孟愛(ài)紅,莫耘松,付克模,程時(shí)峰

幽門(mén)螺桿菌(Hp)是一種常見(jiàn)細(xì)菌,通常寄居在人類胃黏膜表面,被認(rèn)為是導(dǎo)致胃炎、消化性潰瘍、胃癌等胃部疾病的主要原因之一。Hp通過(guò)破壞胃黏膜的保護(hù)層,導(dǎo)致胃酸侵襲胃壁,從而引發(fā)炎癥、形成潰瘍。Hp可通過(guò)食物、水源或與感染者密切接觸而傳播,胃癌發(fā)病與Hp感染密切相關(guān),長(zhǎng)期攜帶Hp會(huì)增加罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn),尤其是特定的Hp亞型(CagA陽(yáng)性)更易導(dǎo)致胃癌。Hp感染還與除胃炎和消化性潰瘍外其他消化系統(tǒng)疾病相關(guān),如食道炎、食道鱗癌、功能性消化不良等。對(duì)于已經(jīng)確診為Hp感染的患者,通常采用Hp根除治療。20世紀(jì)90年代,質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑等三聯(lián)療法被認(rèn)為是根除Hp的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但隨著Hp耐藥率逐漸升高,標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的Hp根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%[1-2]。因此,為提高Hp根除效果,需在選擇治療方案時(shí)考慮患者個(gè)體情況和當(dāng)?shù)啬退幥闆r,并根據(jù)臨床醫(yī)師建議進(jìn)行調(diào)整[3-4]。序貫療法、伴同療法和混合療法等Hp根除方案在Hp根除率上較傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法略有提高,但仍面臨抗生素多重耐藥問(wèn)題?？死顾亍⒓紫踹虻瓤股氐哪退幮砸殉蔀镠p根除治療中的主要挑戰(zhàn)之一[5-6]。當(dāng)初次Hp根除失敗后,再次選擇合適的治療方案變得更加困難。2017年《第五次全國(guó)Hp感染處理共識(shí)報(bào)告》中推薦的四聯(lián)方案,即包括2種不同類型抗生素、PPIs和鉍劑的組合治療方案,可顯著提高Hp根除率,可使Hp根除率達(dá)85%～94%[7]。然而,鉍劑和長(zhǎng)期使用抗生素可能會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng),從而降低患者的耐受性和治療依從性,因此亟需一種新的治療方案[8]。近年來(lái),益生菌在臨床中得到了廣泛應(yīng)用。研究表明,益生菌能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡、競(jìng)爭(zhēng)性抑制Hp定植和增強(qiáng)宿主免疫功能等機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用[9]。現(xiàn)針對(duì)益生菌在Hp根除治療中的研究進(jìn)行綜述,報(bào)道如下。

1 益生菌抗Hp的作用機(jī)制

益生菌是攝入一定數(shù)量后能對(duì)宿主健康起到有益作用的活體微生物,其可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收等方式發(fā)揮作用。常見(jiàn)的益生菌包括乳酸菌(如嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌)、酵母菌(如酵母球菌)、枯草芽孢桿菌等,以口服制劑(如益生素、口服膠囊等)或食品方式攝入,以使益生菌在腸道內(nèi)定植和繁殖[10]。益生菌在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡方面具有重要作用,可與有害細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和黏附位點(diǎn),從而減少有害細(xì)菌的定植和增殖,還能產(chǎn)生抗微生物物質(zhì),抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng);此外,益生菌可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)、調(diào)節(jié)腸道通透性,參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)等。目前,益生菌在治療消化系統(tǒng)感染性疾病方面得到廣泛認(rèn)可。近年有研究發(fā)現(xiàn)益生菌具有拮抗Hp的特性,其可能的作用機(jī)制包括以下幾方面。

1.1 降低胃內(nèi)pH值 胃內(nèi)有2個(gè)主要的保護(hù)屏障,即胃酸屏障和胃黏膜屏障。Hp寄居在胃部,能分泌尿素酶,尿素酶可將尿素分解為氨氣和二氧化碳,以提高胃部pH值,使Hp適應(yīng)胃部環(huán)境并存活。益生菌在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的有機(jī)酸(如乳酸)可降低胃內(nèi)pH值,較低的pH值可抑制部分細(xì)菌、病毒和真菌等微生物的生長(zhǎng)和繁殖。此外,乳酸菌能夠競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和黏附位點(diǎn),減少有害細(xì)菌的定植和增殖。三磷酸腺苷酶是Hp生存的必需酶,而PPI能通過(guò)抑制Hp的三磷酸腺苷酶活性來(lái)發(fā)揮滅菌作用。盡管PPIs可有效根除Hp,但同時(shí)也會(huì)降低胃酸對(duì)其他細(xì)菌的殺菌作用,改變胃內(nèi)的微生態(tài)平衡。

1.2 刺激黏蛋白分泌以增強(qiáng)胃黏膜屏障 研究發(fā)現(xiàn),在Hp相關(guān)性胃炎中,上皮細(xì)胞黏蛋白分泌量會(huì)減少[11],益生菌可通過(guò)促進(jìn)黏蛋白基因表達(dá),促進(jìn)黏液分泌形成胃壁的保護(hù)層,減輕Hp對(duì)胃壁上皮細(xì)胞造成的損傷。Hp感染會(huì)導(dǎo)致胃黏膜屏障受損,使有害物質(zhì)更易穿過(guò)黏膜進(jìn)入組織內(nèi)部,引發(fā)炎性反應(yīng),而益生菌可通過(guò)增強(qiáng)緊密連接蛋白的表達(dá)和功能來(lái)修復(fù)黏膜屏障,降低胃黏膜對(duì)有害物質(zhì)的滲透性。此外,益生菌還可抑制Hp的黏附和定植,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn),在胃黏膜上形成保護(hù)層,阻止Hp與宿主細(xì)胞結(jié)合。

1.3 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 Hp感染會(huì)導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)失衡,出現(xiàn)免疫應(yīng)答異常,益生菌可調(diào)節(jié)免疫平衡,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群恢復(fù)平衡,增加T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性,促進(jìn)抗體產(chǎn)生,減輕過(guò)度激活的免疫反應(yīng)。此外,益生菌還能夠?qū)p感染導(dǎo)致的胃黏膜環(huán)氧合酶-2(Cox-2)的提高進(jìn)行逆轉(zhuǎn),抑制Bax蛋白表達(dá),從而減少胃上皮細(xì)胞凋亡,減輕胃黏膜炎癥。

2 益生菌在Hp根除治療中的臨床研究

基于益生菌可通過(guò)阻止Hp與宿主細(xì)胞的結(jié)合和定植,抑制Hp的生長(zhǎng)和增殖等發(fā)揮一定的抗Hp作用[7,12-13],因此有學(xué)者提出在Hp根除方案中,可聯(lián)合益生菌提高治療效果。益生菌可增強(qiáng)黏膜屏障功能,減輕胃黏膜損傷和炎性反應(yīng),降低治療過(guò)程中胃腸道不適發(fā)生率[10]。采用抗生素進(jìn)行Hp根除治療可能會(huì)破壞腸道微生態(tài)平衡,導(dǎo)致腹瀉或真菌感染等不良反應(yīng)[13-14],而聯(lián)合益生菌可恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡,減少不良反應(yīng)。益生菌與抗生素聯(lián)合使用能夠發(fā)揮協(xié)同作用,增強(qiáng)根除Hp的效果,可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性排擠、直接殺滅Hp及調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答等機(jī)制提高Hp根除成功率。但需要注意的是,聯(lián)合益生菌在Hp根除治療中的具體方法和劑量還需根據(jù)患者的具體情況來(lái)確定。益生菌在Hp根除治療中的效果具體如下。

2.1 對(duì)Hp根除率的影響 益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等機(jī)制來(lái)根除Hp,可減少不良反應(yīng)。林瑞芳等[15]通過(guò)整合了多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明對(duì)于成年人和兒童患者來(lái)說(shuō),使用益生菌制劑作為根除Hp的輔助治療是有效的。但對(duì)于不同細(xì)菌感染患者,益生菌種類、劑量和使用時(shí)間等因素可能會(huì)產(chǎn)生不同的治療效果。研究表明,在Hp根除治療中,將益生菌與傳統(tǒng)三聯(lián)療法聯(lián)合使用可提高Hp根除率,降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提高患者對(duì)治療方案的接受度和依從性[16]。

2.2 益生菌種類、用藥時(shí)機(jī)與Hp根除效果的相關(guān)性 基于現(xiàn)有研究很難確定何種益生菌更適用于根除Hp。有研究表明,益生菌復(fù)方制劑較單一菌株益生菌更有效[17],由于益生菌復(fù)方制劑包含多個(gè)不同的菌株,可提供更廣泛的益生菌種類和功能,益生菌復(fù)方制劑中的多個(gè)菌株可發(fā)揮協(xié)同作用,不同菌株可能在代謝產(chǎn)物、酶活性、黏附特性等方面存在差異,聯(lián)合使用能夠發(fā)揮更高的治療效果。除益生菌種類外,其不同的用藥時(shí)機(jī)產(chǎn)生的Hp根除效果可能也不同。研究指出,在根除Hp治療前和治療后添加益生菌均可提高Hp根除率[18]。在根除Hp治療前添加益生菌可準(zhǔn)備腸道環(huán)境,增加有益菌的數(shù)量和活性,改善人體腸道微生態(tài)平衡,在采用抗生素治療后常會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群落失衡,添加益生菌則可促進(jìn)腸道微生態(tài)恢復(fù),并防止Hp再次感染或其他消化系統(tǒng)疾病發(fā)生。

2.3 安全性 目前,臨床逐漸開(kāi)始關(guān)注益生菌使用過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)。乳酸桿菌被廣泛用于Hp根除治療中,但對(duì)于特定人群會(huì)出現(xiàn)腹瀉、胃腸道不適、氣脹等不良發(fā)應(yīng),尤其是免疫功能較低或易感染患者使用乳酸桿菌可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。總而言之,益生菌在Hp根除治療中不良反應(yīng)相對(duì)較輕,但仍需進(jìn)一步研究其安全性。

3 小 結(jié)

大量數(shù)據(jù)表明益生菌輔助治療可提高Hp根除效果。益生菌是一把“雙刃劍”,老年人和免疫力低下的人群使用益生菌可能引起過(guò)敏反應(yīng)、感染或其他不良事件。因此,使用益生菌需謹(jǐn)慎。近年雖已有大量研究證實(shí)了益生菌在某些情況下的有效性,但仍需深入、全面地評(píng)估其有效性及安全性,更深入地探究益生菌在根除Hp治療中的作用,使人類獲益。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。