張曉天, 任昊麟, 亢夢(mèng)婕, 周明生

1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系,遼寧沈陽(yáng) 110034;2.大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科,遼寧大連 116011;3.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心 沈陽(yáng)市血管生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧沈陽(yáng) 110034

巨噬細(xì)胞(macrophage,Mac)是先天免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞,在器官發(fā)育、炎癥、組織穩(wěn)態(tài)和重塑中發(fā)揮重要作用[1]。巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性和可塑性,通過(guò)極化改變其功能表型,根據(jù)其功能極性最少可分為經(jīng)典激活M1(促炎性)和替代激活M2(抗炎性)2個(gè)功能亞型[2]。M1巨噬細(xì)胞參與啟動(dòng)先天性免疫反應(yīng)和維持炎癥反應(yīng),分泌促炎性細(xì)胞因子和活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS),在宿主免疫防御和組織炎癥反應(yīng)中起重要作用;M2巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬和清理凋亡細(xì)胞,驅(qū)動(dòng)膠原沉積和血管新生,釋放抗炎介質(zhì)起到抑制炎癥和組織修復(fù)作用。巨噬細(xì)胞極化還伴隨代謝途徑的改變,引起代謝重編程,包括糖酵解、線粒體氧化磷酸化和脂肪酸氧化以及氨基酸等變化[3]。巨噬細(xì)胞M1/M2功能亞型之間的平衡是維持生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)重要機(jī)制,改變這一平衡可能引起各種疾病,包括炎癥感染性疾病、自身免疫性疾病、癌癥和心血管疾病等。現(xiàn)將巨噬細(xì)胞在心血管疾病中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 巨噬細(xì)胞功能極性分類和調(diào)控

巨噬細(xì)胞是一種極具可塑性的細(xì)胞,能通過(guò)功能極化的方式迅速改變其細(xì)胞功能表型。M1巨噬細(xì)胞通常是在細(xì)胞介導(dǎo)的宿主免疫應(yīng)答期間產(chǎn)生,被Toll樣受體TLR4及其配體脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)激活,產(chǎn)生大量的促炎性細(xì)胞因子和ROS,介導(dǎo)宿主免疫防御反應(yīng)和組織早期炎癥反應(yīng)[4]。M2巨噬細(xì)胞通常是受到白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10、IL-13和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)刺激而啟動(dòng),產(chǎn)生IL-10、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和TGF-β抗炎性細(xì)胞因子,介導(dǎo)組織修復(fù),促使干細(xì)胞增殖、血管生成及纖維化等過(guò)程[5]。巨噬細(xì)胞除M1和M2極性亞型外還可能還存在一系列中間過(guò)渡亞型,如M2a、M2b、M2c或Mox等亞型。

M1巨噬細(xì)胞常由微生物感染性抗原所誘導(dǎo),這些外界抗原與巨噬細(xì)胞表面Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)受體結(jié)合,通過(guò)經(jīng)典先天性免疫通路激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活,釋放大量的細(xì)胞炎癥因子,包括IL-1β、IL-6、IL-1、趨化因子配體9(C-X-C motif chemokine ligands 9,CXCL9)、CXCL10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induible NOS,iNOS)和ROS,這些炎癥因子可以殺死外來(lái)的細(xì)菌和微生物,以啟動(dòng)宿主的免疫防御反應(yīng)。M2巨噬細(xì)胞受免疫細(xì)胞,如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞或IL-2淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié),具有抗炎特性,表達(dá)高水平的甘露糖受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)、CD163、CD36和精氨酸酶-1(arginase-1,ARG-1)[4,6],產(chǎn)生促纖維化因子,如TGF-β、IL-10等,有助于炎癥消退、組織修復(fù)和愈合[7]。

2 巨噬細(xì)胞能量代謝途徑

正常情況下,巨噬細(xì)胞處于未激活狀態(tài),稱為M0巨噬細(xì)胞或幼巨噬細(xì)胞,為非極化的免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞需要經(jīng)過(guò)代謝重編程來(lái)獲得功能必需的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP),主要途徑是葡萄糖和脂肪酸的氧化磷酸化,伴隨氨基酸代謝,如精氨酸及谷氨酰胺代謝。在感染或抗原刺激下,巨噬細(xì)胞進(jìn)行代謝重編程,能量代謝途徑從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)氧糖酵解,其表型和功能也發(fā)生了極化。

2.1 葡萄糖代謝

葡萄糖代謝產(chǎn)生ATP主要通過(guò)兩條途徑,糖酵解:葡萄糖在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)代謝為丙酮酸,同時(shí)生成ATP;線粒體三羧酸循環(huán)(TCA循環(huán),也稱克雷布斯循環(huán)或檸檬酸循環(huán)):丙酮酸在線粒體內(nèi)還原為乙酰輔酶A[8],在TCA循環(huán)中還原反應(yīng)產(chǎn)生的電子用于氧化磷酸化電子鏈,生成36個(gè)ATP。NADP與電子和H+作為底物生成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH),并在NADPH氧化酶的作用下傳輸質(zhì)膜上的電子,產(chǎn)生超氧化物和其他下游ROS[9]。雖然糖酵解產(chǎn)生的ATP量少于氧化磷酸化,但速率快,特別是炎癥感染等引起巨噬細(xì)胞激活的微環(huán)境常常處于缺氧狀態(tài),糖酵解對(duì)低氧環(huán)境下維持M1巨噬細(xì)胞能量代謝水平和功能活性至關(guān)重要。癌細(xì)胞即使在氧充足條件下,也有能力進(jìn)行糖酵解代謝,這有別于非癌細(xì)胞的能量代謝主要依賴氧化磷酸化,這一現(xiàn)象也被稱為Warburg效應(yīng)或有氧糖酵解,癌細(xì)胞所擁有這種特殊能力代謝功能可能是在各種環(huán)境中快速生長(zhǎng)的一個(gè)重要機(jī)制[10]。巨噬細(xì)胞在受到LPS、抗原或其他細(xì)胞因子刺激后,誘導(dǎo)M1極化,通過(guò)代謝性重編程,從氧化磷酸化切換到糖酵解在缺氧環(huán)境中快速獲得ATP,維持高水平的能量代謝,有助于維持線粒體膜電位。

在M1巨噬細(xì)胞中,由于TCA循環(huán)代謝過(guò)程中的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)被中斷,使一些具有信號(hào)分子調(diào)控功能的代謝物檸檬酸、琥珀酸等從線粒體逃脫并發(fā)揮信號(hào)調(diào)節(jié)作用,谷氨酰胺和精氨酸的消耗增加。一氧化氮(nitric oxide,NO)能阻止氧化磷酸化進(jìn)程,而氧化磷酸化能阻止巨噬細(xì)胞從M1表型極化到M2表型[11]。琥珀酸可影響缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1 α,HIF-1α)的穩(wěn)定,HIF-1α是一個(gè)氧敏感的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[12],通過(guò)促進(jìn)低氧環(huán)境下的無(wú)氧糖酵解參與細(xì)胞能量代謝的重編程,調(diào)節(jié)糖酵解酶基因轉(zhuǎn)錄、1型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及編碼炎癥的基因表達(dá)[13]。HIF-1α是巨噬細(xì)胞缺氧環(huán)境下無(wú)氧糖酵解的開關(guān),促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞的極化,而HIF-2α通過(guò)激活PPARγ增加Arg-1的表達(dá),有益于M2巨噬細(xì)胞的代謝重編程和巨噬細(xì)胞M2極性化。

2.2 脂肪酸代謝

巨噬細(xì)胞作為特化的吞噬細(xì)胞,能通過(guò)吞噬死亡細(xì)胞以及細(xì)胞表面清道夫受體CD36攝取各種脂質(zhì),如低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和血漿氧化型低密度脂蛋白(oxidative low-density lipoprotein,ox-LDL)。巨噬細(xì)胞通過(guò)表面的CD36吞噬ox-LDL,內(nèi)吞的ox-LDL可以向PPARγ提供特定的氧化脂質(zhì),上調(diào)CD36的表達(dá)[14]。CD36功能異常可引發(fā)脂肪酸代謝紊亂、炎癥,并激活M1巨噬細(xì)胞。脂肪酸和腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor α,TNF-α)已被證明可誘導(dǎo)肥胖脂肪細(xì)胞中M1巨噬細(xì)胞極化[15],葡萄糖、胰島素和肥胖誘導(dǎo)的缺氧也會(huì)激活HIF-1α促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極性化。脂質(zhì)代謝還受到甾醇受體元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding protein,SREBP)和肝臟X受體(liver X receptor,LXR)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。LPS通過(guò)激活NF-κB信號(hào)途徑增加SREBP-1α活性,產(chǎn)生IL-1β,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng),而在SREBP-1α缺失的巨噬細(xì)胞中,LPS刺激不能產(chǎn)生IL-1β[16]。M2巨噬細(xì)胞以LXR激活為特征,LXR調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)合成,還參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的免疫和炎癥反應(yīng),髓系LXR缺乏導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化劇增,并有泡沫細(xì)胞形成和斑塊形成增加[17]。過(guò)表達(dá)或激活LXRα可以通過(guò)抑制NF-κB和銜接蛋白復(fù)合物(Adaptor protein complex 1,AP-1)的活性來(lái)抑制M1巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

2.3 精氨酸代謝

精氨酸是iNOS的代謝底物,而iNOS是M1巨噬細(xì)胞的一個(gè)重要標(biāo)志物,iNOS分解精氨酸產(chǎn)生瓜氨酸和NO。NO作為一種內(nèi)源性血管舒張劑,引起血管擴(kuò)張,增加炎癥感染局部的血流量,此外,NO可與氧氣或ROS反應(yīng),生成多種活性氮和活性氧自由基中間體,這些活性氮和活性氧自由基中間產(chǎn)物對(duì)微生物細(xì)菌等具有強(qiáng)烈地殺傷作用[18]。另一方面,精氨酸代謝中的另一個(gè)關(guān)鍵酶Arg-1是調(diào)控巨噬細(xì)胞M2極性化的一個(gè)重要因子。Arg-1將精氨酸代謝為鳥氨酸和尿素,用于產(chǎn)生多肽和脯氨酸,因此,Arg-1活性對(duì)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化至關(guān)重要。Arg-1在M2巨噬細(xì)胞中高表達(dá),并通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M2極化,加速炎癥消退[19]。

2.4 谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺代謝與巨噬細(xì)胞極化息息相關(guān)。M1巨噬細(xì)胞中谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生精氨酸,后者與NO生成相關(guān)。巨噬細(xì)胞暴露于高水平谷氨酰胺中,會(huì)抑制NF-κB通路的激活,降低TNF-α、IL-1α等炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生,增加抗炎癥因子IL-10產(chǎn)生,促進(jìn)M2極化[20]。TCA循環(huán)中三分之一的碳元素分子來(lái)自谷氨酸,谷氨酸也是M2巨噬細(xì)胞氧化磷酸化的重要來(lái)源。谷氨酰胺分解產(chǎn)生的α-酮戊二酸對(duì)巨噬細(xì)胞極化有重要調(diào)控作用[21]。高α-酮戊二酸/琥珀酸比例增強(qiáng)M2極化表型,相反地,低α-酮戊二酸/琥珀酸比例增強(qiáng)M1極化表型。

3 巨噬細(xì)胞能量代謝重編程

巨噬細(xì)胞在改變功能極性的過(guò)程中常伴隨著能量代謝的重編程,線粒體是細(xì)胞能量代謝和代謝重編程的主要場(chǎng)所,在維持細(xì)胞能量生成和免疫應(yīng)答反應(yīng)中起著重要作用。心血管疾病常伴有脂質(zhì)代謝紊亂,CD36是ox-LDL和脂肪酸攝取并發(fā)揮生物效應(yīng)的重要受體。ox-LDL刺激巨噬細(xì)胞會(huì)加快脂肪酸攝取,而CD36敲減會(huì)減少脂肪酸攝取[22-23]。CD36與配體ox-LDL結(jié)合后,可引起線粒體能量代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)換到超氧化物產(chǎn)生,并增加巨噬細(xì)胞線粒體ROS生成,誘導(dǎo)NF-κB活化以及促炎基因的表達(dá),抑制耗氧率,并滯后上調(diào)細(xì)胞外酸化率,增加葡萄糖攝取,上述變化被CD36敲減所抑制[24]。ox-LDL暴露不會(huì)明顯改變細(xì)胞ATP、ADP和NAD水平、線粒體質(zhì)量和線粒體膜電位,但會(huì)抑制ATP合酶α亞基半胱氨酸氧化修飾,抑制線粒體ATP產(chǎn)生,使細(xì)胞切換到無(wú)氧糖酵解,獲得ATP維持細(xì)胞代謝活動(dòng),上調(diào)IL-1β、IL-2β、CXCL2等炎癥基因表達(dá)。ox-LDL會(huì)重編程糖酵解代謝進(jìn)程,上調(diào)糖酵解限速相關(guān)基因hk3、pfkl和pkm的表達(dá),但大多數(shù)糖酵解相關(guān)基因表達(dá)并未發(fā)生明顯變化。下調(diào)TCA循環(huán)中的大多數(shù)基因和脂肪酸合成酶基因的表達(dá),而脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂肪酰輔酶A的基因大多上調(diào)。

4 巨噬細(xì)胞功能極化與心血管疾病

4.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種由脂質(zhì)代謝異常引起的慢性血管性炎癥疾病。單核巨噬細(xì)胞激活機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化中還不完全清楚,Chen等[25]提出,ox-LDL與巨噬細(xì)胞表面上的CD36結(jié)合可促進(jìn)CD36與比鄰的TLR4(LPS受體)/TLR6形成二聚體或三聚體,后者通過(guò)Myo88/NF-κB通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活。此外,一些膽固醇結(jié)晶體被巨噬細(xì)胞吞噬后,激活細(xì)胞內(nèi)的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶3(neutrophi alkaline phosphatase 3,NALP3)通路形成炎性小體而促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活。在人和ApoE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣斑塊中M1巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)增加[26-27],煙酸等治療在促進(jìn)斑塊消退過(guò)程中常伴有M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)增加。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn),ox-LDL顯著增加M1細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的mRNA表達(dá),上調(diào)TLR4,促進(jìn)NF-κB激活,中藥葛根素抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活和促炎基因表達(dá),下調(diào)CD36表達(dá),抑制泡沫細(xì)胞形成和巨噬細(xì)胞凋亡。進(jìn)展型動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以M1巨噬細(xì)胞表型為主,有促炎癥作用,而M2表型在穩(wěn)定性斑塊中的比例相對(duì)較高[29]。

4.2 高血壓

高血壓被認(rèn)為是一種慢性血管性炎癥疾病,伴有免疫系統(tǒng)功能異常和單核巨噬細(xì)胞功能極性變化[30],高血壓引起單核巨噬細(xì)胞激活浸潤(rùn)的機(jī)制還不清楚。巨噬細(xì)胞釋放的促炎性細(xì)胞因子如TNF-α,能增加血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS產(chǎn)生,并抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管炎癥[31]。用化學(xué)藥物或基因敲除等方法去除高血壓小鼠的單核巨噬細(xì)胞可有效地降低血壓和ROS,增加eNOS,改善內(nèi)皮依賴性舒張功能,減輕心、腎結(jié)構(gòu)和功能損傷[32]。高血壓與巨噬細(xì)胞功能亞型有密切關(guān)系。Ndisang等[33]研究表明在自發(fā)性高血壓大鼠中,使用血紅素增強(qiáng)血紅素加氧酶(heme oxygenases,HO)可減輕MCP-1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α等M1表型的表達(dá),增強(qiáng)巨噬細(xì)胞M2標(biāo)志物ED2、CD2和CD206表達(dá),而HO抑制劑阻斷了上述效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)支持了巨噬細(xì)胞可能是高血壓免疫治療新靶點(diǎn)的觀點(diǎn)。

腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在高血壓發(fā)病中起著重要的作用。激活腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)不但增加血管張力和腎臟水鹽重吸收,增加血壓和ROS生成,還促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),氧化應(yīng)激和血管炎癥,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管損傷。血管緊張素酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ一型受體抑制劑和醛固酮受體阻斷劑等通過(guò)抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)過(guò)度激活阻斷這些病理過(guò)程,降低血壓并保護(hù)血管和靶器官功能。研究發(fā)現(xiàn),腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)不但存在于血管、心臟、腎臟等高血壓靶器官,而且參與單核巨噬細(xì)胞M1/M2極性化調(diào)節(jié)以及高血壓的發(fā)病機(jī)制[34]。Usher等[35]研究發(fā)現(xiàn),髓系特異性敲除鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR),可以抑制高血壓鼠的心臟和血管肥大、炎癥及纖維化,并抑制巨噬細(xì)胞激活。研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素Ⅱ可直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活,并通過(guò)ROS/HIF-1α激活TLR4/NF-κB信號(hào)通路[28]。髓系細(xì)胞特異性AT1R敲除可以改善鹽敏感性高血壓血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,降低巨噬細(xì)胞血管壁浸潤(rùn)、炎癥和血管損傷,并減少腹腔巨噬細(xì)胞M1炎癥細(xì)胞因子表達(dá)[36]。

4.3 吸煙誘發(fā)心血管疾病

吸煙是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的高危因素。ox-LDL通過(guò)增加CD36乙?；せ頒D36,增加巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)攝取,促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[37]。慢性尼古丁暴露可增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[38]。尼古丁通過(guò)煙堿受體選擇性地增加CD36基因表達(dá),但不影響巨噬細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)[39]。尼古丁與ox-LDL協(xié)同性增加巨噬細(xì)胞的CD36表達(dá),并增強(qiáng)ox-LDL致炎效應(yīng)和促進(jìn)TNF-α、MCP-1、IL-6和CXCL9的表達(dá),增加巨噬細(xì)胞脂質(zhì)沉積和泡沫細(xì)胞形成,上述過(guò)程被沉默CD36基因所逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果提示尼古丁或者吸煙可能通過(guò)上調(diào)巨噬細(xì)胞CD36介導(dǎo)的炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),吸煙可以增加肥胖患者心血管疾病的易感性,在高脂誘導(dǎo)的肥胖大鼠中,長(zhǎng)期尼古丁(20周)治療增加血壓、血管ROS產(chǎn)生及血管舒張功能障礙,增加巨噬細(xì)胞M1炎癥因子表達(dá)和血管炎癥[40],提示尼古丁可能通過(guò)激活巨噬細(xì)胞加劇肥胖引起的血管損害。

4.4 COVID-19感染引起的心臟損害

COVID-19感染或新冠肺炎是由急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV2)感染引起的一種全球大流行性疾病,由于極高的傳染性導(dǎo)致全球病例呈爆發(fā)性增長(zhǎng),對(duì)全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)和人類生命安全帶來(lái)了挑戰(zhàn)。COVID-19主要影響呼吸系統(tǒng),但重癥患者可引起全身各器官損傷,在心血管系統(tǒng),引起心肌炎癥、心律失常和心力衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme-2,ACE2)是COVID-19入侵人體發(fā)揮作用的一個(gè)主要受體,參與調(diào)控腎素血管緊張素系統(tǒng)的功能,在心血管系統(tǒng)中廣泛分布。小鼠模型和人類尸檢結(jié)果提示,COVID-19下調(diào)肺部和心肌的ACE2表達(dá),并伴有明顯的心臟組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌損傷,并上調(diào)CCL2促進(jìn)單核細(xì)胞從循環(huán)血中向組織遷移,增加組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[41]。ACE2降低可能增加NADPH酶活性和ROS產(chǎn)生,影響線粒體功能穩(wěn)態(tài),并可能抑制巨噬細(xì)胞線粒體氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解代謝[42]。COVID-19感染引起心血管損傷的另一個(gè)機(jī)制是巨噬細(xì)胞釋放大量促炎性細(xì)胞因子而引發(fā)炎癥風(fēng)暴,有學(xué)者提出COVID-19感染可表現(xiàn)巨噬細(xì)胞活化綜合征,表現(xiàn)為心肌損傷,冠狀動(dòng)脈血流量減少,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和微血栓形成,促進(jìn)病情惡化。重癥COVID-19患者血漿中促炎性細(xì)胞因子IL-2β、IL-6、IL-7、IL-17、IL-19和TNF-α等顯著增加,與巨噬細(xì)胞活化綜合征癥狀極為相似[43]。此外,通過(guò)抗炎癥治療來(lái)抑制炎癥因子風(fēng)暴可減輕COVID-19感染患者心血管和巨噬細(xì)胞活化綜合征癥狀及緩解病情[44],對(duì)一些重癥COVID-19感染患者,應(yīng)用抗IL-6、IL-1和TNF-α等抗炎性炎癥因子治療,可以明顯緩解臨床癥狀,也支持巨噬細(xì)胞活化綜合征參與COVID-19感染導(dǎo)致的心血管損傷。

5 小結(jié)和展望

巨噬細(xì)胞具有不同的功能表型和多樣性,M1巨噬細(xì)胞具有致炎性,產(chǎn)生和分泌促炎性細(xì)胞因子。M2巨噬細(xì)胞具有抗炎特性,參與平息炎癥和組織修復(fù)。吸煙、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病發(fā)病促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極性化或改變M1/M2巨噬細(xì)胞比率參與這些疾病的發(fā)生、發(fā)展。加強(qiáng)巨噬細(xì)胞極化在心血管疾病的分子和細(xì)胞機(jī)制的基礎(chǔ)研究,研發(fā)對(duì)巨噬細(xì)胞功能亞型具有靶向誘導(dǎo)效應(yīng),并能控制各功能亞型的巨噬細(xì)胞在心血管疾病發(fā)生過(guò)程中的比率,利于心血管疾病康復(fù)的靶向藥物可能為未來(lái)的心血管疾病治療帶來(lái)新的希望。