徐培麗 戎杰 楊一帆 張鈞華 郭成蓮 張慧 閆詠梅

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712046)

帕金森病(parkinson’s disease)是一類常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病[1],屬于中醫(yī)學(xué)理論“顫病”的范疇。隨著疾病的發(fā)展,帕金森病的癥狀會(huì)進(jìn)行性加重,嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量,增加社會(huì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。截至目前,我國老年人(60歲以上)罹患帕金森病的機(jī)率約為1.37%[3],到不遠(yuǎn)后的2030年,我國罹患帕金森病的人群將會(huì)在2005年(199萬余人)的基礎(chǔ)之上再翻一番,上升至500萬人,這也將幾乎占據(jù)全球帕金森病患病總?cè)藬?shù)的一半左右[4]。帕金森病臨床以藥物控制為主要治療手段,常規(guī)用藥均只能緩解帕金森病的發(fā)病癥狀,不能從根源上解決問題,隨著治療時(shí)間的推移,藥物毒副作用增多,而臨床療效逐漸減弱,故而尋找新的治療方向尤為重要。中醫(yī)藥在防治帕金森病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢,尤其在帕金森病早期防治及發(fā)病過程中改善帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀方面療效顯著[5],既往不少研究皆已證實(shí)中西醫(yī)協(xié)同治療可以起到良好的防治作用。

然而,就當(dāng)前中醫(yī)藥防治帕金森病研究的現(xiàn)狀來說,其相關(guān)研究多處于臨床觀察階段,現(xiàn)有研究缺乏更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。隨著醫(yī)學(xué)理論和檢驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展,中醫(yī)藥在防治帕金森病臨床試驗(yàn)方面缺乏科學(xué)的臨床科研方法為指導(dǎo)的缺陷日漸顯露,致使中醫(yī)藥防治帕金森病臨床試驗(yàn)的發(fā)展受到了限制和阻礙[6-7],中醫(yī)藥防治帕金森病相關(guān)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量急需提高。中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)的成立為中醫(yī)藥防治帕金森病臨床試驗(yàn)的發(fā)展提供了助力,該試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)可以追溯所有過往登記過的相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果,減少無效的重復(fù)研究[8],而ChiCTR平臺(tái)的數(shù)據(jù)檢查也可以盡早發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中潛在的問題,極大地提高相關(guān)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量[9],保證研究過程的透明性及研究結(jié)果的科學(xué)性與真實(shí)性。本研究以ChiCTR數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ),就我國中醫(yī)藥防治帕金森病臨床試驗(yàn)注冊(cè)狀況進(jìn)行分析,以探討相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢,為今后研究提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源與檢索策略 以ChiCTR數(shù)據(jù)庫為檢索源,檢索日期限定為建庫到2023年6月10日。采用基本檢索法和人工篩選法相結(jié)合的方式,以“帕金森病”為檢索詞,進(jìn)行檢索。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):以中醫(yī)、中藥為干預(yù)方式防治帕金森病的有關(guān)臨床試驗(yàn),主要涵蓋中藥飲劑、中成藥、針灸、傳統(tǒng)功法、推拿等等。排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)注冊(cè)的試驗(yàn)研究,已經(jīng)撤銷注冊(cè)的研究及信息有誤的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取 使用Access建立提取數(shù)據(jù)庫,由3名研究者完成,先由2名研究員依據(jù)納入、排除準(zhǔn)則獨(dú)立獲取相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息,如果存在數(shù)據(jù)分歧則回顧C(jī)hiCTR數(shù)據(jù)庫并與第三方協(xié)定檢查,交叉核對(duì)。獲取內(nèi)容涵蓋:①注冊(cè)基本信息,如注冊(cè)號(hào)、研究題目、注冊(cè)時(shí)間;②試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息:負(fù)責(zé)單位、實(shí)施單位、設(shè)計(jì)類型、研究疾病、干預(yù)措施、組別、樣本量、隨機(jī)防范、盲法、數(shù)據(jù)采集方式;③研究經(jīng)費(fèi)來源;④注冊(cè)狀態(tài)、倫理審查等。

1.4數(shù)據(jù)分析 采用Excel對(duì)采納的數(shù)據(jù)材料進(jìn)行描述分析。數(shù)據(jù)結(jié)果使用頻數(shù)和百分比來表示。

2 結(jié)果

2.1注冊(cè)時(shí)間 ChiCTR從建庫起到2023年6月10日期間一共注冊(cè)臨床試驗(yàn)372項(xiàng),其中包含中醫(yī)藥干預(yù)防治帕金森病相關(guān)的臨床試驗(yàn)共62項(xiàng)。注冊(cè)數(shù)量在2020年最多,達(dá)到16項(xiàng)(25.8%)。62項(xiàng)研究中有57項(xiàng)試驗(yàn)(92.0%)明確提交了倫理審查報(bào)告并且順利通過了倫理委員會(huì)審查。各年份內(nèi)注冊(cè)項(xiàng)目的具體數(shù)量詳見圖1。

圖1 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥治療帕金森病臨床試驗(yàn)時(shí)間分布

2.2地域及機(jī)構(gòu)分布 本次納入的62項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究涵蓋了14個(gè)省級(jí)行政區(qū),41個(gè)臨床試驗(yàn)單位(機(jī)構(gòu))。其中臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量地域分布的前3分位別為上海、北京和廣東,分別占比25.8%、21.0%、14.5%,三者共計(jì)占比61.3%,各地域注冊(cè)數(shù)量詳見圖2。41個(gè)臨床試驗(yàn)單位(機(jī)構(gòu))中注冊(cè)數(shù)量≥3項(xiàng)的單位(機(jī)構(gòu))共4家,其中上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院注冊(cè)數(shù)量最多,為5項(xiàng),占比8.0%,各注冊(cè)單位(機(jī)構(gòu))名稱及注冊(cè)數(shù)量詳見圖3。

圖2 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥治療帕金森病臨床試驗(yàn)地區(qū)分布

圖3 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥治療帕金森病臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)分布

2.3經(jīng)費(fèi)來源 本次納入的62項(xiàng)臨床試驗(yàn)中存在經(jīng)費(fèi)資助的共56項(xiàng),占比90.3%。其中地方性財(cái)政支持的臨床試驗(yàn)數(shù)量最多,為26項(xiàng),占比42.0%;其次為單位資助,為17項(xiàng),占比27.4%;排名第3位的是國家財(cái)政支持,為11項(xiàng),占比17.7%。各臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)資助類別分布詳見圖4。

圖4 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥治療帕金森病臨床試驗(yàn)資助類別

2.4研究類型及設(shè)計(jì) 本次納入的62項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,有58項(xiàng)為干預(yù)性研究(93.5%)。臨床試驗(yàn)研究大類共5項(xiàng),以臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)為主,共56項(xiàng),占比96.6%,其次為病例對(duì)照研究、隨機(jī)抽樣、整群隨機(jī)分組、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)究,均為1項(xiàng)。本次納入的62項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)以單中心試驗(yàn)為主,共51項(xiàng),占比82%。具體臨床試驗(yàn)研究中心數(shù)量及占比詳見表1。

表1 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥治療帕金森病臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)量

2.5隨機(jī)方法和盲法 納入的58項(xiàng)干預(yù)性研究中,有56項(xiàng)采用隨機(jī)法(96.6%),其中計(jì)算機(jī)隨機(jī)29項(xiàng),其次為隨機(jī)數(shù)表法和信封隨機(jī)法,均為9項(xiàng);分層隨機(jī)法4項(xiàng),區(qū)組隨機(jī)法2項(xiàng);分層區(qū)組隨機(jī)1項(xiàng)。在納入的62項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,僅23項(xiàng)采用盲法,39項(xiàng)研究顯示為空白/缺失(62.9%)。具體臨床試驗(yàn)隨機(jī)方法及盲法占比詳見表2及圖5。

表2 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥治療帕金森病臨床試驗(yàn)注冊(cè)隨機(jī)方法

圖5 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥治療帕金森病臨床試驗(yàn)盲法

2.6干預(yù)措施 納入的58項(xiàng)干預(yù)性研究均明確顯示了其相應(yīng)的干預(yù)方案,主要包括15項(xiàng)針刺相關(guān)的探索性研究或預(yù)實(shí)驗(yàn)(24.1%)、14項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)方相關(guān)臨床試驗(yàn)、5種傳統(tǒng)功法、8項(xiàng)中西醫(yī)結(jié)合治療相關(guān)研究等,各臨床試驗(yàn)治療方法及占比詳見表3。

表3 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥治療帕金森病臨床試驗(yàn)治療方法

3 討論

3.1中醫(yī)藥科研工作者對(duì)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的重要性認(rèn)識(shí)不足 ChiCTR平臺(tái)作為中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)的核心環(huán)節(jié),通過透明化臨床試驗(yàn)注冊(cè)的各個(gè)環(huán)節(jié),將臨床的原始數(shù)據(jù)及試驗(yàn)結(jié)果共享化以提高臨床研究的透明度,減少不必要的重復(fù)性試驗(yàn)及試驗(yàn)過程中的人為偏倚,使相關(guān)研究結(jié)果的科學(xué)性和有效性得到保證,顯著提高了臨床研究的質(zhì)量[10]。截止2023年,本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在ChiCTR平臺(tái)上登記注冊(cè)的中醫(yī)藥防治帕金森病的相關(guān)臨床試驗(yàn)?zāi)曜?cè)數(shù)量總體呈上升趨勢,然而盡管如此,中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)的總體數(shù)量仍然相對(duì)較少(約為62項(xiàng)),且起步時(shí)間較晚,增長速度也相對(duì)緩慢,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究水平相比,存在明顯的差距,這與中醫(yī)藥科研人員對(duì)臨床試驗(yàn)注冊(cè)重要性的認(rèn)識(shí)不充分有關(guān)[11]。

3.2中醫(yī)藥防治帕金森病臨床試驗(yàn)注冊(cè)地域及機(jī)構(gòu)分布欠均衡 從注冊(cè)地域及試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分布來看,中醫(yī)藥治療帕金森病的臨床試驗(yàn)地域分布較為廣泛,包括14個(gè)省級(jí)行政區(qū)域,41個(gè)臨床試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu),主要集中在上海、北京、廣東等經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的地區(qū),這與其他慢性病研究報(bào)道相同,存在地域上的不均衡性。這表明經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)地區(qū),如上海、北京、廣東等地區(qū),擁有較高的開放性,對(duì)于醫(yī)學(xué)新興技術(shù)、政策的接受度、普及率及試點(diǎn)能力均高于其他地區(qū)。此外,臨床試驗(yàn)與經(jīng)濟(jì)、技術(shù)的支持密不可分,這與臨床試驗(yàn)較復(fù)雜的試驗(yàn)過程、較長的試驗(yàn)周期,需要更高的經(jīng)濟(jì)、資源及技術(shù)保障相關(guān)。注冊(cè)機(jī)構(gòu)多在北京、上海、廣東等地,主要分布于醫(yī)學(xué)類高等院校和其附屬醫(yī)院,分布機(jī)構(gòu)所在地與注冊(cè)地域的分布較為吻合,表明高校等科研院所十分重視臨床試驗(yàn)注冊(cè),對(duì)臨床研究方法的規(guī)范性重視程度較強(qiáng)。中醫(yī)藥防治帕金森病的經(jīng)費(fèi)來源以公費(fèi)資助(國家、地方財(cái)政)為主,占到59.7%。在科學(xué)研究中,財(cái)政支持起到了關(guān)鍵的支撐作用,而試驗(yàn)數(shù)據(jù)的共享水平與經(jīng)費(fèi)來源相關(guān)[12],這也反映出國家與政府對(duì)于中醫(yī)藥在預(yù)防和治療帕金森病方面的臨床試驗(yàn)給予了高度的關(guān)注。

3.3中醫(yī)藥防治帕金森病臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)欠規(guī)范 RCT是開展安全、有效的臨床試驗(yàn)的重要實(shí)現(xiàn)形式,被譽(yù)為臨床類試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。本次研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥在預(yù)防和治療帕金森病的臨床試驗(yàn)中,大部分研究都是干預(yù)性的,其中RCT試驗(yàn)是主要的研究方法,說明研究者在研究過程中更加重視對(duì)可靠的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的獲取,積極的開展了RCT類研究。隨機(jī)原則是開展RCT的基本原則,能有效降低試驗(yàn)結(jié)果的偏倚,確保試驗(yàn)結(jié)果的可信度[14],本次納入的56項(xiàng)RCT研究中所采用的隨機(jī)方法主要包括計(jì)算機(jī)隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)、隨機(jī)數(shù)表法、信封法、分層隨機(jī)、分層區(qū)組隨機(jī)等,說明研究者已經(jīng)意識(shí)到臨床研究隨機(jī)化的重要性。盲法的實(shí)施是降低主觀因素對(duì)試驗(yàn)干擾,保證試驗(yàn)結(jié)論嚴(yán)謹(jǐn)性的重要措施,但是當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)僅有23項(xiàng)采用盲法,提示研究者對(duì)盲法重視程度不足,也可能與注冊(cè)時(shí)資料填寫不規(guī)范、不完善有關(guān)。納入的62項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,以單中心試驗(yàn)為主,共51項(xiàng),占比82%,這可能與多中心臨床試驗(yàn)需要較高的密切協(xié)作能力、更高的基金技術(shù)要求及中心審查制度尚未普及有關(guān)[15]。整體上看,中醫(yī)藥治療帕金森病的臨床試驗(yàn)研究整體注冊(cè)質(zhì)量有待提高,貼合臨床實(shí)踐,符合臨床研究要求的研究數(shù)量較少,各相關(guān)研究項(xiàng)目的頂層設(shè)計(jì)有待優(yōu)化。同時(shí),注冊(cè)平臺(tái)應(yīng)加強(qiáng)注冊(cè)把關(guān),規(guī)范臨床試驗(yàn)注冊(cè),提高臨床試驗(yàn)注冊(cè)報(bào)告的水平與質(zhì)量。

3.4中醫(yī)藥防治帕金森病臨床試驗(yàn)研究以中藥經(jīng)方干預(yù)為主,多種干預(yù)方式并存 從干預(yù)方案來看,針刺研究與經(jīng)驗(yàn)方探索是主要的研究類型,共有29項(xiàng),占比50%。其中平顫方5項(xiàng),蓯蓉舒痙方3項(xiàng)。熟地平顫方是已故上海市名老中醫(yī)胡建華教授治療帕金森病的經(jīng)驗(yàn)方,具有補(bǔ)腎養(yǎng)肝,息風(fēng)止顫的功效,多項(xiàng)研究表明,平顫方能夠有效改善PD患者帕金森癥狀,延長開期,縮短關(guān)期,減輕聯(lián)合用藥引起的副作用[16-18]。蓯蓉舒痙方源于蓯蓉精化裁,具有補(bǔ)腎填髓、健腦益髓、活血化瘀的作用,能夠改善肌張力,自主神經(jīng)功能,有助于提高患者的日常生活能力和運(yùn)動(dòng)能力[19-20]。針灸療法在改善帕金森病震顫癥狀、延緩病情發(fā)展、提高患者生存質(zhì)量等方面的療效已得到臨床證實(shí)[21],但是當(dāng)前針灸治療仍然存在諸如針具選擇繁多、選穴處方等治療方案多元化,缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)等不足之處[22],因此,急需量化針灸臨床研究標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范化注冊(cè)管理,進(jìn)一步提高所獲取的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的可靠性和科學(xué)性。適宜的運(yùn)動(dòng)如太極拳、八段錦、五禽戲、易筋經(jīng)等也可以改善PD患者的癥狀,改善PD患者情緒、認(rèn)知等方面,緩解心理壓力,提高生活質(zhì)量[23-27]。

3.5中醫(yī)藥防治帕金森病臨床試驗(yàn)研究的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程和質(zhì)量控制有待加強(qiáng) 做好中醫(yī)藥臨床療效的評(píng)價(jià)問題是進(jìn)一步促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)國際化發(fā)展的核心,客觀的、規(guī)范化的、標(biāo)準(zhǔn)化的研究證據(jù)為中醫(yī)藥療法的有效性和安全性提供科學(xué)依據(jù)。中醫(yī)的臨床辨證施治如中藥劑量、針刺、按摩等涉及人為操作的手法往往因人而異,存在較大的人為差異性,特別是越來越多大樣本、多中心的中醫(yī)藥類臨床試驗(yàn)研究的開展,繁雜的受試人員,眾多的參研單位,漫長的試驗(yàn)時(shí)間,任何環(huán)節(jié)的參差都會(huì)導(dǎo)致整個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果大相徑庭,因而標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程及嚴(yán)格的質(zhì)量控制在中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)過程中的重要性非同小可。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operation procedure,SOP)通過指導(dǎo)和規(guī)范所做的各項(xiàng)工作,以獲得真實(shí)、有效的研究結(jié)果,也能將在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題記錄在冊(cè),為試驗(yàn)結(jié)果的分析提供素材[28-32]。然而在本次研究中發(fā)現(xiàn),大量的相關(guān)臨床試驗(yàn)研究主要集中在研究方案的設(shè)計(jì)上,卻沒有為臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中可能出現(xiàn)的各種細(xì)節(jié)問題提供全方位的解決方案,從而無法對(duì)科學(xué)假說進(jìn)行有力的驗(yàn)證。

綜上所述,ChiCTR數(shù)據(jù)庫為中醫(yī)藥臨床研究提供了全面的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),有利于提高中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究的質(zhì)量和水平。近年來,在ChiCTR平臺(tái)注冊(cè)的中醫(yī)藥相關(guān)的防治帕金森病的臨床試驗(yàn)數(shù)量越來越多,但仍存在臨床試驗(yàn)注冊(cè)重視程度不高、地域及機(jī)構(gòu)分布不平衡、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制有待加強(qiáng)、臨床試驗(yàn)研究過程欠設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)研究報(bào)告欠規(guī)范等等問題,迫切需要提高中醫(yī)藥科研工作者對(duì)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的重視,積極向欠發(fā)達(dá)地域、不同級(jí)別的研究單位提供政策鼓勵(lì)和經(jīng)費(fèi)支持,督促標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)程的制定和執(zhí)行,規(guī)范臨床試驗(yàn)報(bào)告的形式等,以提高中醫(yī)藥防治帕金森病相關(guān)試驗(yàn)的研究質(zhì)量。然而,本次研究僅闡述了當(dāng)前我國中醫(yī)藥防治帕金森病在ChiCTR平臺(tái)上的注冊(cè)狀況,未能反應(yīng)未注冊(cè)的、動(dòng)態(tài)化的研究情況,尚不能完全反應(yīng)這一領(lǐng)域的整體水平,因此倡導(dǎo)科研工作者應(yīng)增強(qiáng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)意識(shí),以幫助研究者優(yōu)化設(shè)計(jì)研究方案、保障研究結(jié)果的真實(shí)性、科學(xué)性和有效性,為中醫(yī)藥防治帕金森病相關(guān)臨床試驗(yàn)的發(fā)展提供科學(xué)參考。