劉瑜 張蕊 蔣喆 胡玉琴 龐宏濤 姚俊濤

(1.陜西省腫瘤醫(yī)院,陜西 西安 710061;2.西安市精神衛(wèi)生中心,陜西 西安 710010)

2022年國家癌癥中心發(fā)布胃癌居惡性腫瘤的第三位[1],是我國常見的惡性腫瘤。化療是不能手術(shù)局部晚期胃癌的主要治療方式。隨著循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的逐漸增多,中醫(yī)藥治療腫瘤的主要作用點(diǎn)在于穩(wěn)定瘤體、改善癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期這一結(jié)論得到認(rèn)可[2]。而化療不良反應(yīng)及疾病本身會導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種癥狀,因此在化療患者康復(fù)需求中,越來越多涉及到癥狀及癥狀群康復(fù)。我們隨訪2010—2014陜西省腫瘤醫(yī)院晚期胃癌化療患者,進(jìn)行中醫(yī)辨證,發(fā)現(xiàn)患者證型表現(xiàn)多樣,但多兼有脾腎不足。研究認(rèn)為[3-5]健脾益腎類中藥可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,降低腫瘤細(xì)胞的侵襲力,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,阻滯腫瘤細(xì)胞周期,干擾PI3K-AKT細(xì)胞信號通路,具有抗血管生成、抑制癌基因和誘導(dǎo)抗癌基因等多種作用。而化療聯(lián)合中藥在改善胃癌患者乏力、食欲減退、失眠、非腹水原因腹脹腹痛,肢體酸困等癥方面,療效更具優(yōu)勢[6-7]。本研究探討健脾益腎中藥對晚期胃癌患者癥狀群生存作用的影響,為健脾固本,扶正祛邪理論提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1一般資料 65例患者是2016年11月—2021年1月于陜西省腫瘤醫(yī)院住院的胃癌患者,均經(jīng)病理確診。中醫(yī)診斷為胃癌,脾腎兩虛。所有病例經(jīng)影像檢查后進(jìn)行臨床分期,將所有患者采用Doll’s臨床病例隨機(jī)表法分為治療組和對照組。治療組患者32例,對照組33例。組織學(xué)類型中分化27例,低分化38例。局晚期22例,Ⅳ期43例。Ⅳ期患者中單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移28例,多部位轉(zhuǎn)移15例(常見轉(zhuǎn)移部位:肝、肺、淋巴結(jié)、骨、腎上腺、腹膜)。兩組患者臨床分期、性別、年齡等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)陜西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均自愿參加,簽署知情同意書。②所有患者經(jīng)病理檢查確診。經(jīng)免疫組化或FISH檢測為HER2陰性?；颊邿o手術(shù)適應(yīng)癥或拒絕手術(shù)治療,既往未接受系統(tǒng)化療,允許接受過術(shù)后輔助治療患者入組。③ECOG評分0～2分患者。④所有患者無嚴(yán)重器官功能損害。白細(xì)胞≥4.0×109/L,中性粒細(xì)胞≥2.0×109/L;血紅蛋白≥90 g/L;血小板≥100×109/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶≤正常上限的2.5倍(無肝轉(zhuǎn)移)或≤正常上限5倍(有肝轉(zhuǎn)移);膽紅素≤正常上限的1.5倍,血清肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率>50 mL·min-1。心電圖、電解質(zhì)基本正常。⑤臨床評估其生存期6個(gè)月以上,無放療、化療禁忌癥。⑥中醫(yī)癥狀(脾腎兩虛型)[8-9]:食欲不振,氣短,乏力,伴或不伴惡心嘔吐,腰酸困,怯冷,自汗或盜汗,舌淡、苔厚或少苔,脈弱或細(xì)澀。

排除標(biāo)準(zhǔn):①排除消化道梗阻、穿孔患者,排除腹水患者,排除合并上腔靜脈綜合征、骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致脊髓截癱患者,排除腦轉(zhuǎn)移患者。②排除孕婦、精神性疾病患者,排除腦、神經(jīng)器質(zhì)性疾病和甲狀腺功能亢進(jìn)及功能低下者。③排除嚴(yán)重認(rèn)知障礙患者。

基線評估:治療開始前1周內(nèi)完成基線評估(主要包括病史采集、體格檢查、胸部CT、上腹部CT、消化道鋇透,全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能)。

1.2治療方法 采用Doll’s臨床病例隨機(jī)表法,將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為兩組:對照組為單純化療組,治療組為化療+中藥組。

對照組:單純使用化療方法治療,以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案6～8周期。奧沙利鉑130 mg·m-2,靜滴,d1,卡培他濱1000 mg·m-2,口服,日2次,d1-14,每21 d重復(fù)?；驃W沙利鉑130 mg·m-2,靜滴,d1,替吉奧(體表面積<1.25 m2,每次40 mg;體表面積1.25～1.5 m2,每次50 mg;體表面積>1.5 m2,每次60 mg)口服,日2次,d1-14,每21 d重復(fù)?；驃W沙利鉑85 mg·m-2,靜滴,d1,亞葉酸鈣400 mg·m-2,靜滴d1,5-fu 400 mg·m-2,靜滴,d1,然后2400～3600 mg·m-2·d-1持續(xù)靜滴注46 h,每14 d重復(fù)。治療期間輔以止吐、對癥、支持及集落細(xì)胞刺激因子。貧血患者可予以輸血糾正貧血,骨轉(zhuǎn)移患者可予以止疼放療或雙磷酸鹽藥物治療。

治療組:在化療方案基礎(chǔ)上,聯(lián)合升白固本湯,每周期中藥至少口服2 w。方用:太子參30 g,白術(shù)20 g,黃芪30 g,補(bǔ)骨脂15 g,菟絲子12 g,枸杞12 g,雞血藤30 g,丹參30 g,鹿角膠15 g(烊化),雞內(nèi)金15 g,黃連9 g,砂仁9 g(后下)。水煎服,日一劑,分2次口服,早晚各1次。每周辨證一次,在基本處方基礎(chǔ)上調(diào)整中藥處方,記錄服藥持續(xù)的時(shí)間。惡心嘔吐加陳皮10 g,半夏12 g,降逆和中;胃疼加木香10 g,陳皮10 g,青皮6 g,行氣止痛;胃中嘈雜,反酸加白芨15 g,烏賊骨15 g,浙貝母10 g;口苦,苔黃加公英10 g,苦寒健胃;大便干結(jié)加瓜蔞仁12 g,火麻仁12 g,潤腸通便;舌暗,脈澀加赤白芍各15 g,當(dāng)歸15 g,活血化瘀;失眠較重者加用酸棗仁20 g,斂陰安神。

1.3觀察項(xiàng)目 主要觀察指標(biāo):①安德森癥狀評估量表(MDASI)評分[10]:依據(jù)MDASI-C進(jìn)行臨床癥狀群評價(jià),MDASI量表包含6個(gè)條目疾病癥狀群,2個(gè)條目胃腸道癥狀群,3個(gè)條目疲乏癥狀群和2個(gè)條目情緒癥狀群,每個(gè)條目記0～10分,分?jǐn)?shù)越高,則表示干擾程度越重?；€治療結(jié)束后各完成一次MDASI量表評分。②相關(guān)中醫(yī)證候評分[11]:按照癥狀嚴(yán)重程度從無至重計(jì)0～6分,輕度2分,中度4分,重度6分。對主要相關(guān)癥狀,中醫(yī)癥候?qū)W的觀察(包括癥狀,舌脈的觀察),其程度用計(jì)分法表示,治療前后各記錄一次。

次要觀察指標(biāo):無進(jìn)展生存時(shí)間PFS:定義為隨機(jī)化入組給藥時(shí)至開始治療后首次發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展證據(jù)或死亡的時(shí)間間隔。毒副反應(yīng):參照WHO化療藥物毒性評級標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)行血液毒性、消化道毒性損傷評級。6個(gè)化療周期按照最嚴(yán)重程度評級。化療后出現(xiàn)血紅蛋白低于正常值計(jì)入發(fā)生率,初始化療前血紅蛋白90～110 g·L-1,化療后較前降低者,計(jì)入發(fā)生率,較前升高但未達(dá)到正常值者,則不計(jì)入發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:數(shù)據(jù)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料的組間比較用t檢驗(yàn),組內(nèi)比較配對t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1安德森癥狀評估量表(MDASI)評分 治療前,兩組各項(xiàng)評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,治療組疲乏、氣短、食欲下降、一般活動、走路、情緒等評分低于對照組,P<0.05。見表2。

表2 兩組安德森癥狀評估量表評分比較

2.2兩組患者治療前中醫(yī)的癥狀積分比較 經(jīng)t檢驗(yàn),P>0.05。治療后,治療組神疲乏力、食少納呆、脘腹脹滿、食入難化癥狀顯著低于對照組P<0.05。見表3

表3 治療后兩組之間患者中醫(yī)癥狀積分比較

2.3PFS無進(jìn)展生存期(PFS) 治療組為6.9個(gè)月,對照組為5.5個(gè)月(P>0.05)。

2.4血液學(xué)毒性 治療后,兩組血液學(xué)毒性多為Ⅰ/Ⅱ級,兩組血液學(xué)毒性發(fā)生率相當(dāng)。無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血紅蛋白下降率:治療組10(31.25%),對照組19(57.58%)P<0.05。

2.5消化道毒性反應(yīng) 治療后兩組消化道毒性發(fā)生率相當(dāng)。見表4。

表4 治療后兩組消化道毒性反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為腫瘤病機(jī)多為虛與實(shí)并存,正氣虧虛,痰瘀搏結(jié)于臟腑經(jīng)絡(luò)。晚期胃癌化療患者,正虛多指脾腎不足。結(jié)合分子生物學(xué)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究,多項(xiàng)研究對健脾補(bǔ)腎理論與胃癌關(guān)系作了充分探討,丁濤[12]通過建立人胃癌SGC-7901移植瘤裸小鼠模型,采用益氣健脾中藥干預(yù)胃癌鼠模型,通過對脾虛相關(guān)指標(biāo):瘤鼠體重、食量、飲水量、胃殘留率、腸推進(jìn)率等的評定,證明胃癌能明確影響脾的運(yùn)化功能,通過應(yīng)用益氣健脾中藥治療,可以加強(qiáng)胃排空和小腸推進(jìn),脾功能得以改善。周宇[13]研究認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移并非單純地依靠腫瘤細(xì)胞的機(jī)械性游走,尚需依靠接受腫瘤轉(zhuǎn)移的環(huán)境,即“轉(zhuǎn)移前生境”。胃癌轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移前生境相關(guān)因子:RAS相關(guān)C3肉毒素底物,基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1)及纖維連接蛋白(FN)密切相關(guān)。健脾補(bǔ)腎中藥對SDF-1和FN的表達(dá)具有干預(yù)作用,健脾補(bǔ)腎中藥可能通過對SDF-1和FN表達(dá)的干預(yù)作用防治胃癌轉(zhuǎn)移。祝利民等[14]在晚期胃癌患者使用FOLFOX4方案化療期間聯(lián)合健脾益腎中藥每周期14 d口服,認(rèn)為健脾益腎中藥能明顯改善患者疲乏癥狀及生活質(zhì)量,能提高患者化療后受到抑制的NK、CD3、CD4、CD4/CD8細(xì)胞因子,健脾益腎對化療引起的骨髓抑制如紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降有改善作用。蔡小彪[15]采用三藥化療方案(紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶)行胃癌術(shù)后輔助化療,認(rèn)為聯(lián)合健脾益腎中藥,可降低患者血小板及白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、腹瀉等毒副反應(yīng)發(fā)生率。

腫瘤患者癥狀雖然被臨床逐漸重視,但缺乏有效客觀癥狀評估工具,因而缺少循證醫(yī)學(xué)支持。在這一背景下,癥狀群(symptom cluster)的概念應(yīng)運(yùn)而生,它彌補(bǔ)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在干預(yù)癥狀上的不足,主要應(yīng)用在腫瘤和精神類疾病上[16]。癥狀群的概念由美國學(xué)者多德創(chuàng)立于2001年[17]。癥狀群的概念有以下3個(gè)特點(diǎn):①是患者的主觀感受,至少由2個(gè)癥狀組成。②癥狀群內(nèi)的癥狀間具有相關(guān)性和穩(wěn)定性。③各癥狀群之間相互獨(dú)立[18]。研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者中疲乏癥狀處于最核心的位置,發(fā)生率較高;胃口差的癥狀對患者影響作用最強(qiáng);精神情緒癥狀群是核心癥狀群,對癌癥患者生活質(zhì)量影響最大[19]。我們觀察到消化道腫瘤患者易出現(xiàn)營養(yǎng)不良,患者化療后往往表現(xiàn)以消化道為主的多種癥狀群。安德森癥狀評估量表(MDASI)是從患者感受出發(fā),幫助臨床醫(yī)生識別并處理患者的身體和心理癥狀,是多癥狀評估量表[20-21],可彌補(bǔ)多種單一量表疊加評估的繁瑣。通過MDASI量表評分,可以了解患者疲乏、消化道及情緒狀態(tài)。本次研究顯示,兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率相當(dāng),可能因?yàn)镹K1受體拮抗劑等止吐藥物的應(yīng)用,降低了惡心嘔吐的發(fā)生率。化療聯(lián)合中藥并未加重患者惡心嘔吐癥狀。但聯(lián)合組腹脹、食欲減退等胃腸道癥狀,疲乏、氣短、走路、活動能力下降等疲乏癥狀群,情緒癥狀評分低于化療組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)觀察指標(biāo)中醫(yī)癥狀積分比較,可以看到聯(lián)合組腹脹食少,食入難化,疲乏癥狀積分低于化療組。兩項(xiàng)主要觀察指標(biāo):中醫(yī)癥狀評估和MDASI生活質(zhì)量量表,兩種評價(jià)方式結(jié)論一致,可以說明升白固本湯對胃癌患者消化道癥狀群、疲乏癥狀群或情緒癥狀群的改善。

本次課題選擇在化療間歇期輔助升白固本湯,其中太子參、黃芪、白術(shù)、補(bǔ)骨脂、菟絲子健脾益腎,枸杞、雞血藤、丹參滋陰補(bǔ)血,鹿角膠為血肉有情之品,具有益精填髓、強(qiáng)筋骨等功效[22-28],配合補(bǔ)骨脂、菟絲子加強(qiáng)益腎補(bǔ)骨生髓之力。補(bǔ)氣溫?zé)嶂房赡軅?故加用枸杞、丹參、雞血藤補(bǔ)肝腎之陰,祛瘀生新,防止補(bǔ)氣藥物傷陰及防止鹿角膠滋膩,并以黃連制佐鹿角膠溫?zé)嶂?。雞內(nèi)金[29-32]具有增強(qiáng)小腸推進(jìn)運(yùn)動,改善便秘的作用,于本方中發(fā)揮健脾和胃助消化之力。全方健脾補(bǔ)腎,通過益氣補(bǔ)血之法,有效減少化療毒性及疲乏癥狀,雖然在血液學(xué)毒性兩組對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但聯(lián)合組血紅蛋白下降率低于化療組。對于不能手術(shù)的胃癌患者,兩組患者PFS值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但聯(lián)合組有延長趨勢。

健脾益腎中藥輔助晚期胃癌患者化療,側(cè)重固本培元,強(qiáng)調(diào)扶正祛邪兼顧,可以明顯改善晚期胃癌患者腹脹食少、食欲下降胃腸道癥狀和疲乏癥狀,對情緒癥狀有一定改善[33-36]。中藥早期介入化療,可以提高患者生存質(zhì)量,并且對PFS有延長趨勢。