腫瘤微環(huán)境。盡管目前對腸道菌群如何影響放療敏感性的研究仍然匱乏，但最近幾年亦已闡明了一些具有臨床轉(zhuǎn)化意義的信息。例如，多項研究證明，包括鼠李糖乳桿菌（L.rhamnosusGG）和VSL#3 配方（包括鏈球菌、乳酸菌和雙歧桿菌）在內(nèi)的益生菌可以抵抗放射治療導(dǎo)致的腸黏膜毒性［54-55］。Cui等［56］通過小鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)糞菌移植能夠改善電離輻照后腸道和造血的不良反應(yīng)，并且不會促進(jìn)腫瘤的增殖。2020年，Science上也發(fā)表了1 篇研究提示腸道內(nèi)的有益菌（如毛螺菌科和腸球菌科）可以減輕全身輻射對小鼠造成的胃腸道組織及造血細(xì)胞的損傷［57］。Nie 等［58］的研究發(fā)現(xiàn)，與抗生素+放療組相比，單純放療組小鼠體重顯著下降，死亡率更高，且腸道菌群組成結(jié)構(gòu)有顯著差異，腸道菌群多樣性指數(shù)（Chao1 指數(shù)和Shannon 指數(shù)）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這些數(shù)據(jù)提示，腸道微生物群失調(diào)可能加重放射性肺損傷，對此的研究可能有助于開發(fā)保護(hù)宿主抵御放射性肺損傷的策略。但是，腸道菌群是否參與肺癌放療中的免疫反應(yīng)過程，目前相關(guān)研究尚少。

3.4 腸道微生物影響肺癌免疫治療療效及預(yù)后

ICI（如PD-1 抑制劑和PD-L1 抑制劑）已在肺癌治療中取得顯著療效。然而，不是所有患者都能從免疫治療中獲益，這也限制了免疫治療在肺癌中的應(yīng)用。越來越多的研究表明，腸道菌群與免疫治療的療效有關(guān)。腸道菌群可以通過影響宿主的免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境來影響免疫治療的療效。因此，腸道菌群已成為肺癌免疫治療研究的熱點(diǎn)之一。一項中國晚期NSCLC 患者的研究顯示，腸道菌群多樣性與抗PD-1 免疫治療的反應(yīng)密切相關(guān)，并且在兩組之間呈現(xiàn)腸道菌群成分差異，腐爛別樣桿菌（Alistipes putredinis）、長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）和普霉沃氏菌（Prevotella copri）在反應(yīng)者組中富集，而在無反應(yīng)患者中富集類群主要為未分類的瘤胃球菌。具有良好腸道微生物群的患者（如具有高多樣性的患者）表現(xiàn)出增強(qiáng)的記憶T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞特征，具有更佳的免疫應(yīng)答［59］。另一項研究中，Dailiere 等［60］發(fā)現(xiàn)海氏腸球菌（Enterococcus hirae）和腸道巴氏桿菌（Barnesiella intestinihominis）參與環(huán)磷酰胺治療過程中的免疫反應(yīng)，其可以預(yù)測接受免疫聯(lián)合化療治療的晚期肺癌和卵巢癌患者的較長無進(jìn)展生存期。Routy 等［13］的研究發(fā)現(xiàn)肺癌、腎癌患者對PD-1單抗的應(yīng)答與菌群中嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）的較高豐度相關(guān)，同時，抗生素的使用往往導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)，影響免疫治療的療效及結(jié)局。在118 例接受PD-1/PD-L1單抗治療的NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)，在治療前半年內(nèi)或治療期間同時使用丁酸梭菌MIYAIRI 588 改善腸道微生物失調(diào)，可顯著延長無進(jìn)展生存期及總生存期［61］。除了腸道微生物多樣性及特定類群顯示出與肺癌免疫治療療效及預(yù)后的相關(guān)性，微生物代謝產(chǎn)物在影響肺癌免疫治療中發(fā)揮的作用同樣十分重要。其中，SCFA 與長期獲益的顯著相關(guān)性已被廣泛認(rèn)知，甚至有研究發(fā)現(xiàn)通過移植產(chǎn)生SCFA 和丁酸鹽的丁酸梭菌可以提高晚期NSCLC 患者免疫治療療效及改善長期生存［61-63］。

諸多研究發(fā)現(xiàn)，抗生素可改變腸道菌群的多樣性和組成，導(dǎo)致菌群失調(diào)，可能影響ICI的療效［64-65］。Routy 等［13］研究發(fā)現(xiàn)在免疫治療開始之前或剛開始時接受了抗生素治療的69例患者，更易產(chǎn)生原發(fā)耐藥性，并且有較短的生存期。此外，Pinato等［66］進(jìn)行了一項前瞻性多中心隊列研究，這項隊列研究中納入了來自兩個中心的196 例患者，包括119 例NSCLC 患者，38 例黑色素瘤患者，39 例其他癌癥患者。其中，接受免疫治療的前30 d 內(nèi)使用過抗生素者歸為pATB 組，結(jié)果顯示，pATB 組的中位總體生存時間（overall survival，OS）僅有2 個月，對免疫治療響應(yīng)不佳的比例為81%；非pATB 組的中位OS 為26 個月，對免疫治療響應(yīng)不佳的比例為44%。pATB 組患者也更容易在免疫治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，也更容易因此死亡。

4 總結(jié)與展望

總的來說，肺癌患者腸道菌群多樣性相比正常人群降低，主要表現(xiàn)為厚壁菌門和放線菌門物種數(shù)量明顯減少。在治療方面，特定類群的腸道微生物可以預(yù)測化療療效，并且腸道微生物的多樣性與化療療效相關(guān)；腸道共生真菌通過調(diào)節(jié)免疫抑制腫瘤微環(huán)境，降低放療療效，而共生細(xì)菌卻有著截然相反的作用，并且腸道益生菌具有保護(hù)腸黏膜，減輕放療不良反應(yīng)的作用；腸道菌群與肺癌靶向治療相關(guān)的研究仍然處于起步階段；在肺癌免疫治療方面，腸道菌群的作用已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可。目前多項研究表明，腸道微生物的多樣性、特定類群及以SCFA 為主的代謝產(chǎn)物可以通過活化免疫細(xì)胞、改善腫瘤微環(huán)境等方式來影響ICI 的治療效果。因此，未來的研究需要更加深入地探討菌群與肺癌治療的關(guān)系，并開發(fā)出更加有效的治療策略。我們堅信，通過不斷地研究和探索，腸道菌群將成為肺癌治療中不可或缺的一部分，為肺癌患者帶來更好的治療效果和預(yù)后。