謝民強(qiáng)

(1.珠海市人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,廣東 珠海 519000;2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,廣東 廣州 510282)

鼻咽癌是一種起源于鼻咽黏膜上皮層的惡性腫瘤,具有明顯的地理分布特點(diǎn),而在中國(guó)南方尤其是廣東省則為頭頸部常見的惡性腫瘤,香港特別行政區(qū)男女平均發(fā)病率分別為(20～30)/10萬和(15～20)/10萬[1]。2020年,估計(jì)全世界約有13.3萬例鼻咽癌新發(fā)病例,占全球所有新診斷癌癥的0.7%,8萬例死亡病例,占全球所有癌癥死亡病例的0.8%[2]。 無論新發(fā)病例還是死亡病例,較2018年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(129 079例鼻咽癌新發(fā)病例和 72 987例死亡病例)均有所增加,并且可能每年呈上升趨勢(shì)[3]。2022年,中國(guó)估計(jì)約有64 165例鼻咽癌新發(fā)病例,36 315例死亡病例[4]。而2013年中國(guó)鼻咽癌新發(fā)病例約42 100例,死亡病例約21 320例[5]。2014年中國(guó)鼻咽癌新發(fā)病例估計(jì)為4.46萬例,死亡病例2.42萬例[6]。無論全球還是中國(guó),盡管診斷和治療技術(shù)在不斷的完善,但鼻咽癌的發(fā)病率和死亡率并沒有明顯變化。因此,鼻咽癌治療的改進(jìn)和優(yōu)化仍然十分重要。目前鼻咽癌的治療包括4大方面:放射治療、化學(xué)化療、手術(shù)治療和生物治療,現(xiàn)總結(jié)分述如下。

1 放射放療

與其他頭頸部癌不同,鼻咽癌 90%左右為非角化性未分化癌,對(duì)放射治療非常敏感。而且,其位置深在,周圍鄰近較多重要組織,特別是上行型鼻咽癌,手術(shù)很難在避免損傷頸內(nèi)動(dòng)脈、視神經(jīng)、斜坡周圍重要結(jié)構(gòu)的前提下切除干凈,這些生物學(xué)和解剖學(xué)特征決定了鼻咽癌的治療以放射為主。放射治療是利用各類X射線治療機(jī)或加速器產(chǎn)生的X射線、電子線、質(zhì)子束及其他粒子束或其所攜帶的能量波來破壞靶細(xì)胞基因DNA和細(xì)胞中的一些分子,受影響的細(xì)胞失去繁殖和分化能力,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡或凋亡。鼻咽癌放射治療主要有體外照射和腔內(nèi)照射兩類。

1.1 體外照射

體外照射包括常規(guī)放射治療、適形調(diào)強(qiáng)放射治療、立體定向放射治療以及斷層放射治療等。

1.1.1 常規(guī)放射治療 常規(guī)放射治療即每次照射劑量為1.8～2.0 Gy,每周照射5次。影像學(xué)以及放射治療學(xué)的進(jìn)展,使鼻咽癌常規(guī)放射治療效果得到了顯著改善,5年生存率已達(dá)76.1%[7]。但鼻咽癌常規(guī)放射治療靶區(qū)范圍大、適形性較差、對(duì)腫瘤周圍正常組織包括頸部軟組織損傷較大,晚期并發(fā)癥包括顳葉壞死、垂體機(jī)能減退、頸部纖維化、吞咽困難等并發(fā)癥發(fā)生率高[8],神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥更是遠(yuǎn)高于調(diào)強(qiáng)放射治療[9],患者治療后的生活質(zhì)量非常差,常規(guī)放射治療已逐步被調(diào)強(qiáng)放射治療所取代。

1.1.2 適形調(diào)強(qiáng)放射治療 上世紀(jì)70年代Kijewski等[10-11]最先提出調(diào)強(qiáng)放射治療,并在90年代迅速發(fā)展起來。適形調(diào)強(qiáng)放射治療通過使用動(dòng)態(tài)多葉準(zhǔn)直器,可以調(diào)制單個(gè)光束的形狀和強(qiáng)度,以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤區(qū)域的最佳劑量分布,這種適形的劑量分布在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)可以最大限度地減少對(duì)危險(xiǎn)器官包括腦干、脊髓和視交叉的劑量輸送,是鼻咽癌治療中的一個(gè)重要里程碑。與以前的放射治療技術(shù)[傳統(tǒng)二維(2D)和三維(3D)]相比,它在提高患者5年生存率和局部以及區(qū)域控制率的同時(shí),后期影響較輕,明顯改善生存質(zhì)量[12-13],這是常規(guī)放射治療達(dá)不到的優(yōu)勢(shì)。接受調(diào)強(qiáng)放射治療輔助同步化學(xué)治療后,鼻咽癌患者5年生存率可達(dá)85%以上[14],即使晚期鼻咽癌,5年生存率也可達(dá)到62%[15],只有10%～20%的患者在初次治療后會(huì)出現(xiàn)局部和/或淋巴結(jié)復(fù)發(fā)[16],但腫瘤殘留或局部復(fù)發(fā)后再治療效果很差。香港Ng等[17]對(duì)272例局部復(fù)發(fā)鼻咽癌再治療(包括手術(shù)、再放射治療,單純化學(xué)治療等方法),結(jié)果發(fā)現(xiàn),5年總的生存率30.2%,再放射治療組僅21.8%。據(jù)報(bào)道局部晚期鼻咽癌治療后5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為15%左右[18-19],這些患者預(yù)后更差,中位生存期僅10～15個(gè)月[20]。

為了進(jìn)一步提高適形調(diào)強(qiáng)放射治療的效果,科學(xué)家、工程師和臨床醫(yī)師進(jìn)行了多方面的研究,設(shè)備的更新較為凸顯。如線性加速器配備先進(jìn)的機(jī)載影像系統(tǒng)(錐束CT),可實(shí)時(shí)識(shí)別腫瘤的位置,與傳統(tǒng)的線性加速器相比,它不受入射角的限制,可以向目標(biāo)輸送高劑量的輻射,同時(shí)對(duì)正常組織保持較低的劑量,比如螺旋斷層治療技術(shù),已在局部晚期鼻咽癌的治療中得到驗(yàn)證[21]。

You等[22]牽頭報(bào)道了一項(xiàng)多中心3期臨床對(duì)照試驗(yàn),144例局部晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌患者,按1∶1隨機(jī)分為超分割(54個(gè)部分,65 Gy,每天2次,照射時(shí)間間隔至少6 h)和標(biāo)準(zhǔn)分割(27個(gè)部分,60 Gy,每天1次)2個(gè)組,均采用調(diào)強(qiáng)放射治療,中位隨訪時(shí)間45個(gè)月。結(jié)果,超分割調(diào)強(qiáng)放射治療組3級(jí)以上晚期嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)分割調(diào)強(qiáng)放射治療組,患者3年總的生存率(74.6%)也比標(biāo)準(zhǔn)分割(55.0%)高。

有學(xué)者[23]報(bào)道的脈沖低劑量適形調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù),對(duì)于挽救局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者帶來了新的希望,但病例數(shù)和隨訪時(shí)間都有限,還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)于鼻咽癌患者未受累頸部是采用選擇性上頸部照射還是全頸部照射,放射治療專家們一直在進(jìn)行探索。最近報(bào)道了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、非劣效性、在中國(guó)3個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行的隨機(jī)3期試驗(yàn)[24],446例Ⅱ～Ⅳa(N0N1M0)患者,中位隨訪53個(gè)月,與222例標(biāo)準(zhǔn)全頸照射相比,224例選擇性同側(cè)上頸部照射,保留未受累的下頸部,3年局部無復(fù)發(fā)生存率相同,同側(cè)上頸部照射97.7%,全頸照射96.3%,盡管兩組之間的急性放射相關(guān)毒性反應(yīng)相似,但同側(cè)上頸部照射組的晚期毒性發(fā)生率低于全頸照射組。該試驗(yàn)提供的證據(jù)支持將未受累頸部的下頸部保留作為N0、N1鼻咽癌患者未來治療指南中考慮的有效選擇,這將使大多數(shù)非頸部轉(zhuǎn)移患者獲益。我們收治過1例43歲男性患者,曾誤診為垂體瘤,于2015年10月10日在外省行鼻內(nèi)鏡下垂體瘤切除術(shù),術(shù)后病理檢查示鼻咽部非角化性未分化癌,與垂體部位病理切片對(duì)比分析,癌細(xì)胞形態(tài)一致。鼻咽部MRI顯示腫瘤侵犯斜坡、蝶骨體及蝶竇;雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;全身骨掃描未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,診斷為鼻咽部非角化未分化癌(T4N2M0),垂體腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)來我科。本例特點(diǎn):手術(shù)后1月余,晚期腫瘤,手術(shù)致蝶竇前壁、鞍底骨質(zhì)缺損,視交叉失去骨質(zhì)保護(hù),放射極易傷及雙側(cè)視神經(jīng),導(dǎo)致雙眼失明?；颊呷砬闆r一般,并提出如果治療后視力損失到不能工作就放棄治療。我們對(duì)怎樣把握放射劑量和設(shè)野進(jìn)行了多學(xué)科討論,實(shí)際實(shí)施方案為:2015年12月9日誘導(dǎo)化學(xué)治療:第1天順鉑150 mg,第2～6天加5-Fu 6 g;2015年12月29日同步化學(xué)治療:第1天 順鉑120 mg;2016年1月19日,第2次同步化學(xué)治療:第1～2天順鉑100 mg。放射治療計(jì)劃總劑量7 233 cGy,共32次約72 Gy/32F,腦干最大劑量6 166 cGy,左頸部6 600 cGy,右頸部6 800 cGy,CTV1為6 200 cGy,CTV2為5 600 cGy。最后1周每天觀察鼻咽部、眼底、視神經(jīng)情況,并進(jìn)行了鼻咽部MRI和視神經(jīng)電圖檢查,經(jīng)與患者及家屬充分溝通,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與視力保留取得共識(shí)的情況下,實(shí)際完成30次放療,總劑量6 781 cGy,腦干最大劑量5 781 cGy,CTV1為5 812.5 cGy,CTV2為5 250 cGy。治療結(jié)束半年后恢復(fù)工作,隨訪至今已8年,無復(fù)發(fā),無轉(zhuǎn)移,除需要長(zhǎng)期服用十一酸睪丸酮軟膠囊和醋酸潑尼松片外,視力無明顯下降,能正常工作。此例患者的治療效果啟發(fā)我們臨床工作者對(duì)初診鼻咽癌不推薦手術(shù)治療,在診療指南指導(dǎo)的基礎(chǔ)上實(shí)施個(gè)體化治療意義重大。

放射治療新技術(shù)是MRI與線性加速器相結(jié)合,在治療前提供影像評(píng)估,也即MRI模擬定位[25],已應(yīng)用于包括鼻咽癌在內(nèi)的頭頸腫瘤的治療[26]。利用MRI或PET的直線加速器可以使組織定位更加精確,并可以在治療過程中隨腫瘤大小或位置的變化進(jìn)行調(diào)整.PET/CT引導(dǎo)放射治療的局部晚期鼻咽癌患者3年生存率比常規(guī)CT引導(dǎo)放射治療更高,而急性和遲發(fā)性毒性反應(yīng)并沒有增加[27]。國(guó)內(nèi)在鼻咽癌放射治療中還采用了基于人工智能的CT/MRI的復(fù)合圖像模式[28]。

MRI引導(dǎo)放射治療提高了目標(biāo)可視化水平,提高了準(zhǔn)確性,可以保留更多的健康組織。但MRI引導(dǎo)放射治療比CT引導(dǎo)放射治療成本更高。隨著技術(shù)的不斷改進(jìn),成本可能有所降低,未來的研究應(yīng)進(jìn)一步確定MRI引導(dǎo)放射治療的適應(yīng)證[29]。

1.1.3 立體定向放射治療 立體定向放射治療是基于三維影像、立體定位技術(shù)和立體定向治療計(jì)劃系統(tǒng),使用大量精確聚焦的輻射束集中在腫瘤靶區(qū)內(nèi),具有 “三高一低”的特點(diǎn)[30],即高精度、高劑量及高治療增益比,正常組織受量低,適合作為鼻咽癌殘留病灶推量照射或是復(fù)發(fā)鼻咽癌的再程放射治療。立體定向放射治療目前使用的主要有3種技術(shù):①光子刀(使用 X 線),也即直線加速器(著名品牌包括CyberKnife射波刀 和 TrueBeam真光刀),該儀器可以在單次治療中進(jìn)行立體定向放射治療;②伽瑪?shù)?使用γ射線),主要用于顱內(nèi)中小型良惡性腫瘤的治療;③質(zhì)子刀(使用質(zhì)子射線),與光子輻射不同,質(zhì)子治療的優(yōu)點(diǎn)是劑量在腫瘤邊緣急劇下降,因此輸送到鄰近正常組織的劑量顯著減少。這種強(qiáng)度使危險(xiǎn)器官的保護(hù)成為可能,并為腫瘤區(qū)域的潛在劑量增加提供了機(jī)會(huì),是最新的立體定向放射治療。早在2004年,質(zhì)子刀就已用于晚期鼻咽癌的治療,局控率達(dá)到92%,3年總生存率74%[31]。山東淄博萬杰腫瘤醫(yī)院質(zhì)子治療中心將質(zhì)子刀用于鼻咽局部復(fù)發(fā)的治療,效果也很滿意。與調(diào)強(qiáng)放射治療相比,周圍器官所受劑量明顯較低,有效地保護(hù)了腦干、脊髓、視神經(jīng)和視交叉、顳葉和腮腺[32]。質(zhì)子治療主要是由于其特有Bragg峰,質(zhì)子Bragg峰后正常器官的劑量陡降,每一束射線幾乎不影響所經(jīng)過的正常組織,最后均被傳送到同一個(gè)部位,理論上質(zhì)子治療精度非常高,誤差僅有1 mm。但質(zhì)子刀治療需要準(zhǔn)確預(yù)測(cè)質(zhì)子束在組織中的范圍,這一范圍可能受到多種因素的影響,包括患者基礎(chǔ)狀態(tài)、三維成像、靶區(qū)和周圍器官的運(yùn)動(dòng)、生物學(xué)效應(yīng)以及照射劑量算法造成的不確定性等[33]。質(zhì)子在橫向方向上的分散以及在組織中物理范圍的不確定性限制了質(zhì)子射線向腫瘤靶標(biāo)的精確遞送[34]。在一項(xiàng)局部晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)試驗(yàn)中,與調(diào)強(qiáng)放療相比,質(zhì)子治療沒有顯示出毒性的減低[35]。因此,新技術(shù)的使用還需要臨床大樣本的深入研究。

立體定向放射治療的精確性意味著對(duì)周圍健康組織的損傷最小,在大多數(shù)情況下,與其他類型的放射療法相比,立體定向放射治療的副作用和風(fēng)險(xiǎn)較低。結(jié)合圖像引導(dǎo)、同步化學(xué)治療、免疫治療,是鼻咽癌很有前景的治療方法。

1.2 腔內(nèi)照射

自1898年居里夫人發(fā)現(xiàn)放射性鐳元素,1905年進(jìn)行了第1例鐳針插植治療以來,近距離放射治療已經(jīng)有100多年歷史。鼻咽癌腔內(nèi)近距離放射治療采用的放射源主要為192Ir,由于其放射穿透深度有限,其療效僅限于淺表殘留腫瘤,臨床結(jié)果并不令人滿意。Murakami等[36]帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)針對(duì)厚度超過5 mm的鼻咽癌殘余腫瘤采用圖像引導(dǎo)下高分率間質(zhì)近距離放射治療增強(qiáng)技術(shù),并設(shè)計(jì)了鼻咽側(cè)壁、后壁、下壁殘存腫瘤放射源植入方式、放射劑量、治療后的處理等,是鼻咽癌近距離放射治療具有代表性的新技術(shù),但應(yīng)用的病例有限。腔內(nèi)近距離放射治療劑量按照距離平方反比定理急劇下降,有效治療范圍不超過黏膜下1 cm,而局部軟組織和后組腦神經(jīng)損傷率較高。近距離放射治療效果差,近年已很少應(yīng)用。

2 化學(xué)治療

流行地區(qū)鼻咽癌95%以上的病理亞型為非角化病例,而角化亞型占全球病例不到20%[37]。所以,中國(guó)的鼻咽癌對(duì)化學(xué)治療都比較敏感,誘導(dǎo)化學(xué)治療聯(lián)合同步放/化療已成為局部晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式,在局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制方面獲益[38-40]。

化學(xué)治療方式按照其進(jìn)行時(shí)間的不同可分為誘導(dǎo)化學(xué)治療、同步化學(xué)治療、輔助化學(xué)治療。

2.1 誘導(dǎo)化學(xué)治療

誘導(dǎo)化學(xué)治療又稱新輔助化學(xué)治療,即在放射治療前所進(jìn)行的化學(xué)治療[41]。由于患者還沒有接受過治療,一般情況較好,治療依從性高;由于鼻咽癌對(duì)化學(xué)治療敏感,短時(shí)間內(nèi)使局部腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶迅速減積,從而緩解患者局部癥狀,增強(qiáng)治療信心;部分化學(xué)治療藥物比如順鉑,具有治療增敏作用[42],誘導(dǎo)化學(xué)治療可以增加腫瘤放射治療敏感性,被認(rèn)為是鼻咽癌治療的最佳時(shí)機(jī)[43]。

2015年Lee等[44]發(fā)表了鼻咽癌-0501初步試驗(yàn)(706例鼻咽癌患者,中位隨訪8.4 年)結(jié)果顯示誘導(dǎo)化學(xué)治療優(yōu)于輔助化學(xué)治療,且不會(huì)受到晚期毒性的不利影響,可為局部晚期鼻咽癌患者提供生存獲益,這項(xiàng)研究得到高度評(píng)價(jià)[43]。納入1 193例無異質(zhì)性患者的研究匯總分析顯示,誘導(dǎo)化學(xué)治療組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期得到顯著改善[45]。有研究[46]顯示兩個(gè)療程的誘導(dǎo)化學(xué)治療是有效的,增加療程對(duì)生存結(jié)果并沒有額外的獲益。順鉑(100 mg/m2/3周,或40 mg/m2/周)和氟尿嘧啶兩聯(lián),多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶三聯(lián)療法是誘導(dǎo)化學(xué)治療的標(biāo)準(zhǔn)組合[40]。但我們發(fā)現(xiàn)三聯(lián)誘導(dǎo)化學(xué)治療3級(jí)或4級(jí)晚期毒性反應(yīng)的發(fā)生率較兩聯(lián)高,特別是黏膜反應(yīng)重,影響患者進(jìn)食,不利后續(xù)治療。由于鼻咽癌中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)高表達(dá)[47],如果患者經(jīng)濟(jì)條件允許,可以聯(lián)合用抗EGFR制劑(如愛必妥,Erbitux)。中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血、惡心和嘔吐的發(fā)生率以及3級(jí)或4級(jí)晚期毒性反應(yīng)的發(fā)生率都會(huì)明顯降低。另外,吉西他濱和順鉑誘導(dǎo)化學(xué)治療也顯示出滿意的療效。Zhang等[48]在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照的3期試驗(yàn)中將吉西他濱和順鉑作為誘導(dǎo)化學(xué)治療加同期放/化療與單獨(dú)同期放/化療進(jìn)行了比較。共有480例局部晚期鼻咽癌患者被納入試驗(yàn)(誘導(dǎo)化學(xué)治療組242例,標(biāo)準(zhǔn)治療組238例)。患者隨機(jī)分配接受吉西他濱(第1天和第8天,劑量為1 g/m2)加順鉑(第1天,80 mg/m2),每3周給藥3個(gè)周期,加上放/化療(順鉑100 mg/m2/3周)治療3個(gè)周期加調(diào)強(qiáng)放射治療或單獨(dú)放/化療,共有96.7%的患者完成了3個(gè)周期的誘導(dǎo)化學(xué)治療。在42.7個(gè)月的中位隨訪中,誘導(dǎo)化學(xué)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的3年無復(fù)發(fā)生存率分別為85.3%和76.5%。在局部晚期鼻咽癌患者中,與單純放/化療相比,誘導(dǎo)化學(xué)治療加放/化療顯著提高了無復(fù)發(fā)生存率和總生存率。更新的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析提示,多西紫杉醇+順鉑和順鉑+吉西他濱誘導(dǎo)化學(xué)治療方案對(duì)局部晚期鼻咽癌的生存具有積極影響,應(yīng)被視為新的標(biāo)準(zhǔn)選擇[49]。值得提出的是,患者每完成一療程的化學(xué)治療,其一般情況和體重、生化指標(biāo)等都會(huì)降低,我們每次化學(xué)治療前除充分水化外,會(huì)根據(jù)新計(jì)算的體表面積應(yīng)使用順鉑的量再減少10 mg,我們通常只采用2個(gè)療程的誘導(dǎo)和2個(gè)療程的同步化學(xué)治療,誘導(dǎo)化學(xué)治療結(jié)束后立即進(jìn)行同步放/化療,治療過程中無死亡病例。

2.2 同步化學(xué)治療

同步化學(xué)治療是指與放射治療同期進(jìn)行的化學(xué)治療,以前的資料表明,晚期鼻咽癌單獨(dú)放射治療5年生存率只有40%,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率達(dá)到36%～40%,同步放/化療后5年生存率提高到58%[50]。由于放射治療設(shè)備和技術(shù)的不斷更新和多模式治療經(jīng)驗(yàn)的積累[51],聯(lián)合放/化療后鼻咽癌患者5年生存率達(dá)到85%～90%[52-54]。聯(lián)合放/化療顯著提高了總生存率,5年絕對(duì)獲益6.3%[54]。另一項(xiàng)納入26個(gè)試驗(yàn)組、7 080例晚期鼻咽癌的Meta分析顯示,聯(lián)合放/化療和聯(lián)合+輔助化學(xué)治療后,5年和10年絕對(duì)生存率分別提高了6.1%和8.4%,聯(lián)合化學(xué)治療中加入誘導(dǎo)或輔助化學(xué)治療可以提高腫瘤局控率和生存率,但化學(xué)治療的益處隨著患者年齡的增加而降低[55]。 同步化學(xué)治療推薦的藥物仍然是順鉑,推薦劑量100 mg/m2/3周,或40 mg/m2/周[38-40]。

盡管鼻咽癌患者接受聯(lián)合放/化療后產(chǎn)生了令人滿意的生存率,但放射治療抵抗[56]和化學(xué)治療耐藥[57]已成為治療失敗的主要原因。我們團(tuán)隊(duì)[58]的研究發(fā)現(xiàn),鼻咽癌中凋亡抑制蛋白-1(inhibitor of apoptosis protein-1,IAP-1)表達(dá)升高與順鉑耐藥相關(guān)。最近Tao等[59]報(bào)道的一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn) (NCT02022098)發(fā)現(xiàn),IAP-1基因抑制劑加放/化療(順鉑100 mg/m2/3周,3療程)在96例局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌的治療中獲得良好效果,明顯改善患者的5年生存率。這也為鼻咽癌的治療提供了更多的方法。

Tang等[60]牽頭完成和報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,341例低危鼻咽癌(Ⅱ期/T3N0M0)患者接受了單獨(dú)調(diào)強(qiáng)放射治療(172例)與同步放/化療(169例),3年生存率分別為90.5%和91.9%,兩組在總生存率、局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面無顯著差異,而后者3至4級(jí)不良事件包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少,惡心、嘔吐、厭食、體重減輕、黏膜炎的發(fā)生率(46%)高于前者(17%)。似乎低危型患者不必輔助化學(xué)治療,但影像學(xué)分期不能反映病理的真實(shí)情況,大多數(shù)化學(xué)治療不良事件為可控和非永久性。因此,即使低危型鼻咽癌,是否聯(lián)合化學(xué)治療,應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況決定。

2.3 輔助化學(xué)治療

輔助化學(xué)治療是在放射治療結(jié)束后進(jìn)行的化學(xué)治療,這個(gè)時(shí)期患者一般情況已遠(yuǎn)不如治療初期,放/化療所致的急性毒性反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能下降、咽喉黏膜損傷等,致患者非常痛苦。部分患者因放射反應(yīng)嚴(yán)重、體質(zhì)差,常并發(fā)局部感染[61],此時(shí)還行化學(xué)治療,耐受性非常差,特別是老年患者很難完成[40]。而且,輔助化學(xué)治療并不能提高患者的生存率[62-65],因此不推薦用于常規(guī)治療[66]。我們的觀點(diǎn)是有明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或高危遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者,又沒有其他更好的治療方法,全身狀況評(píng)估可以耐受,才考慮輔助化學(xué)治療。有學(xué)者[67]報(bào)道了一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、平行組、隨機(jī)、對(duì)照、3期節(jié)拍卡培他濱輔助治療試驗(yàn)。該試驗(yàn)納入了406例組織學(xué)確診的完成了最終放射治療劑量的高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期(Ⅲ～Ⅳa)鼻咽癌患者,隨機(jī)分配(1∶1)到節(jié)拍卡培他濱組(n=204,口服節(jié)拍卡培他濱,650 mg/m2,每天2次,為期1年)或標(biāo)準(zhǔn)治療組(n=202),于2017年1月25日—2018年10月25日在中國(guó)的14家醫(yī)院進(jìn)行,中位隨訪38個(gè)月(IQR 33-42)后,節(jié)拍卡培他濱組有29例(14%)復(fù)發(fā)或死亡,標(biāo)準(zhǔn)治療組有53例(26%)復(fù)發(fā)或死亡。節(jié)拍卡培他濱組3年無失敗生存率85.3%,顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組75.7%,分層危險(xiǎn)比為0.50。節(jié)拍卡培他濱組201例患者中35例(17%)報(bào)道了3級(jí)不良事件,標(biāo)準(zhǔn)治療組200例患者中也有11例(6%)報(bào)道了3級(jí)不良事件;手足綜合征是與卡培他濱相關(guān)的最常見的不良事件(18例患者患有3級(jí)手足綜合征)。節(jié)拍卡培他濱組有1例(<1%)患者出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。兩組均未報(bào)道與治療相關(guān)的死亡。

卡培他濱是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一種口服氟嘧啶氨基甲酸酯,本身無細(xì)胞毒性,可通過三步酶鏈反應(yīng),在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被激活為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶,從而降低了5-氟尿嘧啶對(duì)正常細(xì)胞的損害,早在20多年前就已用于晚期乳腺癌的治療[68]。節(jié)拍化學(xué)治療采用的是:“溫水煮青蛙”的方式,低劑量、頻繁、長(zhǎng)期規(guī)律給藥,早在20多年前就進(jìn)行了晚期腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療后的維持治療的臨床試驗(yàn)[69]。用于鼻咽癌的治療報(bào)道不多,是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療尚有待擴(kuò)大病例增加隨訪來證實(shí)。

3 手術(shù)治療

參照中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)[38-39]和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)[38]鼻咽癌診療指南,推薦仍以根治性鼻咽部及頸部放射治療為首選,而且早期鼻咽癌放化療后5年生存率可達(dá)到90%～100%[70-72]。因此,初診鼻咽癌不推薦手術(shù)治療。局部晚期鼻咽癌患者接受同步放/化療后7.5%～14%出現(xiàn)腫瘤殘留或局部復(fù)發(fā)[48,73-74],此類局部復(fù)發(fā)患者大多數(shù)會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。筆者曾收治1例25歲未分化非角質(zhì)鼻咽癌女性患者,初診時(shí)T2N2M0,接受同步放/化療后完全緩解,3年后因懷孕7個(gè)月鼻咽局部復(fù)發(fā),拒絕再治療,復(fù)發(fā)后3年10個(gè)月余死于以骨轉(zhuǎn)移為主的全身轉(zhuǎn)移。此例表明,不伴有腦和其他重要臟器轉(zhuǎn)移,鼻咽癌自然生存期還是比較長(zhǎng)的。因此,所有再治療(處理并發(fā)癥如頭痛等除外)至少應(yīng)基于3年以上的生存率來實(shí)施才有意義。復(fù)發(fā)患者預(yù)后通常很差,如何選擇合適的治療方法,有時(shí)非常棘手。原則上應(yīng)根據(jù)腫瘤病理類型、侵犯范圍和部位,結(jié)合年齡、個(gè)體差異和患者偏好,制訂個(gè)體化治療方案。

盡管早期報(bào)道[75]的復(fù)發(fā)病灶挽救性手術(shù)切除并發(fā)癥發(fā)生率高,切除切緣陽性率高(29.0%),但5年無病生存率已達(dá)到42%,顯著高于全程放射治療。Liu等[76]牽頭報(bào)道了一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照3期試驗(yàn),他們將200例鼻咽局部復(fù)發(fā)患者隨機(jī)分為手術(shù)組和適形調(diào)強(qiáng)放射治療組,中位隨訪56個(gè)月,內(nèi)鏡鼻咽切除組的3年總生存率為85.8%,適形調(diào)強(qiáng)放射治療組為68.0%。與適形調(diào)強(qiáng)放射治療相比,內(nèi)鏡手術(shù)顯著改善了患者的總生存率。

復(fù)發(fā)鼻咽癌通常廣泛累及鼻咽和咽旁組織,再放射治療帶來的前中顱底骨壞死、張嘴困難、腦損傷、聽覺障礙、吞咽困難等并發(fā)癥使患者的生活質(zhì)量顯著降低。如果可切除,鼻咽切除術(shù)是首選的治療方式。無論是通過開放式方法,還是目前更常用的內(nèi)鏡方法,主要目標(biāo)是要實(shí)現(xiàn)切緣陰性。內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證包括早期復(fù)發(fā)性鼻咽癌rT1、rT2(中線區(qū))和rT3(中線區(qū))期[77-78],但局部復(fù)發(fā)患者中符合手術(shù)條件的只有22.4%[79]。晚期復(fù)發(fā)性鼻咽癌內(nèi)鏡下鼻咽切除手術(shù)難度高,風(fēng)險(xiǎn)大,海綿竇侵犯、咽基底筋膜侵犯、廣泛顱底侵犯尤其是累及神經(jīng)孔、神經(jīng)周圍侵犯和硬膜或顱內(nèi)侵犯者,原則上應(yīng)視為手術(shù)禁忌證[77]。因此類患者在目前技術(shù)條件下除手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高外,術(shù)后5年生存率隨臨床分期而顯著下降,而且術(shù)后輔助放射治療患者也不能獲益[80]。但隨著鼻咽切除相關(guān)解剖及進(jìn)路[81-82]和鼻咽缺損修復(fù)技術(shù)[83]的更深入研究,手術(shù)適應(yīng)證可望穩(wěn)步擴(kuò)大。

4 生物治療

生物治療包括基因治療、靶向治療和免疫治療。

4.1 基因治療和靶向治療

基因治療是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞,以治療因基因缺陷和異常而發(fā)生的腫瘤。而靶向治療,是在細(xì)胞分子水平上,針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)(如一個(gè)蛋白分子或一個(gè)基因片段)來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異性的與致癌位點(diǎn)相結(jié)合,抑制相應(yīng)蛋白或基因功能,使腫瘤細(xì)胞死亡,而不會(huì)影響正常組織細(xì)胞的治療。由于鼻咽癌除非角質(zhì)型低分化或未分化癌與EB病毒有相關(guān)關(guān)系外,目前尚未發(fā)現(xiàn)特異的基因缺乏或異常,但非特異性的基因表達(dá)異常則很常見,特別是EGFR在鼻咽癌組織中表達(dá)高達(dá)73.87%～89.5%[84-85],并且與鼻咽癌的預(yù)后相關(guān)[86]。鼻咽癌的基因治療其實(shí)就是針對(duì)這些靶點(diǎn),包括EGFR、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及其他潛在基因位點(diǎn)。西妥昔單克隆單抗是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR靶向療法[87],包括尼妥珠單抗、貝伐珠單抗等。這些單克隆抗體通過阻斷EGFR及其介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮抗腫瘤及放射治療增敏作用,抗EGFR療法在鼻咽癌治療中已獲得有效的臨床證據(jù)[88]。一項(xiàng)納入9個(gè)研究總共435例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的Meta分析顯示,西妥昔單抗或尼妥珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療,5年總生存率31.0%[89]。

由美國(guó)國(guó)家癌癥試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)小組和原放射治療腫瘤學(xué)組在7個(gè)癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)納入了44例局部晚期鼻咽癌,中位隨訪9年,Ⅱ期非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[90]得出了下列結(jié)果,對(duì)于局部或區(qū)域晚期鼻咽癌,在同步放/化療中加用貝伐珠單抗(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體)后,未報(bào)道發(fā)生4級(jí)出血或5級(jí)治療相關(guān)不良事件,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相對(duì)較低。盡管89%的患者為Ⅲ期至IVb期。研究結(jié)果表明,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制可以安全地與標(biāo)準(zhǔn)放/化療相結(jié)合。這表明貝伐珠單抗與其他全身性治療(如PD1或PDL1抑制劑)聯(lián)合使用,有望進(jìn)一步改善晚期鼻咽癌患者的預(yù)后。

4.2 免疫治療

免疫治療包括免疫細(xì)胞(如疫苗和T細(xì)胞)的治療和免疫制劑(如抗PD1/PD-L1)的治療,這是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的革命性技術(shù)。鼻咽癌因其獨(dú)特的免疫環(huán)境而被認(rèn)為是一種高度免疫的炎性腫瘤。在EB病毒相關(guān)的鼻咽癌中,經(jīng)常觀察到與慢性EB病毒感染、大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、PD-L1的高表達(dá)以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的幾種關(guān)鍵免疫分子(CD40、CD70、CD80和CD86)密切相關(guān),其總體免疫狀態(tài)可能適合免疫療法[91]。鼻咽癌免疫治療的原則主要圍繞EB病毒定向免疫、過繼性T細(xì)胞治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷策略。

根據(jù)Fang等[92-93]的研究結(jié)果,國(guó)家醫(yī)療產(chǎn)品管理局分別于2021年6月和11月,批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑卡雷珠單抗(camrelizumab)和托里帕利單抗(toripalimab)單藥或聯(lián)合GP(gemcitabine plus cisplatin)方案作為難治性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(R/M)鼻咽癌的一線治療。涉及1 163例R/M鼻咽癌患者的10項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療后,合并客觀有效率為22.5%,疾病控制率為52.1%,3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)事件的發(fā)生率為16%,最常見的不良事件是口腔炎、貧血和肝功能異常[91]。PD-1/PD-L1抑制劑具有良好的抗腫瘤活性和可控的安全性,可聯(lián)合化學(xué)治療、靶向治療、其他免疫治療劑或放射治療,而且效果可能更好[94-95]。

癌癥免疫療法在過去幾十年中雖然取得了巨大進(jìn)展,尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用,但至2022年,我國(guó)為期15年的鼻咽癌免疫治療試驗(yàn)主要是探索性的,仍有一些問題需要解決,包括患者反應(yīng)率低、不良反應(yīng)/免疫相關(guān)毒性和獲得性免疫抵抗等。為了獲得高質(zhì)量的證據(jù),推進(jìn)免疫療法在鼻咽癌的臨床應(yīng)用,還需要更多的關(guān)注和共同努力[96]。

5 總結(jié)

鼻咽癌的治療雖然有很多種選擇,誘導(dǎo)化學(xué)治療加同步放/化療已被證明是初診鼻咽癌的首選方法,挽救性手術(shù)治療可使少數(shù)復(fù)發(fā)患者獲益,免疫治療還有待增加病例、進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。部分局部或區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者是因?yàn)閭€(gè)體情況如乙肝、肝腎功能受累、伴結(jié)核等消耗性疾病或此前接受過重大手術(shù)而未能完成治療計(jì)劃所致。對(duì)每個(gè)患者而言,首次治療極為關(guān)鍵。為了提高生存質(zhì)量,要重視患者的個(gè)體化治療,中醫(yī)中藥在改善患者一般情況和放/化療后的恢復(fù)期有輔助治療作用。