曾文丹,張洪欽

紅人綜合征(RMS)是一種風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性反應(yīng),患者可表現(xiàn)為腰背疼痛、上半身紅斑皮疹,或血管性水腫等,不同患者的癥狀不盡相同,嚴重程度也有所差異,嚴重者危及生命。既往臨床資料顯示,萬古霉素、頭孢菌素類藥物[1]、替考拉寧、利福平、兩性霉素、氨曲南均可引發(fā)RMS,尤其萬古霉素致RMS最為多見。臨床常采用糖肽類抗菌藥物萬古霉素治療革蘭陽性球菌嚴重感染,如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染,尤其對青霉素或頭孢過敏的革蘭陽性球菌感染患者,可選用萬古霉素替代治療[2]。此外,萬古霉素也可有效治療細菌性心內(nèi)膜炎、術(shù)后創(chuàng)口感染。臨床醫(yī)師起初懷疑RMS是因萬古霉素成分不純導(dǎo)致,但后期發(fā)現(xiàn)即使是沒有雜質(zhì)的萬古霉素,也可引發(fā)RMS。查閱文獻資料發(fā)現(xiàn),萬古霉素的劑量以及輸注滴速均可促使組胺釋放[3],而血漿的組胺濃度與RMS嚴重程度相關(guān)?，F(xiàn)分析1例萬古霉素致RMS的診療過程,探討臨床藥師在該例患者診療過程中的作用及藥學(xué)監(jiān)護,報道如下。

1 病例資料

患者,男,65歲,因“左膝腫脹、疼痛,行走艱難”于2021-08-19就診于福州市第二醫(yī)院。患者于6個月前無故出現(xiàn)左膝腫脹、疼痛,行走時疼痛加劇,無法走遠,無下肢乏力、麻木感,無腰部疼痛及下肢放射痛,無低熱、盜汗、疲乏、消瘦,無游走性關(guān)節(jié)腫痛等癥狀,發(fā)病以來癥狀逐漸加重,故就診于本院。入院后,門診行X線檢查顯示左膝關(guān)節(jié)炎性病變、關(guān)節(jié)積液,遂擬“左膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、左膝關(guān)節(jié)積液”收入住院。發(fā)病以來,患者精神、睡眠、食欲及二便如常,體質(zhì)量無明顯變化。既往有高血壓病史1年余,未規(guī)律服藥。入院查體:體溫36.5 ℃,脈搏86次/min,呼吸頻率20次/min,血壓132/84 mmHg。神清,雙肺未聞及啰音,心律齊,腹軟,無壓痛、反跳痛,肝脾肋下未及。2021-08-20,查患者紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平異常升高,行膝關(guān)節(jié)腔穿刺抽液檢查考慮感染,故予細菌培養(yǎng)及藥敏試驗。華大基因PMseq病原微生物高通量基因檢測報告顯示,送檢關(guān)節(jié)腔穿刺抽液檢出金黃色葡萄球菌、溶血不動桿菌,確診為膝關(guān)節(jié)感染。

2021-08-23,予以注射用鹽酸萬古毒素1 g+0.9%氯化鈉溶液250 ml緩慢靜脈滴注每12 h 1次,注射用美羅培南1 g+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注每12 h 1次(控制滴速)進行經(jīng)驗性抗感染治療,必要時調(diào)整抗感染方案。2021-08-25,患者行“左膝非切除性清創(chuàng)術(shù)+左膝關(guān)節(jié)滑膜切除術(shù)+左全部膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”,術(shù)中及術(shù)后均予鹽酸萬古毒素靜脈滴注+注射用美羅培南靜脈滴注+鹽酸萬古毒素關(guān)節(jié)腔注射抗感染。2021-08-26,患者行血常規(guī)及常規(guī)生化檢查結(jié)果顯示,紅細胞計數(shù)2.63×1012/L↓,血紅蛋白74 g/L↓,血細胞比容0.23↓,淋巴細胞百分比14.6%↓,中性粒細胞百分比77.6%↑,總蛋白47.6 g/L↓,白蛋白25 g/L↓,堿性磷酸酶133 U/L↑,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶120 U/L↑,血鈣1.94 mmol/L↓,肌酸激酶1 475 U/L↑,肌酸激酶同工酶31 U/L↑,C反應(yīng)蛋白99.37 mg/L↑。此外,纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)為10.9 μg/m1↑,纖維蛋白原5.2 g/L↑,D-二聚體4.36 mg/L↑,紅細胞沉降率139 mm/1 h↑?？梢娀颊咝g(shù)后白蛋白低,予白蛋白靜脈輸注;血紅蛋白低,予重組人促紅素注射液、蔗糖鐵以促紅細胞生成,必要時申請輸血治療。D-二聚體水平偏高,因術(shù)后活動不便,故予抗凝藥預(yù)防下肢血栓形成。并復(fù)查床邊左膝X線查看術(shù)后假體位置,停心電監(jiān)護、吸氧,考慮患者術(shù)后大腸運化功能減弱,加用乳果糖口服溶液以潤腸通便。余繼續(xù)予止痛、保胃、補液等治療。

2021-09-03,患者訴無明顯誘因出現(xiàn)全身大面積皮疹,以胸背部明顯,伴發(fā)熱,體溫最高達39.7 ℃,無寒戰(zhàn)、畏冷,無胸悶、氣促、咳嗽、咯痰。查體:胸腹部、背部可見彌漫丘疹,無瘙癢,心肺腹未見異常。手術(shù)切口敷料干燥,左膝稍腫脹,活動度90°←→0°,肌力、感覺、血運未見異常。請臨床藥師及皮膚科會診,結(jié)合患者的臨床癥狀及萬古霉素不良反應(yīng),考慮由萬古霉素引起的RMS,遂暫停萬古霉素靜脈滴注及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射,同時根據(jù)藥敏試驗結(jié)果顯示患者對利奈唑胺敏感,調(diào)整患者抗感染方案,予利奈唑胺聯(lián)合美羅培南進行抗感染治療,并予氯雷他定抗過敏,同時外用爐甘石洗劑,同時警惕肝腎功能損傷,及時予以保肝、保腎處理,余予以降溫、補液等對癥處理,密切觀察病情。2021-09-04,患者訴左膝切口稍疼痛,胸腹部皮疹未見明顯減退。查體:神清,早晨體溫37 ℃,生命體征平穩(wěn),胸腹部、背部可見彌漫丘疹,無瘙癢,心肺腹未見異常。手術(shù)切口敷料干燥,左膝稍腫脹,活動度90°←→0°,肌力、感覺、血運未見異常。輔助檢查血常規(guī)(六分類)顯示,紅細胞計數(shù)2.84×1012/L↓,血紅蛋白80 g/L↓,血細胞比容0.24↓,血小板計數(shù)336×109/L↑,紅細胞分布寬度15.1%↑,大型血小板比率8.4%↓,血小板分布寬度7.3%↓。此外,白蛋白29.3 g/L↓,白球比例0.95↓,總膽固醇3.29 mmol/L↓,載脂蛋白AI 0.68 g/L↓,乳酸脫氫酶250 U/L↑,C反應(yīng)蛋白30.6 mg/L↑,FDP 20.87 μg/m1↑,纖維蛋白原4.1 g/L↑,D-二聚體9.54 mg/L↑。綜上可見患者C反應(yīng)蛋白等炎性指標水平仍偏高,但較前均降低,考慮當前抗感染方案效果可,但D-二聚體水平較高,需警惕下肢靜脈血栓形成,必要時行下肢靜脈彩色超聲檢查,余異常指標暫無臨床意義,予定期復(fù)查。繼續(xù)予止痛、消腫、保胃、補液、抗凝等治療。2021-09-06,患者訴胸腹部皮疹稍有消退,無瘙癢等不適,左膝仍稍有疼痛。查體:神清,生命體征平穩(wěn),胸腹部、背部可見彌漫丘疹,程度較前稍減退,無瘙癢,心肺腹未見異常。2021-09-08,患者訴胸腹背部皮疹明顯消退,無瘙癢、發(fā)熱、寒戰(zhàn),左膝關(guān)節(jié)稍有疼痛。查體:神清,生命體征平穩(wěn),胸腹部、背部可見消退,無瘙癢,心肺腹未見異常。手術(shù)切口敷料干燥,無滲血。左膝腫脹減輕,活動度95°←→0°,左下肢感覺、血運未見異常。2021-09-10,患者訴胸腹背部皮疹已消退,無瘙癢、發(fā)熱、寒戰(zhàn),左膝關(guān)節(jié)疼痛緩解。查體:神清,生命體征平穩(wěn),胸腹部、背部丘疹已消退,心肺腹未見異常。左膝腫脹減輕,活動度>95°←→0°,左下肢感覺、血運未見異常。手術(shù)切口已拆線,未見明顯滲血。動態(tài)監(jiān)測C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率等炎性指標呈漸進性降低,抗感染效果良好,目前左膝腫脹緩解,局部皮溫不高,抗感染療程已足,予暫停利奈唑胺聯(lián)合美羅培南靜脈滴注,改利奈唑胺口服抗感染治療,定期復(fù)查炎性指標;余治療給予鎮(zhèn)痛、改善循環(huán)、抗凝、補液等,持續(xù)觀察病情。

2 討 論

患者入院后確診為左膝關(guān)節(jié)感染,予萬古霉素、美羅培南治療后無明顯誘因出現(xiàn)全身皮疹,伴發(fā)熱,體溫最高達39.7 ℃。臨床醫(yī)師就患者的癥狀咨詢臨床藥師,臨床藥師根據(jù)Naranjo′s評估量表中的10個問題對藥品不良反應(yīng)(ADR)進行評分,本例患者得分為5分,見表1,故該ADR與萬古霉素很有可能相關(guān)。

表1 本例患者使用萬古霉素的Naranjo′s評估量表評分

RMS是萬古霉素最常發(fā)生的ADR,發(fā)生率為4%～50%,主要臨床癥狀為上半身出現(xiàn)皮疹、瘙癢,伴惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭暈等,癥狀較輕微,治療難度小,但年齡<40歲人群較易出現(xiàn)嚴重反應(yīng),如血管性水腫、呼吸困難、肌肉痙攣、胸背部疼痛、低血壓等[4]。一般情況下,RMS較少發(fā)生于口服或腹腔給藥,較常發(fā)生于靜脈輸注萬古霉素后[5]。據(jù)調(diào)查顯示,萬古霉素致RMS可分為速發(fā)型和遲發(fā)型,通常在患者第1次使用萬古霉素后4～10 min,RMS發(fā)生率較高,但也有可能發(fā)生于給藥后7 d內(nèi),本例患者首次出現(xiàn)RMS癥狀的時間為使用萬古霉素后11 d,可能因患者合并膝關(guān)節(jié)感染,內(nèi)源性組胺被消耗殆盡,在使用萬古霉素治療數(shù)天后細菌感染得到有效控制,細胞內(nèi)的組胺逐漸恢復(fù)正常,出現(xiàn)遲發(fā)型RMS[6-7]。RMS的發(fā)生多因萬古霉素輸注過快,如1 g的萬古霉素輸注時間<1 h。目前萬古霉素的輸注速率建議不超過10 mg/min或不超過1 g/h。

本例患者出現(xiàn)RMS癥狀后,臨床藥師積極與臨床醫(yī)師溝通病情,并針對ADR進行積極治療,從以下幾方面對RMS進行藥學(xué)監(jiān)護。

2.1 患者心理疏導(dǎo)與宣教 RMS會給患者的心理造成一定影響,也會影響患者對臨床醫(yī)師治療的信任度,及后續(xù)治療的依從性,不利于病情恢復(fù)。在出現(xiàn)ADR后,臨床藥師需開展以患者為中心的藥學(xué)服務(wù),對患者進行心理疏導(dǎo)和用藥教育,使其正確認識ADR,提高患者治療依從性,積極配合治療,同時加強與患者溝通,全面了解患者的病情及需求,并及時將情況反饋給臨床醫(yī)師。同時,藥學(xué)監(jiān)護需具有連續(xù)性,從患者出現(xiàn)ADR到治療的全過程及出院后,臨床藥師需進行全程不間斷的追蹤。

2.2 確認ADR后展開治療 臨床藥師在明確患者癥狀后,查閱資料,分析可疑藥品、撤藥反應(yīng),進行ADR關(guān)聯(lián)性判斷等,認為很可能是萬古霉素引起的RMS,并提出治療建議。臨床藥師建議在治療ADR前,應(yīng)先鑒別其為RMS還是免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的過敏反應(yīng),RMS的診斷主要取決于臨床癥狀,而不是實驗室指標。從癥狀上講,RMS與過敏反應(yīng)較相似,均存在瘙癢、心動過速、紅色斑疹等表現(xiàn),但是過敏反應(yīng)實質(zhì)是由IgE介導(dǎo),會出現(xiàn)血管性水腫、喘鳴、喘息以及蕁麻疹等癥狀,而RMS則是一種風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎反應(yīng),因此從患者臨床癥狀上可進行鑒別診斷。此外,患者發(fā)生ADR的時間與萬古霉素的使用時間具有相關(guān)性,本例患者Naranjo′s評估量表評分為5分,提示癥狀與萬古霉素很有可能相關(guān),且撤除萬古霉素后,患者癥狀好轉(zhuǎn),可初步推斷為萬古霉素導(dǎo)致RMS。臨床藥師查閱既往資料顯示,當患者出現(xiàn)RMS時,應(yīng)立即停止使用萬古霉素,并針對癥狀給予治療。輕度RMS(癥狀為輕度瘙癢和潮紅)可使用抗組胺藥治療,如靜脈滴注或口服苯海拉明或雷尼替丁50 mg,大部分癥狀會在用藥20 min內(nèi)緩解。但若仍需使用萬古霉素治療,輸注速度應(yīng)于2 h內(nèi)緩慢給藥[8]。中、重度RMS(癥狀為低血壓、肌肉痙攣、心動過速、血管性水腫等癥狀)則需鑒別診斷,在確診為RMS后,可選擇靜脈使用H1、H2抗組胺藥。而低血壓易使患者出現(xiàn)頭昏、頭暈,嚴重者可能會導(dǎo)致其心肌梗死及腦卒中,如果不及時處理,很可能會危及生命。國外曾報道因快速輸注萬古霉素而引起心臟驟停事件[9]。臨床可通過靜脈推注0.9%氯化鈉注射液緩解低血壓癥狀,若仍需采用萬古霉素治療,則可在用藥前靜脈注射苯海拉明、雷尼替丁[10]。將萬古霉素的輸注速率控制在<10 mg/min能較好地避免RMS發(fā)生[11-12]。本例患者確診為RMS后,臨床藥師建議臨床醫(yī)師暫停萬古霉素,同時根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗感染方案,最終患者癥狀消失,病情得到好轉(zhuǎn)。

2.3 加強ADR監(jiān)測及上報工作 臨床藥師在工作中應(yīng)多關(guān)注ADR,可通過參與查房,與臨床醫(yī)師、護理人員、患者溝通,獲取疑似ADR信息,并協(xié)助臨床醫(yī)師確診,調(diào)整用藥方案,開展ADR咨詢,加強用藥教育;此外,臨床藥師有義務(wù)將此次ADR事件及時上報到不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)。

3 小 結(jié)

患者在治療過程中出現(xiàn)的RMS是因萬古霉素導(dǎo)致,在臨床使用萬古霉素時應(yīng)警惕RMS的發(fā)生,并提高鑒別診斷意識,并注意控制給藥濃度<5 mg/ml、輸注速度<10 mg/min或輸注時間>60 min,以預(yù)防RMS發(fā)生。若患者出現(xiàn)萬古霉素致RMS,可立即停用萬古霉素,同時做好藥學(xué)監(jiān)護,采用其他藥物對癥癥狀。在臨床治療中,臨床藥師可發(fā)揮自身的專業(yè)優(yōu)勢,做好用藥監(jiān)護,積極了解患者用藥情況,提供解決方案,可見臨床藥師在臨床治療團隊中發(fā)揮著不可或缺的作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。