陳偲偲，湯浩，周繼紅

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院 藥劑科，上海 201600

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血是指顱內(nèi)動脈瘤破裂，導(dǎo)致血液外滲至蛛網(wǎng)膜下腔，極有可能繼發(fā)遲發(fā)性腦缺血，造成神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不佳，甚至死亡[1]。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性腦缺血是患者嚴(yán)重殘疾甚至死亡的主要原因，目前認(rèn)為遲發(fā)性腦缺血形成的主要危險因素是腦血管痙攣。目前國內(nèi)外大部分指南均推薦早期使用尼莫地平來改善動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣[2-5]，但尼莫地平僅能改善微血管痙攣，而對大血管痙攣沒有顯著改善作用[6]，服用期間易造成全身性動脈低血壓，因此需要更完善的治療方案來改善動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，抑制血小板聚集和舒張血管，在臨床上廣泛用于間歇性跛行和腦梗死。西洛他唑可舒張血管、抗脂質(zhì)過氧化、抗血管炎癥因子、抑制基底動脈的表型轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮損傷以及抑制腱糖蛋白-C。近年來一系列臨床試驗表明西洛他唑單用或聯(lián)合使用均可有效治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣，進(jìn)而改善遲發(fā)性腦缺血。本文回顧了西洛他唑在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中的作用機制和臨床研究，為進(jìn)一步研究西洛他唑在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中的應(yīng)用提供參考。

1 作用機制研究

1.1 舒張血管

Birk 等[7]開展的隨機、雙盲、交叉試驗評估了西洛他唑?qū)θ四X血流動力學(xué)的影響，參與者口服西洛他唑200 mg 或等量安慰劑，在服藥后的4 h 內(nèi)西洛他唑組大腦中動脈腦血流速度較安慰劑組顯著下降，但全部或局部腦血流量沒有顯著變化，同時參與者的顳淺動脈和橈動脈直徑均增加，表明西洛他唑可能是治療腦血管痙攣的有效藥物。Onal 等[8]建立了兔基底動脈血管痙攣模型，等量分為3 組，按體質(zhì)量分別鞘內(nèi)注射西洛他唑溶液（10 mg/kg，1 次/8 h）、尼莫地平溶液（0.05 mg/kg，1 次/4 h）和空白溶液（10 mg/kg，1 次/8 h），72 h 后測量基底動脈管腔截面面積，結(jié)果顯示西洛他唑組和尼莫地平組兔的基底動脈管腔面積、橫截面積均顯著大于空白溶液組，表明西洛他唑和尼莫地平同樣可改善腦血管痙攣。Kawanabe 等[9]將小鼠離體股動脈和顱內(nèi)動脈平滑肌細(xì)胞與不同濃度西洛他唑溶液共同孵育24 h，證實西洛他唑可通過依賴環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的蛋白激酶信號通路來抑制內(nèi)皮素誘導(dǎo)的血管收縮和細(xì)胞增殖。內(nèi)皮素可通過多種途徑介導(dǎo)動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣[10]，因此西洛他唑可通過cAMP 蛋白激酶信號通路來改善動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣。

1.2 抗脂質(zhì)過氧化

Ito 等[11]將蛛網(wǎng)膜下腔出血模型大鼠分為實驗組和對照組，每組各10 只，按體質(zhì)量30 mg/kg 分別灌胃西洛他唑溶液和空白溶液，1 次/8 h，給藥后第2 天，核磁檢測顯示西洛他唑組大鼠的基底動脈直徑和橫截面面積變化值均小于對照組，腦脊液檢測顯示西洛他唑組蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦脊液中脂質(zhì)氧化物丙二醛和8-異前列腺素的水平明顯下降，表明西洛他唑可以通過抑制脂質(zhì)過氧化來改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。

1.3 抗血管炎癥因子

Nishino 等[12]研究了西洛他唑?qū)χ刖W(wǎng)膜下腔出血后血管系統(tǒng)和血管周圍炎癥的形態(tài)學(xué)變化的影響，將38 只大鼠隨機等量分為蛛網(wǎng)膜下腔出血–常規(guī)喂養(yǎng)組、蛛網(wǎng)膜下腔出血–藥物喂養(yǎng)組和非蛛網(wǎng)膜下腔出血–常規(guī)喂養(yǎng)組，藥物喂養(yǎng)組的西洛他唑在飼料中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0～1%，常規(guī)喂養(yǎng)組不添加西洛他唑，3 組大鼠自由進(jìn)食，7 d 后處死，測量基底動脈的壁厚、內(nèi)腔周長和橫截面積，顯微切片顯示西洛他唑組的大鼠基底動脈血管痙攣明顯減輕，管腔通暢度提高，管壁厚度減輕；免疫組織學(xué)研究顯示藥物喂養(yǎng)組大鼠外膜層和蛛網(wǎng)膜下腔的炎性巨噬細(xì)胞浸潤減少，表明西洛他唑可通過抑制炎癥反應(yīng)來緩解動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。

1.4 抑制基底動脈的表型轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮損傷

血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡參與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生，血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化可能與過氧化物酶體增殖物激活受體β/δ 有關(guān)[13]。Yamaguchi-Okada 等[14]將21 只犬分為非蛛網(wǎng)膜下腔出血組（3只）、蛛網(wǎng)膜下腔出血組（6 只）、蛛網(wǎng)膜下腔出血-低劑量西洛他唑組（6 只，10 mg/kg，2 次/d）、蛛網(wǎng)膜下腔出血–高劑量西洛他唑組（6 只，30 mg/kg，2 次/d），7 d 后處死。顯微切片顯示蛛網(wǎng)膜下腔出血組和低劑量西洛他唑組基底動脈內(nèi)皮細(xì)胞保存數(shù)較非蛛網(wǎng)膜下腔出血組顯著減少，高劑量西洛他唑組的基底動脈內(nèi)皮細(xì)胞保存數(shù)量較非蛛網(wǎng)膜下腔出血組顯著增多；免疫組織學(xué)研究顯示西洛他唑組的基底動脈肌球蛋白重鏈合成型染色減少，收縮型染色恢復(fù)，表明西洛他唑可通過抑制基底動脈的血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化和延緩血管內(nèi)皮損傷來減輕動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。Shimamura 等[15]總結(jié)了血管平滑肌細(xì)胞在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的表型轉(zhuǎn)化機制，提出西洛他唑具有預(yù)防血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和降低腦血管痙攣的潛力。

1.5 抑制腱糖蛋白-C

Fujinaga 等[16]研究了局部使用西洛他唑?qū)跔顒用}旁路移植術(shù)中血管內(nèi)膜的增生作用，構(gòu)建了游離動脈移植物狹窄的大鼠模型，分為實驗組和對照組，實驗組局部使用西洛他唑凝膠（25 mg/200 mL二甲基亞砜、20%普朗尼克凝膠），對照組局部使用空白載體凝膠（200 mL 二甲基亞砜、20%普朗尼克凝膠），術(shù)后第7、14、28 天采集動脈移植物進(jìn)行形態(tài)測量和免疫組化分析，結(jié)果顯示西洛他唑可顯著抑制游離動脈移植物的血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生和腱糖蛋白-C 的合成，但未具體闡明該機制。

有研究結(jié)果顯示腱糖蛋白-C 參與了動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦損傷、遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣的發(fā)生[17]。腱糖蛋白-C 上調(diào)了Toll 樣受體4（TLR4）、應(yīng)激活化蛋白激酶（JNK）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）水平，進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)動脈腦血管痙攣樣狹窄[18]；腱糖蛋白-C 通過TLR4/核因子κB（NF-κB）/白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL-6）信號級聯(lián)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[19-20]。Tong 等[21]進(jìn)行的大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細(xì)胞實驗進(jìn)一步證實腱糖蛋白-C 基因沉默可使NF-κB 信號通路失活，從而減輕細(xì)胞凋亡和神經(jīng)炎癥。

2 臨床研究

2.1 單用

Senbokuya 等[22]進(jìn)行的1 項多中心、前瞻性、隨機試驗評估了西洛他唑?qū)用}瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后的效果，納入109 例動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并接受手術(shù)夾閉治療的患者，隨機等量分為對照組和藥物組，術(shù)后藥物組口服西洛他唑100 mg，2 次/d，對照組不口服藥物，持續(xù)14 d，結(jié)果顯示藥物組腦血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血的概率顯著低于對照組。Matsuda 等[23]納入日本3 家醫(yī)療機構(gòu)在2010—2013 年接受動脈瘤夾閉手術(shù)或血管內(nèi)彈簧圈栓塞修復(fù)的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，共計158 例，隨機等量分為西洛他唑組和其余抗血小板藥物組，兩組患者的概況無統(tǒng)計學(xué)差異，單因素分析顯示西洛他唑顯著降低了腦血管痙攣和不良結(jié)局的發(fā)生率，試驗過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。隨后Ido 等[24]橫斷面調(diào)查納入了日本579 家醫(yī)療機構(gòu)收治的17 343 例動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，等量分為高齡組（≥75 歲）和非高齡組（＜75 歲），比較西洛他唑在兩組患者住院期間治療效果，多變量分析提示使用西洛他唑后兩個年齡段患者院內(nèi)的死亡率均降低，兩組患者在不良結(jié)局方面無明顯差異。近期Nakajima 等[25]回顧了2013—2019年日本9 家初級卒中中心的202 例75 歲以上的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的治療方案和轉(zhuǎn)歸，探究發(fā)病后90 d 預(yù)后良好（改良Rankin 量表評分mRS 0～2 分）和預(yù)后不良（mRS 3～6 分）患者的臨床變量、不良結(jié)局的影響因素，單因素和多變量分析均顯示接受西洛他唑治療的患者預(yù)后較好，遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率較低。

除了腦血管痙攣以外，大腦皮層擴散性去極化也是動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦損傷的獨立標(biāo)志之一，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不佳[26-27]。Sugimoto 等[28]納入50 例年齡20 歲以上并在發(fā)病后72 h 內(nèi)行血管夾閉治療的動脈瘤患者，隨機等量分為西洛他唑組和對照組，在發(fā)病后96 h 開始給予西洛他唑片100 mg，2 次/d，維持12 d。電生理監(jiān)測顯示西洛他唑組患者的每日擴散去極化時間、等電個數(shù)較對照組均顯著下降；血管或CT 造影也顯示西洛他唑組患者的遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣患病率較對照組低，但兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，同時動物實驗也顯示西洛他唑縮短了模型大鼠擴散性缺血的持續(xù)時間，表明西洛他唑在減少動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后皮質(zhì)擴散性缺血和遲發(fā)性腦缺血方面的潛力。

2.2 聯(lián)合使用

尼莫地平是一種鈣通道阻滯劑，臨床用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性腦缺血，目前尚不清楚西洛他唑與尼莫地平聯(lián)用的效果。1 項正在進(jìn)行中的4 期臨床試驗（Trail Number：CN-02191791）研究西洛他唑與尼莫地平聯(lián)用在預(yù)防腦血管介入后遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣中的作用[29]?？死故且环N選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可抑制內(nèi)皮素介導(dǎo)的腦血管痙攣[30]，目前尚無克拉生坦與其他藥物聯(lián)用治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的療效研究。Muraoka 等[31]進(jìn)行了1 項多中心回顧性隊列研究，納入了2022 年6 月至2023 年3 月在接受外科夾閉術(shù)或彈簧圈栓塞術(shù)的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，術(shù)后第1 天起口服西洛他唑200 mg、1 次/d，匹伐他汀2 mg、1 次/d，左乙拉西坦1 000 mg/d 或吡侖帕奈水合物2 mg/d，聯(lián)合靜脈注射克拉生坦14 mg/h，治療持續(xù)2 周，出院時患者遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率和不良結(jié)局均低于既往研究。

2.3 其他

近幾年多篇薈萃分析顯示西洛他唑降低了癥狀性血管痙攣、血管造影血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率，改善了神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后，顯示出西洛他唑在改善動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者整體預(yù)后方面有廣闊的應(yīng)用前景[32-36]。

3 結(jié)語

西洛他唑安全有效地降低了動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣的發(fā)生率，同時改善了患者神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后，這可能與西洛他唑舒張血管、抗脂質(zhì)過氧化、抗血管炎癥因子、抑制基底動脈的表型轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮損傷以及抑制腱糖蛋白-C 有關(guān)。目前開展的研究普遍為單中心、小樣本研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不夠充分，并且研究主要集中在日、韓人群，需要更多的臨床實驗來驗證西洛他唑在我國動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中的有效性和安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突