田 璠,劉昱彤,高 揚(yáng),劉睿涵 綜述 陳 薇 審校

包括肥胖在內(nèi)的代謝性疾病對(duì)人類健康的威脅日趨加劇,越來越多的研究表明肥胖可預(yù)測(cè)心力衰竭(heart failure,HF)的發(fā)生率,尤其是女性射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)[1]。肥胖如何促進(jìn)心血管疾病發(fā)生的機(jī)制,是臨床研究的熱點(diǎn),而脂肪組織作為一種內(nèi)分泌器官已被越來越多的研究者所認(rèn)知。其中,心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)是心臟脂肪組織的重要組成部分。本文對(duì)EAT的起源、功能,以及參與代謝紊亂過程中的病理生理變化特點(diǎn)進(jìn)行綜述,基于對(duì)EAT及其脂肪組織炎癥和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的類似途徑的研究,探討非藥物及藥物治療可能的作用靶點(diǎn)。

1 解剖學(xué)特點(diǎn)

心臟脂肪組織根據(jù)解剖位置分為兩層:EAT和心包膜脂肪組織(pericardial adipose tissue,PAT)。 PAT位于心包腔內(nèi)心包壁層外表面,而EAT位于心包臟層和心肌之間,圍繞冠狀動(dòng)脈外膜,與心肌無結(jié)構(gòu)邊界,可以對(duì)心肌和冠狀動(dòng)脈進(jìn)行局部調(diào)節(jié)[2],越來越受到臨床研究者的關(guān)注。生理?xiàng)l件下,EAT約占心臟質(zhì)量的15%,心室質(zhì)量與EAT質(zhì)量呈正相關(guān),因此,心肌肥厚比超重和肥胖更能預(yù)測(cè)EAT質(zhì)量。同時(shí),也證實(shí)了EAT厚度/體積與代謝綜合征及動(dòng)脈粥樣硬化的臨床相關(guān)性[3]。超聲心動(dòng)圖的臨床影像研究表明,脂肪分布,特別是腹部脂肪堆積(由腰圍決定)與心外膜脂肪量有更強(qiáng)的相關(guān)性。

EAT起源于腸道的脾胸膜中胚層,是一種異質(zhì)性組織,由脂肪細(xì)胞、神經(jīng)和淋巴結(jié)組織及駐留免疫細(xì)胞組成。不同于其他脂肪庫(kù),其脂肪細(xì)胞體積較小,蛋白質(zhì)含量較高,脂肪酸的摻入和合成率較高。生理上,EAT維持脂肪酸穩(wěn)態(tài),作為游離脂肪酸(fatty acid,FA)的本地來源,EAT可以維持能量需求并吸收過量的FA以規(guī)避脂肪毒性[4]。

2 生理作用

2.1 多種生物活性分子的來源 脂聯(lián)素、瘦素、apelin和細(xì)胞因子,在生理狀態(tài)和疾病中對(duì)周圍心肌的炎癥狀態(tài)起著決定作用。脂聯(lián)素抑制血小板聚集和巨噬細(xì)胞活化,并通過激活A(yù)MPK調(diào)控胰島素敏感性、葡萄糖攝取和脂質(zhì)分解代謝。心血管系統(tǒng)中的瘦素信號(hào)與促血管增生和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變相關(guān)[5]。Apelin是脂肪細(xì)胞、血管基質(zhì)細(xì)胞和心肌分泌的一種因子,具有保護(hù)心臟、舒張血管、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善肥胖相關(guān)HF的功能[5]。

2.2 促進(jìn)和增強(qiáng)局部炎癥 在生理?xiàng)l件下,EAT能調(diào)節(jié)FA穩(wěn)態(tài)以規(guī)避脂肪毒性,作為心肌的燃料來源,分泌抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂肪因子[6]。然而,肥胖后隨著代謝機(jī)能的改變,EAT分泌酶體會(huì)發(fā)生改變,使脂肪因子上調(diào)釋放大量FA和促炎細(xì)胞因子。隨著EAT的擴(kuò)增,廣泛的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并產(chǎn)生促炎微環(huán)境。一項(xiàng)對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease,CAD)患者的研究發(fā)現(xiàn),與非CAD相比,CAD患者EAT巨噬細(xì)胞M1/M2表型比例增加,并與CAD的嚴(yán)重程度正相關(guān)[7]。高脂肪喂養(yǎng)的小鼠EAT M1/M2巨噬細(xì)胞比例較對(duì)照組增加,進(jìn)一步表明了肥胖與脂肪組織炎癥的相關(guān)性[8]。

3 對(duì)代謝性疾病及心功能影響

3.1 肥胖、糖尿病和EAT EAT被認(rèn)為是肥胖中局部和全身炎癥的傳感器,肥胖加劇慢性炎癥,這種關(guān)聯(lián)具雙向性。肥胖與CAD加速和(或)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[9],在這些肥胖患者以及其它慢性炎癥性疾病患者中,EAT的厚度和體積也會(huì)增加[10]。T2DM患者可能伴有肥胖和內(nèi)臟脂肪增加,EAT厚度顯著增加,易發(fā)生HFpEF[10]。EAT的沉積致全身炎癥可能是其驅(qū)動(dòng)力,另一個(gè)危險(xiǎn)因素可能是T2DM的藥物治療。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,一些具有增加體重不良反應(yīng)的降糖藥物已被證實(shí)與HF增加有關(guān)[11]。

3.2 EAT與射血分?jǐn)?shù)保留的HF HFpEF以左室舒張功能不全而收縮功能保留為特征,占HF患者的50%以上。EAT釋放的促炎脂肪細(xì)胞因子可能與HFpEF有關(guān),尤其是肥胖和T2DM。在肥胖患者中,EAT的擴(kuò)增伴隨著舒張充盈異常、血管彈性減低和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)受損。此外,伴有肥胖和HFpEF的患者EAT厚度增加,細(xì)胞因子水平向促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變,而這種炎癥表型和舒張充盈異常是診斷HFpEF的前提[10]。因此,EAT的擴(kuò)張促進(jìn)了鄰近心肌的炎癥和纖維化,這為肥胖和T2DM相關(guān)的HFpEF提供了一種關(guān)聯(lián)機(jī)制,在這些情況下,HFpEF與體重增加和EAT的積累密切相關(guān)。

3.3 EAT與冠狀動(dòng)脈疾病 EAT通過炎癥反應(yīng)參與CAD的發(fā)生發(fā)展,而巨噬細(xì)胞在其中扮演了關(guān)鍵角色。Hirata等[12]以M1型巨噬細(xì)胞/M2型巨噬細(xì)胞作為巨噬細(xì)胞極化比值,發(fā)現(xiàn)M1/M2型巨噬細(xì)胞的比例與CAD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),這也表明浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞的數(shù)量可能不是EAT炎癥狀態(tài)的最重要因素,而巨噬細(xì)胞的極性在冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。Huang等[13]發(fā)現(xiàn),CAD患者EAT中Kruppel樣因子通過核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor,NF)-κB信號(hào)通路介導(dǎo),促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞活化分泌大量炎性因子,從而加重CAD的發(fā)展。

3.4 EAT與心律失常 EAT可以通過釋放脂肪因子、炎癥因子、細(xì)胞因子、激活自主神經(jīng)等影響心臟電活動(dòng)并促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[14]。Nakanishi等[15]發(fā)現(xiàn)EAT體積與心房纖顫嚴(yán)重程度呈正相關(guān),心房纖顫概率隨EAT體積增加而增加,且上述關(guān)聯(lián)性同樣存在于心房纖顫的消融后、術(shù)后和復(fù)律后。

4 治療策略

4.1 飲食和生活方式干預(yù) 所有指南都強(qiáng)調(diào)改變飲食和生活方式的非藥物治療,這種旨在減少熱量負(fù)荷、改善高胰島素血癥和胰島素抵抗的干預(yù)有望逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致脂肪炎癥的病理過程。一項(xiàng)針對(duì)成人減肥策略的Meta分析發(fā)現(xiàn),EAT是一個(gè)可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素,干預(yù)類型和由此產(chǎn)生的減肥效果可以預(yù)測(cè)EAT的減少[16]。雖然尚不清楚體重減輕時(shí)EAT的炎癥狀態(tài),但生活方式改變引起的體重減輕降低了EAT的厚度,并與可溶性CD40配體的減少有關(guān)[17]。此外,與單純強(qiáng)化生活方式改變相比,通過有創(chuàng)干預(yù)減輕體重可降低肥胖患者HF的發(fā)生率[18]。

4.2 抗糖尿病藥物 糖尿病藥物的心血管保護(hù)作用越來越受到關(guān)注。文獻(xiàn)[19,20]的研究結(jié)果首次提供了明確的證據(jù),表明某些抗糖尿病藥物可以獨(dú)立于血糖的降低而提供心臟保護(hù)作用。文獻(xiàn)[21,22]試驗(yàn)分別顯示,吡格列酮和二甲雙胍對(duì)伴有代謝紊亂的非高血糖患者具有明顯的心臟保護(hù)作用。大量證據(jù)表明,二甲雙胍[23]和吡格列酮[24]對(duì)糖尿病和肥胖中的脂肪炎癥具有抗炎作用。伴有或不伴有肥胖的T2DM患者,SGLT-2抑制劑治療后EAT體積顯著減少,且這種減少與BMI變化顯著相關(guān)。當(dāng)SGLT-2抑制劑作為T2DM患者標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí),可以預(yù)防T2DM小鼠模型中的心肌病,并減少心血管事件[25]。

4.3 他汀類藥物 他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶,不僅有效地控制血脂異常,降低心臟事件的風(fēng)險(xiǎn),還可有效減少EAT體積,改善其促炎狀態(tài)[26]。也有研究認(rèn)為他汀類藥物可改善全身炎癥,減少EAT的體積,可改善舒張功能障礙和心肌纖維化[27]。因此,他汀類藥物與HF風(fēng)險(xiǎn)降低或已確診HF患者發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān),可降低HFpEF患者死亡率。

4.4 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑 在臨床試驗(yàn)中,依普利酮可改善患有或不患有內(nèi)臟肥胖的HF患者預(yù)后,尤其在腹部脂肪堆積的患者中更明顯[28]。醛固酮抑制劑可有效降低HFpEF和輕度利鈉肽升高患者的不良心血管終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)[29],這可能是肥胖相關(guān)HFpEF伴隨內(nèi)臟脂肪增加和EAT增加的臨床特征[11]。

4.5 血管緊張素1-7 / 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 RAAS系統(tǒng)因其促進(jìn)HF和心血管功能障礙的作用,而受到廣泛關(guān)注。RAAS的過度激活,血管緊張素II的異常升高促進(jìn)了心肌重塑,最終導(dǎo)致HF。糖尿病、心血管疾病和肥胖也與RAAS的激活直接或間接相關(guān),增加了發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)[30]。小鼠血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)基因消融、誘導(dǎo)胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、EAT炎癥和巨噬細(xì)胞向M1表型的極化,用外源性血管緊張素1-7可減輕這一損害[8]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn),重組ACE2增加心肌局部血管緊張素1-7也改善了血管緊張素II信號(hào)介導(dǎo)的纖維化作用[31]。因此,針對(duì)RAAS系統(tǒng)的潛在治療方法包括給藥重組人ACE2,增強(qiáng)ACE2的活性,或外源性給藥血管緊張素1-7。總之,ACE2/血管緊張素1-7/Mas受體反調(diào)節(jié)軸可能是治療HF的潛在治療途徑。

4.6 免疫調(diào)節(jié) 如前所述,EAT宿主巨噬細(xì)胞采用一種促炎狀態(tài),其特征是表型從M2轉(zhuǎn)化為M1,這種表型與心血管功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。據(jù)此,我們推測(cè),針對(duì)巨噬細(xì)胞的促炎狀態(tài)可能對(duì)代謝性疾病和HF有益。目前,巨噬細(xì)胞極化作為心肌梗死的治療靶點(diǎn)已經(jīng)進(jìn)行了研究。最初,5-氮雜胞苷被發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型和抑制心肌梗死模型大鼠纖維化來起到心臟保護(hù)作用[32]。文獻(xiàn)[33]表明,替米沙坦預(yù)處理可減少Zucker糖尿病肥胖代謝綜合征大鼠心肌梗死面積,改善左室射血分?jǐn)?shù),通過支持M2細(xì)胞因子和趨化因子,改變了心臟巨噬細(xì)胞的極化。雖然這些研究的重點(diǎn)是心肌梗死中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),但巨噬細(xì)胞表型開關(guān)原理也可能適用于其他涉及巨噬細(xì)胞極化的疾病狀態(tài),如心臟代謝綜合征中的EAT炎癥。

綜上,EAT在解剖學(xué)上的特點(diǎn)使其對(duì)鄰近心肌的內(nèi)分泌和旁分泌調(diào)節(jié)得以實(shí)現(xiàn),EAT的獨(dú)特特性為不同代謝惡化階段的治療干預(yù)提供了寶貴的機(jī)會(huì)。針對(duì)EAT的潛在治療方法,可能對(duì)肥胖和T2DM相關(guān)的HF及血管功能障礙有改善作用。未來還需要大量的研究來探索EAT選擇性干預(yù)對(duì)血栓炎癥、脂肪因子等多種途徑的影響,為心血管疾病的治療提供更有效的靶點(diǎn)。