艾新建 楊寅 滿(mǎn)相吉 張新宇

深靜脈血栓 (deep vein thrombosis，DVT) 以下肢DVT 占比最多，下肢 DVT 可分為下肢近端深靜脈血栓(proximal deep vein thrombosis，PDVT) 及孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓 (isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT)。IDDVT是下肢 DVT 的一個(gè)常見(jiàn)亞型，包括發(fā)生在膝關(guān)節(jié)平面以下的脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈和肌間靜脈血栓[1]，因其癥狀不明顯，不容易診斷，較少引起關(guān)注。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和檢測(cè)技術(shù)的提高，IDDVT 的檢出率也越來(lái)越高。國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)的調(diào)查數(shù)據(jù)表明，IDDVT 占所有下肢 DVT 形成病例的 20%～50%[2]。IDDVT 有向近端延伸，形成肺栓塞 (pulmonary embolism，PE) 的風(fēng)險(xiǎn)[3]。深靜脈血栓栓塞癥更是在心血管疾病常見(jiàn)的死亡原因中居于第 3 位[4]。

下肢骨折的患者受骨折的影響，下肢往往處于制動(dòng)的狀態(tài)，血流緩慢，更容易形成下肢 DVT。下肢骨折患者手術(shù)前形成遠(yuǎn)端 DVT 占 DVT 的比例更高。目前，關(guān)于近端DVT 形成的治療指南已得到公認(rèn)，大多數(shù)研究建議至少進(jìn)行 3 個(gè)月的抗凝治療[5]。但是，IDDVT 的研究較少，該疾病的臨床意義還沒(méi)有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，且存在爭(zhēng)議。在臨床實(shí)踐當(dāng)中，閉合性下肢骨折患者術(shù)前合并 IDDVT 的管理措施缺少規(guī)范。本研究對(duì)下肢骨折患者術(shù)前合并 IDDVT 的特點(diǎn)和治療兩方面進(jìn)行綜述，提供相關(guān)參考。

一、下肢 IDDVT 特點(diǎn)研究

1.發(fā)生機(jī)制：目前得到大家公認(rèn)的 DVT 形成機(jī)制是內(nèi)膜損傷、血液高凝以及血流減慢[6]。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)了與之不同的形成機(jī)制。相關(guān)研究顯示，基因多態(tài)性是 DVT 形成的重要危險(xiǎn)因素，抗凝血酶 Ⅲ 缺乏，使得凝血和抗凝的平衡遭到破壞是 DVT 的形成機(jī)制；同時(shí)，炎癥會(huì)促進(jìn)凝血，凝血形成的血栓激發(fā)炎癥也是下肢DVT 形成的重要機(jī)制[7]。對(duì)于 IDDVT 而言，主要是小腿部位的靜脈血栓，其形成可能受到下肢骨折的影響，患者小腿肌肉不能有效地刺激血液流動(dòng)，使得血液淤滯，形成血栓，血栓會(huì)激發(fā)炎癥，炎癥會(huì)再次促進(jìn)凝血。

2.發(fā)生率：相關(guān)研究表明，在 1179 例脛骨平臺(tái)骨折患者中，手術(shù)前 DVT 形成 192 例 (16.3%)，近端 DVT 形成發(fā)生率為 1.0%，遠(yuǎn)端 DVT 形成發(fā)生率為 15.3%[8]。一項(xiàng)對(duì) 159 例跟骨骨折患者的研究中，發(fā)現(xiàn) 19 例 (12%) 患者術(shù)前發(fā)生下肢 DVT 形成，且在術(shù)前有 DVT 的患者中，幾乎所有都發(fā)生在遠(yuǎn)端靜脈[9]。Meng 等[10]將 770 例跟骨骨折患者納入研究，通過(guò)下肢雙側(cè)超聲掃描檢查，發(fā)現(xiàn)24 例 (3.1%) 在受傷后平均 5.3 天診斷出術(shù)前 DVT，均無(wú)癥狀；在 DVT 患者中，發(fā)現(xiàn) 36 個(gè)血栓，29 個(gè) (80.6%) 在遠(yuǎn)端靜脈。

3.發(fā)生部位：相關(guān)研究表明，骨科創(chuàng)傷后 IDDVT 多為單支靜脈血栓，且主要好發(fā)于肌間靜脈?；旌隙嘀DDVT 占比偏少，主要以肌間靜脈、脛后靜脈和腓靜脈中的 2 支或 3 支為主。在沒(méi)有骨折的肢體當(dāng)中，也有較高的血栓發(fā)生率[11]。費(fèi)晨等[12]的研究表明，因?yàn)槊勄办o脈獨(dú)特的生理解剖結(jié)構(gòu)，IDDVT 存在于脛前靜脈的可能性極小，所以在一般情況下，沒(méi)有行 B 超檢查的必要。另有研究顯示，小腿 DVT 好發(fā)于比目魚(yú)肌靜脈，接下來(lái)是腓靜脈，最后是脛前靜脈[13]。

4.危險(xiǎn)因素：IDDVT 具有與近端 DVT 形成相同的危險(xiǎn)因素，但與各種危險(xiǎn)因素的相關(guān)程度不同。IDDVT 更常與短暫性危險(xiǎn)因素相關(guān)，例如旅行、手術(shù)、石膏固定和近期住院治療[14]。黃琪琪等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，高血清乳酸脫氫酶水平是 IDDVT 的危險(xiǎn)因素；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，年齡大和酒精會(huì)增加 IDDVT 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Sartori 等[16]的研究中，不動(dòng)被定義為完全臥床休息或久坐，無(wú)法自主上廁所，在急癥住院患者中，不動(dòng)是 DVT 形成的危險(xiǎn)因素，與近端DVT 形成 (而不是 IDDVT) 的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)，不動(dòng)至少 3 天對(duì)DVT 形成風(fēng)險(xiǎn)有顯著影響，不動(dòng)與急癥住院患者 DVT 形成風(fēng)險(xiǎn)增加 2 倍有關(guān)。

美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)則將 D-二聚體升高、累及范圍較廣(長(zhǎng)度超過(guò) 5 cm、累及多條靜脈或最大直徑超過(guò) 7 mm)、血栓靠近近端血管、無(wú)可逆誘因、伴隨腫瘤活動(dòng)期、復(fù)發(fā)型 DVT 和患者住院定義為 DVT 延伸的危險(xiǎn)因素[5]。

Galanaud 等[17]研究了可能影響遠(yuǎn)端 DVT 形成后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并得出結(jié)論認(rèn)為，這些危險(xiǎn)因素包括血栓形成的靜脈數(shù)量、無(wú)誘因的遠(yuǎn)端 DVT 形成和年齡 >50 歲。Dentali 等[18]的研究顯示，殘余靜脈阻塞的持續(xù)存在可預(yù)測(cè)癌癥相關(guān)性 DVT 患者未來(lái)的復(fù)發(fā)。

5.診斷：IDDVT 的癥狀多不明顯。而且在骨折患者中，所表現(xiàn)出的腫脹和疼痛，難以判斷是 IDDVT 引起的，還是骨折本身引起的，所以須借助其它相關(guān)檢查明確診斷。

靜脈造影是診斷 DVT 的金標(biāo)準(zhǔn)，但靜脈造影有禁忌證且會(huì)對(duì)患者造成損傷，所以較為少用。下肢靜脈超聲檢查因?yàn)闊o(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，較為常用。對(duì)于 IDDVT，下肢靜脈超聲檢查有不同類(lèi)型的檢查方法[19]。連續(xù)近端下肢靜脈超聲檢查即第一次超聲檢查近端靜脈，1 周后再次檢查，若檢查結(jié)果為陽(yáng)性，開(kāi)始抗凝治療。單次完整下肢靜脈超聲檢查即一次性完整地檢查近端和遠(yuǎn)端的靜脈，若檢查結(jié)果為陰性，則不需要再次檢查。但隨著研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)被檢查出來(lái)的 IDDVT 經(jīng)過(guò)治療與不治療的效果差異不大[20]，因此有些學(xué)者認(rèn)為沒(méi)有診斷 IDDVT 的必要。面對(duì)上述的情況，出現(xiàn)了新的診斷方法，使用 D-二聚體測(cè)定聯(lián)合 Wells 評(píng)分進(jìn)行篩查，當(dāng)兩者均為陽(yáng)性時(shí)，采用整個(gè)腿部的超聲檢查；當(dāng)有一者為陽(yáng)性時(shí)，采用膝關(guān)節(jié)平面以上的超聲檢查；當(dāng)兩者均為陰性時(shí)，不采用超聲檢查[21]。

二、下肢骨折患者術(shù)前合并 IDDVT 的治療進(jìn)展

1.骨折治療方式選擇：在 Shimabukuro 等[20]的研究中，以 127 例無(wú)癥狀、超聲證明 IDDVT 形成的患者為研究對(duì)象，在隨訪(fǎng) 3 個(gè)月和 1 年時(shí)，分別觀察到 125 例和109 例，所有患者在觀察期間均無(wú)懷疑靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的癥狀或發(fā)現(xiàn)。Sule 等[22]的研究結(jié)果中顯示，無(wú)論治療與否，各組在遠(yuǎn)端 DVT 形成的消退或癥狀改善方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，任何患者均未記錄近端延伸和 PE[22]。Fujioka 等[23]的研究顯示，臨床癥狀和骨科疾病存在與否不是 DVT 加重的危險(xiǎn)因素，而長(zhǎng)期臥床休息 (P<0.01)、活動(dòng)性癌癥 (P=0.03) 和 D-二聚體水平 >8 μg/ ml (P=0.04) 是 DVT 加重的危險(xiǎn)因素。但在其研究中，這些危險(xiǎn)因素與血栓近端延伸沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。因此，對(duì)于骨科手術(shù)患者，手術(shù)治療可以安全地進(jìn)行，且不會(huì)增加圍術(shù)期 PE的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究結(jié)果顯示，對(duì)遠(yuǎn)端 DVT 置之不理，近端延伸、復(fù)發(fā)性 DVT 形成顯著增加[24]。Singh 等[25]的研究表明，IDDVT 延伸為 PDVT 和發(fā)生 PE 的患者，主要為骨科手術(shù)、惡性腫瘤和腦卒中患者。綜上所述，IDDVT對(duì)于骨折手術(shù)治療的影響存在爭(zhēng)議，對(duì)于下肢骨折術(shù)前合并 IDDVT 的患者，能否進(jìn)行骨折手術(shù)治療，仍需要大量高質(zhì)量的研究去證實(shí)。

骨折患者采取保守治療，可以避免手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥。但相關(guān)研究表明，膝下石膏固定會(huì)大大增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[26]。Nemeth 等[27]的研究表明，靜脈血栓栓塞癥是下肢石膏固定的主要并發(fā)癥，在有各種損傷的小腿石膏固定患者中，無(wú)癥狀靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為 18.0%，有癥狀靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為 2.0%。Nemeth等[28]的研究表明，小腿石膏固定會(huì)增加有靜脈血栓史的患者在應(yīng)用 3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生靜脈血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。綜上，在石膏固定的治療中，下肢骨折術(shù)前合并 IDDVT 的患者形成更多血栓的風(fēng)險(xiǎn)不容輕視。

2.骨折治療時(shí)機(jī)：畢巖等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生骨折至手術(shù)時(shí)間 ≥ 48 h 是髓內(nèi)釘固定治療股骨干骨折圍術(shù)期發(fā)生小腿深靜脈肌間血栓的危險(xiǎn)因素。費(fèi)晨[11]的研究表明，骨折到手術(shù)的這段時(shí)間，是影響下肢骨折患者術(shù)前遠(yuǎn)端 DVT 分布類(lèi)型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且對(duì)于下肢骨折的患者，骨折至手術(shù)時(shí)間越延長(zhǎng)，發(fā)生遠(yuǎn)端 DVT 累及多支靜脈的可能性越高。Smith 等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，骨折至手術(shù)時(shí)間 >4 天，DVT 的發(fā)生率為 23.8%，>7 天，發(fā)生率為33.3%。綜上所述，下肢骨折患者在沒(méi)有手術(shù)的禁忌證的情況下，應(yīng)該盡早進(jìn)行手術(shù)。

3.IDDVT 的治療

(1) 骨折術(shù)前 IDDVT 的治療：美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)共識(shí)會(huì)議建議，無(wú)危險(xiǎn)因素或嚴(yán)重癥狀的急性遠(yuǎn)端 DVT 形成的患者連續(xù)影像學(xué)檢查 2 周。對(duì)于有嚴(yán)重癥狀或高危因素的 IDDVT 患者，推薦抗凝治療[31]。日本于 2017 年修訂了PE 和 DVT 的診斷、治療和預(yù)防指南。根據(jù)局限于小腿的遠(yuǎn)端 DVT 形成指南，建議風(fēng)險(xiǎn)較低的患者不進(jìn)行抗凝治療，對(duì)于高危靜脈血栓栓塞患者，包括有癥狀的 DVT 形成患者、癌癥患者和接受下肢骨科手術(shù)的患者，可以進(jìn)行抗凝治療，同時(shí)須考慮到出血風(fēng)險(xiǎn)[23]。常見(jiàn)的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、維生素 K 拮抗劑和新型口服抗凝藥 (new oral anticoagulants，NOACs)。根據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布的指南，對(duì)于接受抗凝治療的 IDDVT 患者，建議使用與 PDVT 患者相同的抗凝治療方案，優(yōu)先選擇 NOACs，而非維生素 K 拮抗劑[32]。但值得注意的是，由于服用 NOACs 的患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高，癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病指南指出，胃或胃食管病變患者首選低分子肝素，而非 NOACs[33]。我國(guó) IDDVT 診療共識(shí)推薦抗凝藥物劑量首選治療劑量 (利伐沙班 20 mg 口服，每天 1 次；低分子肝素 1 支，每 12 h 皮下注射 1 次；華法令開(kāi)始劑量每天 1 片口服，后根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整劑量)，對(duì)于年齡 ≥ 80 歲、體重 ≤ 50 kg 和輕中度腎功能不全者建議采用預(yù)防劑量 (利伐沙班 10 mg 口服，每天1 次；低分子肝素每天 1 支皮下注射或者每 12 h 半支皮下注射)[34]。目前，閉合性下肢骨折患者合并 IDDVT 的術(shù)前抗凝方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。于立志等[35]對(duì) 232 例下肢骨折患者合并 IDDVT 患者術(shù)前行 3 組不同的抗凝方案，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并 IDDVT 的下肢骨折患者采用低分子量肝素鈣 5000 IU 皮下注射，每天 1 次，1 周左右行下肢靜脈超聲顯示血栓無(wú)增大，D-二聚體較確診時(shí)無(wú)升高，血凝無(wú)明顯異常后行手術(shù)治療 (術(shù)前 12～24 h 停用抗凝藥物) 是一種安全，有效的術(shù)前抗凝方案。在李德劍等[36]的研究中，對(duì)高齡下肢骨折合并 DVT 患者，術(shù)前進(jìn)行抗凝治療 (低分子量肝素鈣 100 IU/ kg，皮下注射，每天2 次，每次間隔 12 h) 5～7 天后，復(fù)查彩超提示血栓消失或部分機(jī)化時(shí)，行骨科手術(shù)治療，結(jié)果顯示患者均順利完成手術(shù)，圍術(shù)期均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血及 PE。也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前給予低分子肝素抗凝治療 2 周，復(fù)查彩超證實(shí)血栓機(jī)化后再行骨科手術(shù)[37]。

濾器植入可有效、安全地預(yù)防下肢和盆腔骨折合并DVT 患者圍術(shù)期發(fā)生癥狀性或致死性 PE[38]。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)靜脈血栓栓塞癥抗栓治療指南建議，下肢急性DVT，僅在有抗凝禁忌證的時(shí)候，才使用濾器植入治療(強(qiáng)烈推薦)[39]。在相關(guān) IDDVT 的診療建議中，在下肢骨折患者術(shù)前，且即將要手術(shù)時(shí)，建議可以植入可回收濾器進(jìn)行治療，在出血危險(xiǎn)期之后，盡早取出[34]。

(2) 骨折術(shù)后 IDDVT 的治療：骨折術(shù)后，在抗凝治療基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行 IDDVT 的物理治療。相關(guān)研究建議，在IDDVT 發(fā)生的 14 天內(nèi)，可以抬高患肢，少活動(dòng)，禁止按摩患肢。14 天后，可以穿戴 2 級(jí)壓力梯度的彈力襪來(lái)緩解癥狀[34]。Kim 等[40]的研究中，讓患者一直穿著漸變壓力襪，腳踝壓力為 20～30 mm Hg，持續(xù) 1 個(gè)月；此外，患者在手術(shù)后立即配備三段 (踝關(guān)節(jié)，小腿和大腿) 充氣加壓裝置，持續(xù) 2 周，未給予其它藥物預(yù)防，研究結(jié)果表明，連續(xù)的超聲監(jiān)測(cè)以及機(jī)械預(yù)防是預(yù)防無(wú)癥狀 IDDVT 患者血栓近端延伸和復(fù)發(fā)的有效方法。但也有研究試驗(yàn)結(jié)果質(zhì)疑了遠(yuǎn)端 DVT 患者穿著醫(yī)用彈力襪的獲益程度[41]。

三、小結(jié)

閉合性下肢骨折患者術(shù)前，形成的下肢 DVT 中，IDDVT 占比較高，且起病隱匿，圍術(shù)期極易忽視。部分研究表明，下肢骨折患者術(shù)前的 IDDVT 對(duì)骨折治療的影響微乎其微，可以安全地進(jìn)行手術(shù)，但也應(yīng)盡早手術(shù)治療，以防形成更多血栓。也有研究表明，IDDVT 患者血栓近端延伸和 PE 的風(fēng)險(xiǎn)較大，若繼續(xù)進(jìn)行手術(shù)，可能使風(fēng)險(xiǎn)增大；采取保守治療可能會(huì)產(chǎn)生更多遠(yuǎn)端 DVT。IDDVT 可以進(jìn)行抗凝治療、濾器植入和物理治療，但都存在著一定的爭(zhēng)議。