程小凌,衛(wèi)旭東,2,周威邦,李雪雪

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,甘肅 蘭州 730000)

喉副神經(jīng)節(jié)瘤(laryngeal paragangliomas,LPs)是一種起源于神經(jīng)節(jié)細胞的罕見神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,根據(jù)腫瘤的位置其臨床癥狀不同,最典型的癥狀為發(fā)音困難、吞咽困難、喘鳴及異物感。我們報道1例以聲嘶為主訴的LPs患者的診療過程,并對嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma/paragangliomas,PPGLs)進行相關(guān)文獻復(fù)習。

1 臨床資料

患者,男,61歲。因聲嘶10余年、加重2個月來甘肅省人民醫(yī)院就診?；颊?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)聲嘶癥狀,無咽痛,無呼吸及吞咽困難,無咯血不適等?；颊呶从柚匾?未行治療。病程中,患者上述癥狀持續(xù)。2個月前患者聲嘶伴咽痛不適,曾在當?shù)蒯t(yī)院就診,電子喉鏡示雙側(cè)聲帶慢性水腫,前聯(lián)合處可見腫物,表面光滑,根基不清。診斷為喉腫物;任克氏間隙水腫(雙)。本次就診門診電子喉鏡提示右側(cè)聲帶蒂新生物,雙側(cè)聲帶水腫,閉合欠佳(圖1)。頸部CT提示聲門區(qū)占位、喉的深層組織無侵犯(圖2、3)。

入院診斷為喉腫物。完善術(shù)前檢查,排除手術(shù)禁忌證,在全麻支撐喉鏡下行喉腫物切除術(shù)。術(shù)中可見雙側(cè)室?guī)Ъ奥晭[,雙側(cè)聲帶前端可見息肉樣新生物,表面光滑,質(zhì)軟,分次鉗取干凈。手術(shù)經(jīng)過順利,術(shù)后標本送病檢,患者送回復(fù)蘇室。

術(shù)后病檢大體觀察:(雙側(cè)聲帶腫物)灰白、灰褐破碎息肉樣組織若干,大小1.5 cm×1.0 cm×0.8 cm(圖4)。采用蘇木精-伊紅染色法 (hematoxylin-eosinstaining,HE)鏡檢:腫瘤組織排列成巢團樣、器官樣、腺管樣、富于血竇、瘤核仁不明顯,核分裂象少見(圖5、6)。免疫組化:SMA(-)、 CD31(血管+)、CD34(血管+)、CD68(+)、 STAT6(-)、 BCL-2(灶+)、 Vimentin(+)、Desmin(-)、 Caldesmon(-)、CKP(小灶弱+)、ALK(-)、CgA(-)、 Syn (+)、 CD56 (+)、Arg(-)、S-100(-)、S0x-10(-)、CD38(散在+)、 CD138(-)、P40 (-) 、 P63 (-) 、 Ki-67 (index<5%)。病理診斷:(雙側(cè)聲帶)梭形細胞間葉源性腫瘤,良性;結(jié)合免疫組織化學結(jié)果,最后診斷為副神經(jīng)節(jié)瘤(paragangliamas,PGLs)。

患者術(shù)后聲音嘶啞較術(shù)前好轉(zhuǎn),伴有輕微疼痛,余無不適癥狀。觀察患者生命體征及術(shù)區(qū)出血情況;給予補液、抗炎等對癥治療。術(shù)后1周復(fù)查電子喉鏡提示喉腫物切除術(shù)后改變,雙側(cè)聲帶閉合尚可(圖7)?；颊卟∏槠椒€(wěn),予以出院,定期復(fù)查。術(shù)后1個月復(fù)查電子纖維鼻咽喉鏡示雙側(cè)聲帶前端創(chuàng)面生長良好,雙聲帶光滑,動度好。再次于術(shù)后3個月門診復(fù)查,喉鏡顯示腫瘤無復(fù)發(fā),喉部解剖結(jié)構(gòu)完整,雙側(cè)聲帶運動對稱,閉合良好,患者發(fā)音正常。至今仍在密切隨訪中。

2 討論

2.1 分類

嗜鉻細胞瘤(pheochromocytomas,PCCs) 和PGLs是一種分別起源于腎上腺髓質(zhì)和腎上腺外交感神經(jīng)鏈的罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,統(tǒng)稱為PPGLs[1]。PCCs主要合成和分泌大量兒茶酚胺,如去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺,引起患者血壓持續(xù)性或陣發(fā)性升高等一系列臨床癥狀,并造成心、腦、腎等嚴重并發(fā)癥,占PPGLs的80%～85%[2]。

PGLs根據(jù)腫瘤是否有功能活性將之進一步區(qū)分為交感神經(jīng)PGLs和副交感神經(jīng)PGLs[3]。交感神經(jīng)PGLs主要分布于椎旁交感干及軀干中軸的椎前,交感神經(jīng)PGLs可大量分泌兒茶酚胺,并導致出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀[4];副交感神經(jīng)PGLs主要位于頭頸部,沿舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)分布[5]。副交感神經(jīng)PGLs雖然可以合成和儲存兒茶酚胺,但由于數(shù)量少且大多無功能,只有極少的患者具有臨床變現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)也是非特異性,甚至無癥狀,易誤診、特別是漏診。PGLs占PPGLs的15%～20%[4]。頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤(paragangliomas of the head and neck,HNPGLs)占所有頭頸部腫瘤的0.6%[5]。只有1%～3%的HNPGLs是具有功能性的[6]。HNPGLs根據(jù)腫瘤發(fā)生的部位不同主要分為:①位于鼓室的鼓室球瘤(tympanic paragangliomas,TPGLs);②位于頸靜脈球上的頸靜脈球瘤(glomus jugulare paragangliomas,GPGLs);③位于頸總動脈分叉處的頸動脈體瘤(carotid body paragangliomas,CBPGLs);④位于迷走神經(jīng)的神經(jīng)球體瘤(vagal paragangliomas,VPGLs)。其他已報道HNPGLs的區(qū)域包括喉部、眼眶、氣管、甲狀腺和鼻腔等[6-9]。LPs罕見,它起源于喉副神經(jīng)節(jié)組織,常見的臨床癥狀是聲音嘶啞,吞咽困難,喉副神經(jīng)節(jié)組織在喉內(nèi)是2個成對結(jié)構(gòu),可分為喉上副神經(jīng)節(jié)和喉下副神經(jīng)節(jié)。LPs也可位于喉上神經(jīng)和喉下神經(jīng)的分支、梨狀窩以及甲狀腺被膜內(nèi)[10]。根據(jù)喉副神經(jīng)節(jié)的位置,分為聲門上型、聲門下型及聲門型,其發(fā)病率分別是 82%、15%和3%。惡性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(malignant pheochromocytoma/paragangliomas,MPPs)占10%～17%,是指在非嗜鉻組織中出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。惡性PGLs可以經(jīng)血液、淋巴轉(zhuǎn)移至肺、肝、腎、腦及淋巴結(jié)等處。血管侵犯、細胞核有絲分裂、細胞異型性、局部侵犯甚至局部復(fù)發(fā)都不能確診為MPPs,只有出現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移才能診斷[11-13]。

2.2 遺傳分子學

PPGLs具有很高的遺傳性[2,14],易感基因涉及的變異類型有胚系突變(40%)、體細胞突變(30%)、融合基因、拷貝數(shù)變異[15]。10%的PPGLs與遺傳相關(guān),例如希佩爾-林道綜合征 (von Hippel-Lindau disease,VHL)、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤?、蛐?multiple endocrine neoplasia type Ⅱ,MEMⅡ型)、遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征1-4型(hereditary paraganglioma syndrome type 1-4,PGL1-PGL4)[16]。主要與下述基因突變有關(guān):①假性厭氧組(10%～15%):第一種因素包括琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase,SDHx)亞基SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2的胚系突變、延胡索酸水合酶的胚系和體細胞突變[2,17-20];第二種因素包括VHL/HIF2A基因突變[21]。缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)活化是該組的特征,盡管氧氣水平正常,但細胞中的HIF途徑的不斷激活,導致HIF靶基因的表觀遺傳變化[22-24]。②Wnt信號組(5%～10%):由CSDE1基因的體細胞突變和MAML3基因的體細胞融合基因觸發(fā)[21-23]。這導致Wnt和Hedgehog信號通路的激活。③激酶信號傳導組(50%～60%):包括RET、NF1、MAX、HEAS和TMEM127基因中的胚系或非生殖細胞突變[20-24]。其中突變率最高的是SDHD,該易感基因位于11q23染色體,屬于PGL1基因。與PPGLs轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的是SDHB基因突變[25]。SDHB和SDHD在PGLs中常見,在PCCs中罕見。SDHB主要見于PCCs,在HNPGLs中罕見[5,26-27]。這些基因有希望成為PPGLs獨特的標志物,有助于臨床上的診斷、隨訪及預(yù)后。

2.3 病理與免疫組化

PPGLs診斷的金標準為病理檢查與免疫組化。病理檢查肉眼觀:絕大多數(shù)腫瘤為4 cm左右,LPs的平均直徑為2.5 cm。交感神經(jīng)PGLs一般質(zhì)地柔軟、邊界清,較大時可見出血囊性變。副交感神經(jīng)PGLs一般質(zhì)地堅實且有彈性、邊界清楚,包繞著薄層纖維膜,可伴有出血及纖維化,部分標本可見神經(jīng)纖維束穿入腫瘤實質(zhì)內(nèi)。LPs肉眼觀察呈灰白、灰褐色橢圓形。組織病理學特征:鏡下腫瘤細胞排列成呈巢團樣、器官樣、線管樣,富于血竇,瘤細胞圓形、橢圓形,胞漿豐富、紅染,細胞核偏位,核仁不明顯,核分裂象少見。腫瘤主細胞和支持細胞構(gòu)成特征性的細胞球樣結(jié)構(gòu)。交感神經(jīng)PGLs可以表達嗜鉻粒蛋白A(chromograninA,CgA)、突觸素(synapsin,Syn)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE);副交感神經(jīng)PGLs也可以表達Syn和神經(jīng)細胞黏附分子CD56(neural cell adhesion molecule,NCAM),但CgA一般為陰性。

2.4 影像學表現(xiàn)

PPGLs患者的影像學診斷首選CT和MRI。CT平掃邊緣清晰,密度均勻,低密度腫物,增強后不均勻強化。CT成像非常適合評估骨部受累。MRI在顯示腫瘤內(nèi)部特征以及腫瘤與周圍組織器官的關(guān)系方面具有優(yōu)勢。PGLs的MRI影像學表現(xiàn)為類圓形腫物,T1信號表現(xiàn)為邊界清楚,局灶高密度空洞影。體積較大的腫瘤在T2加強信號可見特征性的“胡椒鹽”征象,“胡椒”即瘤體內(nèi)沒有檢測到血液流動的信號,“鹽”指彌漫在其中的高信號。B超對于判斷PPGLs的良惡性也有一定幫助。良性病變表現(xiàn)為低回聲,邊界較清晰,包膜光滑,形態(tài)規(guī)則;惡性病變表現(xiàn)為強回聲,邊緣欠清晰,形態(tài)不規(guī)則,血流高信號。核醫(yī)學成像技術(shù)廣泛應(yīng)用于PPGLs的診斷[28],核素標記的間碘芐胍(metaiodobenzxlguanidine,MIBG) 顯像是第一個能用于診斷和治療PPGLs的分子影像技術(shù),MIBG是能夠被嗜鉻細胞兒茶酚胺囊泡攝取的腎上腺素類似物。目前定位檢查首選131I-MIBG,123I-MIBG也可用于檢測PPGLs患者,診斷PCCs的敏感性高于PGLs,其敏感性高于131I-MIBC,也可用于轉(zhuǎn)移性患者[29]。奧曲肽顯像靈敏度不如MIBG,但 MIBG 陰性時可有陽性發(fā)現(xiàn),故可以作為MIBG的互補檢查。兒茶酚胺類似物如11C羥基麻黃堿、18F氟芐基胍、18F多巴胺以及兒茶酚胺前體18F二羥基苯丙氨酸也可用于標記 PET/CT 顯像[29]。此外,PPGLs患者常有低氧改變而導致糖酵解代謝增加,所以18F-氟脫氧葡萄糖PET/CT顯像也適用于PPGLs,且對于MMPs為首選成像方式[30]。腫瘤內(nèi)生長抑素受體[31]的高表達,使sGa-Dotatate 標記的生長抑素類似物也應(yīng)用于PPGLs的分子影像學診斷,對PGLs的敏感性高于PCCs[32]。總之,應(yīng)根據(jù)患者的病情進行個體化選擇[29,33-35]。

2.5 治療及預(yù)后

手術(shù)是PPGLs首選和主要的治療方法[36],早期手術(shù)完整切除腫瘤組織是治療PGLs的最佳手段。對于高風險、患者不能耐受及術(shù)后可能導致嚴重并發(fā)癥的患者,可以選擇放射治療。同時,放射治療也可作為術(shù)后的輔助治療。傳統(tǒng)的放射治療,腫瘤的反應(yīng)率為 20%～30%,目前新的放療外科技術(shù)和立體定向消融放療,取得了一定的效果,腫瘤控制率達90%～100%,80%患者癥狀得以改善。在一些臨床癥狀輕微的、較低惡性風險病例中可考慮隨訪觀察[37]。對于MPPs患者若發(fā)生轉(zhuǎn)移且不能手術(shù)時,可以采用放射性核素治療(例如131I-MIBG、111In-噴曲肽等)[12]、化學治療(常用化學治療包括 CVD方案:環(huán)磷酰胺、長春新堿和達卡巴嗪;EP方案:依托泊苷和順鉑)[38]、分子靶向治療[12,28,39]、酪氦酸激酶抑制劑(舒尼替尼、卡博替尼、帕唑帕尼和阿西替尼)及免疫治療(帕姆單抗)等。因此對于惡性PGLs,應(yīng)綜合評估,選擇最佳的治療方案進行綜合治療[31,40]。

3 總結(jié)

PPGLs是比較罕見的腫瘤,分析其臨床特征,可以幫助對LPs的診斷,LPs絕大多數(shù)是單發(fā)的、非分泌性良性腫瘤,臨床表現(xiàn)沒有特異性,容易導致誤診,術(shù)中冷凍病理檢查加上免疫組化是確診的唯一標準。手術(shù)治療是LPs最主要的治療方法,定期復(fù)診,多數(shù)患者預(yù)后良好。