張 寧，楊素清，袁 銳

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

銀屑病是臨床常見的以鱗屑性丘疹或紅斑為主要特征的慢性、炎癥性疾病。抑郁癥是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，以情感和認(rèn)知障礙為主要特征的精神障礙性疾病，主要核心癥狀包括持續(xù)存在的情緒低落、興趣下降、意識活動減退等，甚至出現(xiàn)自殺、輕生的念頭。目前，銀屑病和抑郁癥二者發(fā)病率均具有普遍性，有大量證據(jù)表明銀屑病與抑郁心理之間存在惡性循環(huán)，銀屑病會導(dǎo)致抑郁，抑郁會加劇銀屑?。?］。隨著醫(yī)學(xué)觀念的轉(zhuǎn)變，生物-心理-社會綜合模式的推廣，銀屑病已歸屬于典型的身心疾病，越來越多臨床醫(yī)生關(guān)注銀屑病伴抑郁的現(xiàn)象，同時積極采取一系列有效措施改善疾病狀態(tài)。因此，在臨床中密切關(guān)注并評估銀屑病患者的心理變化，對銀屑病患者的抑郁情況盡早進(jìn)行積極調(diào)整，可縮短病程以達(dá)更好的治療預(yù)期。

銀屑病伴抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究熱點(diǎn)集中在易感基因、免疫介導(dǎo)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受損、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）功能障礙、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸系統(tǒng)紊亂等［2-4］。據(jù)此，臨床上可以采用生物制劑與抗抑郁藥治療銀屑病伴抑郁的患者，但存在費(fèi)用昂貴，藥物選擇有限、不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高等諸多缺陷。本文結(jié)合銀屑病與抑郁癥共存的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，基于中醫(yī)整體觀和辨證論治理論，系統(tǒng)性闡述中醫(yī)復(fù)方及特色療法對其進(jìn)行多靶點(diǎn)、多途徑、多成分、整體調(diào)節(jié)的研究概況，為銀屑病與抑郁癥的相關(guān)性研究及臨床治療提供可靠依據(jù)。

1 銀屑病伴抑郁癥發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳易感性

遺傳因素可能為銀屑病與抑郁癥共同存在的發(fā)病機(jī)制之一［5，6］。銀屑病是多基因控制的遺傳性疾病，免疫、感染、情緒等因素可能會觸發(fā)遺傳易感基因的表達(dá)［2］，而且相關(guān)證據(jù)表明抑郁癥的發(fā)生可能同樣與遺傳學(xué)機(jī)制有關(guān)［7］?，F(xiàn)代研究證實(shí)，腫瘤壞死因子α 誘導(dǎo)蛋白3 相互作用蛋白1（TNFα-induced prote in 3-interacting protein1，TNIP1）是近期發(fā)現(xiàn)的核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）信號通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和參與細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)的功能［8］。焦慮、抑郁等負(fù)面情緒使患者NF-κB 的表達(dá)增多，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。TNIP1基因與銀屑病遺傳易感性聯(lián)系密切，且研究證明TNIP1基因多態(tài)位點(diǎn)rs17728338的基因型AG和A等位基因頻率和尋常型銀屑病伴抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān)，從而推測TNIP1基因rs17728338位點(diǎn)與抑郁情緒可能存在互動效應(yīng)，進(jìn)而對銀屑病易感性產(chǎn)生影響［9，10］。

1.2 免疫失調(diào)

免疫活性細(xì)胞聚集導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞因子釋放，不僅加劇銀屑病皮損嚴(yán)重程度，還可導(dǎo)致免疫激活、炎癥進(jìn)程、局部腦結(jié)構(gòu)改變和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂［11-13］。同時，炎癥反應(yīng)刺激的各種炎性介質(zhì)誘導(dǎo)免疫活性細(xì)胞分化、角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、神經(jīng)遞質(zhì)代謝失調(diào)、中樞炎性反應(yīng)和HPA 軸激活［14-16］，免疫細(xì)胞與炎癥因子相互促進(jìn)增加銀屑病共病抑郁的發(fā)生率，免疫功能異?？赡苁倾y屑病與抑郁癥共病的潛在機(jī)制。臨床證據(jù)證明，銀屑病抑郁癥共患病的患者，血清中的免疫細(xì)胞和促炎因子水平顯著增高，而且存在共同的易感染因素，給予阻斷免疫細(xì)胞分化、抗炎治療均能顯著減輕抑郁樣表現(xiàn)［17，18］，應(yīng)用抗抑郁藥物同樣可以降低體內(nèi)炎癥因子水平，調(diào)節(jié)免疫功能，恢復(fù)機(jī)體平衡［19，20］。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)紊亂

銀屑病伴抑郁的患者常常表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如神經(jīng)肽血清P 物質(zhì)（substance P，SP）、神經(jīng)生長因子增高、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少和BDNF 功能障礙等。此外，心理應(yīng)激刺激下HPA 軸過度激活導(dǎo)致各種應(yīng)激介質(zhì)釋放，不僅對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)一步加重患者抑郁表現(xiàn)，同時加劇銀屑病所產(chǎn)生的一系列癥狀體征，甚至再次誘發(fā)中樞HPA 軸功能失衡，從而形成惡性循環(huán)，加大治療難度［4］。

1.4 其他方面

腸道菌群對維持人體正常生理狀態(tài)發(fā)揮著重要作用，一旦發(fā)生菌群紊亂，則可通過血液循環(huán)、免疫、內(nèi)分泌及神經(jīng)等系統(tǒng)作用于大腦及皮膚［21］，三者之間具有緊密的雙向聯(lián)系，從而構(gòu)成腸道-大腦-皮膚軸。此外，維生素D3 與褪黑素缺乏與銀屑病伴抑郁的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。維生素D3 含量下降，不利于角質(zhì)形成細(xì)胞的生長與分化，導(dǎo)致免疫失衡，并直接作用于控制情緒的大腦結(jié)構(gòu)中，影響銀屑病與抑郁癥的發(fā)?。?2-24］。雖然褪黑素的主要功能是調(diào)節(jié)睡眠，但研究發(fā)現(xiàn)其能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，影響炎癥因子水平，可能在免疫和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮不可忽視的作用［25］。

綜上所述，銀屑病伴發(fā)抑郁癥的共病機(jī)制主要集中遺傳易感性，炎癥因子水平升高，免疫功能失調(diào)，HPA 軸功能紊亂，神經(jīng)系統(tǒng)的變化等。這些機(jī)制之間高度重疊，互為因果，成為銀屑病與抑郁癥共病發(fā)生的潛在依據(jù)。因此，多層次探索銀屑病抑郁癥共病機(jī)制，挖掘同治中藥作用途徑，有利于為銀屑病抑郁癥共病診治開辟新的道路。

2 中醫(yī)對銀屑病合并抑郁癥的認(rèn)識

銀屑病中醫(yī)病名為“白疕”，抑郁癥在中醫(yī)學(xué)中屬“郁證”范疇。銀屑病抑郁共病的發(fā)生與五臟皆有關(guān)聯(lián)，與肝尤為密切［26］。情志失調(diào)，氣機(jī)郁滯，疏泄失職是銀屑病共病抑郁癥的基本病機(jī)，病程日久導(dǎo)致脾失健運(yùn)、氣血不足及肝腎虧虛等證?，F(xiàn)代醫(yī)家基于“異病同治”之理，即針對兩者共同病機(jī)以及疾病發(fā)展進(jìn)程的主要因素治療銀屑病伴抑郁，主要包括從血分論治為基礎(chǔ)，從臟腑論治作為有效補(bǔ)充，并注重濕、痰、瘀等病理因素對疾病的影響，具有一定參考意義。銀屑病共病抑郁的證型尚未有統(tǒng)一定論，但通過一項(xiàng)臨床研究表明共病證型以陰虛內(nèi)熱最為常見，其次為肝郁氣滯和風(fēng)熱證［27］，另外各醫(yī)家通過對病因病機(jī)的深入探討得出心火亢盛、心神失養(yǎng)、肺熱壅盛、肝郁脾虛、肝腎虧虛關(guān)鍵證型，患者多伴有情緒低落、憂心忡忡、脅肋脹滿、失眠多夢等癥狀體征［28］。綜合二者共病的證型分布特點(diǎn)以及銀屑病的核心病機(jī)“血分蘊(yùn)毒”，認(rèn)為銀屑病抑郁共病將局部皮損的血分論治與整體臟腑辨證有機(jī)結(jié)合，是銀屑病共病不可或缺的治療思路之一。

白疕與郁證的共病現(xiàn)象，病機(jī)復(fù)雜，二者存在互相影響，互為因果的關(guān)系。銀屑病患者病情反復(fù)，纏綿不愈，長期的治療使患者依從性較差，生活質(zhì)量大幅降低，加劇了患者的抑郁情緒，抑郁癥又會導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)失衡，誘發(fā)加重皮損，抓住二者共同病因病機(jī)，異病同治，隨證治之具有重要的臨床意義。

3 中藥復(fù)方針對發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究

3.1 中藥復(fù)方調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)

涼血疏肝方明顯降低血清神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）水平，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制皮膚局部炎癥及免疫反應(yīng)進(jìn)而有效緩解病情［29］?；邶埬憺a肝湯清肝瀉火功能，最近的研究證實(shí)龍膽瀉肝湯加減可通過調(diào)控NF-κB、IL-6R/STAT3 信號傳導(dǎo)及p38MAPK/Th17 信號通路，減少血熱證銀屑病患者外周血中炎性因子的表達(dá)，且p38MAPK/Th17 信號通路、炎性細(xì)胞因子與患者心理不成熟防御機(jī)制因子有關(guān)，從而可以有效減輕銀屑病患者皮損并調(diào)節(jié)抑郁樣行為［30，31］。臨床研究表明竹黃顆粒劑Ⅱ號可降低銀屑病合并抑郁患者的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index， PASI）評分，緩解患者的抑郁狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，此外，其清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、疏肝解郁的功效符合銀屑病抑郁的中醫(yī)病因病機(jī)，機(jī)制分析結(jié)果亦得出該復(fù)方可以調(diào)節(jié)CD3、CD4、CD8 水平及CD4/CD8 比值，降低可溶性白細(xì)胞介素2-受體水平（soluble interleukin recepter，sIL-2R），對銀屑病患者的皮損、癥狀及抑郁情緒改善明顯，療效顯著［32］。越鞠丸還可通過降低慢性不可預(yù)知輕度應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）小鼠海馬及外周血清中IL-1β、IL-10 等炎癥因子含量，調(diào)控AKT-mTOR 通路，抑制炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮治療銀屑病與抑郁癥的功能［33］。柴胡加龍骨牡蠣湯可顯著降低抑郁小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α 含量，維持免疫平衡，從而達(dá)到對銀屑病抑郁癥共病的正向調(diào)節(jié)［34］。交泰丸的機(jī)制研究表明，其通過提高大鼠血清及海馬體中抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10 含量，降低促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α 水平發(fā)揮改善大鼠抑郁樣行為及海馬神經(jīng)元損傷的作用，這些細(xì)胞因子同樣參與銀屑病的發(fā)生和進(jìn)展［35］。

3.2 中藥復(fù)方調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂

逍遙散能夠提升銀屑病抑郁模型小鼠糖水偏好率，增加小鼠在曠場實(shí)驗(yàn)的自主探索活動，緩解小鼠萎靡不振的精神狀態(tài)。此外，小鼠前額皮質(zhì)區(qū)、海馬腦區(qū)和下丘腦區(qū)五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、腎上腺素（adrenaline，Ad）和去甲腎上腺素（nor-epinephrine，NE）的含量顯著增高，谷氨酸（glutamate，GLU）含量降低，同時改善了銀屑病樣小鼠皮損和抑郁癥狀，與甲氨蝶呤組相比具有顯著優(yōu)勢［36］。竹黃顆粒劑Ⅱ號具有降低束縛制動模型小鼠血清皮質(zhì)酮（cortisl，COR），抑制應(yīng)激小鼠肥大細(xì)胞脫顆粒的作用進(jìn)而降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕小鼠局部炎性細(xì)胞浸潤和抑郁樣行為［37］。瀉肝涼血解毒方可以促進(jìn)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)BDNF 和5-HT 分泌，提供神經(jīng)營養(yǎng)支持，增強(qiáng)神經(jīng)元功能，積極干預(yù)患者的負(fù)面情緒，從而有效改善患者皮損，二者形成正反饋的良性循環(huán)，具有較好的協(xié)同作用，加快銀屑病的好轉(zhuǎn)或痊愈［38］。舒肝解郁膠囊可改善皮損，降低抑郁情緒，主要與調(diào)節(jié)患者血清中單胺類物質(zhì)水平有關(guān)［39］。以上概述的中藥復(fù)方治療銀屑病伴抑郁癥的相關(guān)作用機(jī)制見表1。

中醫(yī)藥對其他有關(guān)銀屑病伴抑郁癥的發(fā)病機(jī)制臨床實(shí)驗(yàn)尚有空缺，仍需進(jìn)一步完善，也是未來值得關(guān)注的研究方向，為中醫(yī)藥治療銀屑病共病開辟新道路。

3.3 中藥復(fù)方治療銀屑病伴抑郁癥的臨床研究

給予銀屑病抑郁患者養(yǎng)血解毒湯治療后，對患者再次進(jìn)行評估，抑郁篩查量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）評分較治療前降低，兩脅脹滿或脹痛、失眠多夢等癥狀均有顯著改善，效果尤為突出。根據(jù)涼血潛陽方隨證加減，若合并失眠、抑郁者，加酸棗仁、郁金，可降低患者漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale， HAMD）評分，有效干預(yù)抑郁狀態(tài)，利于皮損康復(fù)［40］。加減當(dāng)歸飲子也是治療銀屑病合并抑郁的有效方劑之一，在減少皮損面積，恢復(fù)患者皮膚功能屏障的同時，還有助眠、鎮(zhèn)靜、緩解心理壓力的作用，降低銀屑病的復(fù)發(fā)［41］。由四逆散和清營湯加減化裁而來的田七清銀湯臨床顯效率為83.78%，顯著高于復(fù)方氨肽素片的69.23%，且毒副反應(yīng)小，患者的銀屑病殘疾指數(shù)評分顯著降低，生活質(zhì)量得到改善［42］?；谙嗤目广y屑病治療，柴胡消銀湯的抗抑郁療效優(yōu)于消銀顆粒，在改善患者抑郁自評量表評分上效果明顯，且患者PASI 評分降低，有效緩解皮損狀況［43］。楊素清教授基于“毒邪”理論發(fā)展創(chuàng)立蜈蚣敗毒飲，通過臨床觀察表明這一復(fù)方對風(fēng)熱證銀屑病患者心理狀態(tài)產(chǎn)生積極影響，服用湯藥后進(jìn)一步降低患者的抑郁、病恥感自評量表評分，生活質(zhì)量、心理彈性評分均處于上升趨勢［44］。安神撫疕湯治療銀屑病合并抑郁癥同樣具有良好的療效，能減輕銀屑病患者皮損癥狀，調(diào)節(jié)患者不良情緒，控制病情發(fā)展［45］。

表1 針對發(fā)病機(jī)制的中藥復(fù)方治療銀屑病伴抑郁癥的實(shí)驗(yàn)研究Tab 1 Experimental study of traditional Chinese medicine compound prescription for pathogenesis in the treatment of psoriasis with depression

4 中醫(yī)特色療法干預(yù)研究

基于“五音應(yīng)五臟”理論，五行音樂療法在改善不良情緒、導(dǎo)神養(yǎng)氣、調(diào)和氣血、調(diào)高睡眠質(zhì)量等方面具有良好的效果，能有效降低肝郁血瘀型銀屑病患者血清IL-2、COR 水平，緩解HPA 軸亢進(jìn)，恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)免疫炎性反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對銀屑病抑郁證的正向調(diào)節(jié)［46］。中醫(yī)認(rèn)為人有七情，七情過極，則會造成五臟六腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行不暢，氣機(jī)逆亂則易導(dǎo)致疾病的發(fā)生，所以在治療中重視情志因素對疾病的影響。中醫(yī)情志療法以七情理論為依據(jù)，有針對性地選用“開導(dǎo)勸說法”、“移情易性法”、“情志相勝法”聯(lián)合常規(guī)治療對患者的心理加以疏導(dǎo)，HAMD 評分明顯降低，抑郁情緒得到明顯改善，患者血清NPY、COR、IL-2 水平較對照組均下降，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)逐步恢復(fù)平衡，進(jìn)而對銀屑病治療取得滿意成效［47］。中醫(yī)針刺療法在皮膚科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，特別以尋常型及斑塊型銀屑病者居多，操作簡便、效果良好，體針選穴以曲池、膈俞、肺俞、三陰交、血海為主，配合西醫(yī)窄譜中波紫外線治療，患者的抑郁量表評分及炎癥因水平均明顯降低，皮膚屏障功能增強(qiáng)，抑郁情緒以及整體狀態(tài)得到改善［48］。耳穴療法是我國傳統(tǒng)針灸中極具特色的一種治療銀屑病的非藥物有效療法，中醫(yī)認(rèn)為“十二經(jīng)脈皆上于耳”［49］，即取耳穴治療可以通經(jīng)活絡(luò)，調(diào)節(jié)氣血，平衡陰陽，從而對機(jī)體的免疫系統(tǒng)、血液微循環(huán)及植物神經(jīng)功能起到積極調(diào)控的作用，臨床中可結(jié)合銀屑病的分型及分期辨證施治，制定個性化的選穴治療方案。在口服中成藥銀屑靈片的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用耳背靜脈刺絡(luò)放血，每次放血2～3 mL，配合耳穴壓豆選穴為肺、神門、內(nèi)分泌、皮質(zhì)下，每日按壓3 次，每次1 min，雙耳交替治療，患者的PASI 評分改善率高達(dá)74.4%，同時患者的皮膚病生活質(zhì)量量表、抑郁自評量表、視覺模擬評分均具有改善趨勢，且安全性良好［50］?？梢?，兩法合用提高了中醫(yī)治療銀屑病的臨床療效，在一定程度上防止疾病反復(fù)發(fā)作，是一種持久穩(wěn)定的治療方案。患者運(yùn)用行氣疏導(dǎo)的傳統(tǒng)養(yǎng)生功法八段錦，通過肢體活動和氣息調(diào)理疏通經(jīng)絡(luò)，從而促進(jìn)氣血運(yùn)行，調(diào)節(jié)臟腑功能，達(dá)到改善病情的目的［51］。此外，患者在八段錦練習(xí)過程中，可安神靜心，緩解氣郁不疏等癥狀，與中藥濕敷配合，控制銀屑病患者復(fù)發(fā)或加重，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，有效減輕負(fù)性情緒，值得臨床推廣［52］。

5 小結(jié)

銀屑病與抑郁癥均屬于慢性、難治性疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，二者之間可能通過遺傳易感、免疫失調(diào)以及神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等共同病理基礎(chǔ)而形成互為因果，相互串?dāng)_的臨床表現(xiàn)，從而加大治療難度。中醫(yī)藥在形神合一的整體觀及辨證施治原則指導(dǎo)下，從多靶點(diǎn)、多途徑針對發(fā)病機(jī)制治療銀屑病抑郁癥具有獨(dú)特優(yōu)勢且取得顯著效果，為臨床患者提供更多選擇。但目前中醫(yī)治療銀屑病抑郁仍存在以下欠缺：（1）基礎(chǔ)文獻(xiàn)數(shù)量單一，缺乏足夠的動物實(shí)驗(yàn)，對于中藥的復(fù)雜作用機(jī)制研究尚淺；（2）中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究質(zhì)量參差不齊，多中心、高質(zhì)量大樣本研究不足，且存在一些細(xì)節(jié)問題，降低結(jié)論的可信度；（3）銀屑病抑郁共病尚未達(dá)成統(tǒng)一的中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)，多為各家臨床經(jīng)驗(yàn)，缺少完整的共病診療及療效評價體系。因此，中醫(yī)藥治療銀屑病抑郁機(jī)制仍需深入研究，挖掘中醫(yī)寶庫，為其現(xiàn)代化診療提供可靠依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說明：

張寧：撰寫論文；楊素清：對論文提出指導(dǎo)意見，提供臨床思路及方向；袁銳：指導(dǎo)論文寫作，加以完善。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系