邢慶昌,胡文慧 綜述 楊建宇 審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是導(dǎo)致老年人癡呆癥的主要原因,又稱“老年性癡呆”。AD是一種全球最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,其特征是逐漸喪失認(rèn)知功能并最終導(dǎo)致癡呆。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì),至2050年全球AD患者將近1.4億[1]。隨著我國(guó)老齡化社會(huì)進(jìn)程加劇,目前我國(guó)AD患者人數(shù)占全球的20%,約有1000萬(wàn)例[2]。在65歲以后,隨著年齡的增加,AD的患病率、最終致殘率及致死率隨之不斷增加[3]。在過(guò)去的30年里,盡管在診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、臨床試驗(yàn)、靶向治療和確定新的藥理靶點(diǎn)方面取得了一些進(jìn)展,但只有少數(shù)治療AD的藥物獲得了許可,且不能阻止其進(jìn)行性神經(jīng)變性[4-6]。因此,積極挖掘中醫(yī)藥治療該病的方法具有重要意義。本文就補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD相關(guān)的臨床研究、藥效成分和作用機(jī)制進(jìn)行綜述,為后續(xù)研究提供指導(dǎo)和方向。

1 中醫(yī)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)及補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療的理論基礎(chǔ)

中醫(yī)根據(jù)AD的臨床表現(xiàn),將其歸屬于“癡呆”“癲狂”的范疇。中醫(yī)專家學(xué)者對(duì)其病因病機(jī)的闡釋和選用的治療方案進(jìn)行了深入的探討,多數(shù)專家認(rèn)為其病機(jī)乃為年老體衰,五臟之氣漸衰,髓海之精漸空,氣衰則氣行無(wú)力則氣滯,血行遲緩則停留為血瘀,外加因七情、飲食、勞逸等因素加重臟腑虧損而發(fā)為癡呆[7]。因此,本病的發(fā)病部位在大腦,“虛、瘀、痰”是其關(guān)鍵病因,其中腎虛血瘀是其主要病機(jī),其治療應(yīng)堅(jiān)持“補(bǔ)腎益氣,活血化瘀”的原則。結(jié)合多數(shù)專家對(duì)該病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及臨床經(jīng)驗(yàn),選用益氣活血代表方補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD具有理論和臨床實(shí)踐基礎(chǔ)。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代著名醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》,由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍組成,共奏益氣、活血、化瘀通絡(luò)之功。補(bǔ)陽(yáng)還五湯臨床上被廣泛用于治療腦血管疾病,該方正是體現(xiàn)了中醫(yī)藥標(biāo)本兼顧的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)該方對(duì)保護(hù)神經(jīng)元、修復(fù)血腦屏障降低通透性對(duì)抗腦水腫、抵御血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促進(jìn)新血管生成和成熟等方面具有顯著的療效[8-10],能夠抗動(dòng)脈粥樣硬化[11],抗腦缺血[12]及腦缺血再灌注損傷[13]等。補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)改善認(rèn)知功能損傷療效顯著,且不同的組分通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮改善認(rèn)知損傷的治療效果[14,15]。

2 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD的臨床研究

原培稼等[16]較早報(bào)道采用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味治療30例氣虛血瘀型老年癡呆患者的臨床觀察研究,該研究雖未明確表明為AD患者,但也初步提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯能有效治療老年癡呆患者。陳立紅[17]報(bào)道采用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療13例AD患者的臨床觀察研究,總有效率84.6%,且治療后長(zhǎng)谷川癡呆量表評(píng)分較治療前升高(P<0.05)。

RCTs研究能夠較好評(píng)估補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD的臨床療效。張春梅等[18,19]分別應(yīng)用常規(guī)西藥治療(對(duì)照組)及常規(guī)西藥加補(bǔ)陽(yáng)還五湯(試驗(yàn)組)治療AD患者,結(jié)果試驗(yàn)組總有效率74.36%,高于對(duì)照組的51.28%(P<0.05);試驗(yàn)組治療后的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)積分、日常生活能力量表評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。謝麗英和陳朝俊[20]開(kāi)展一項(xiàng)單盲的RCT研究,將60例輕度認(rèn)知功能障礙患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組,分別應(yīng)用多奈哌齊,以及補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合多奈哌齊治療,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組MSSE、日常生活活動(dòng)能力Barthel指數(shù)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分的改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。文獻(xiàn)[21,22]開(kāi)展的輕度認(rèn)知功能障礙患者治療的研究,方法與謝麗英和陳朝俊[20]相同,得到了一致的結(jié)果,還顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯可改善中醫(yī)證候積分。

還有研究采用了病證結(jié)合的模式。張玉奇等[23]報(bào)道82例AD前驅(qū)期輕度認(rèn)知障礙患者,經(jīng)中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證,隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,對(duì)照組予恩必普,治療組單純予補(bǔ)陽(yáng)還五湯,結(jié)果顯示,治療組有效率87.8%,高于對(duì)照組的75.6%(P<0.05);治療組MMSE評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照組。孫曉宇[24]報(bào)道了60例瘀阻腦絡(luò)型AD患者,隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,對(duì)照組予口服鹽酸多奈哌齊,治療組給予口服鹽酸多奈哌齊聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味,結(jié)果顯示,治療組有效率高于對(duì)照組;治療組認(rèn)知功能障礙測(cè)量結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組。張麗等[25]報(bào)道了200例AD辨證屬氣虛血瘀證患者,隨機(jī)分為4組,對(duì)照組采用常規(guī)治療,補(bǔ)陽(yáng)還五湯組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯,手指健智操組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合手指健智操,聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯、手指健智操,結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯組、手指健智操組和聯(lián)合組治療后認(rèn)知功能障礙測(cè)量結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),其中聯(lián)合組最優(yōu)。

上述研究均表明,補(bǔ)陽(yáng)還五湯可有效改善AD患者的認(rèn)知功能,提高日常生活能力。然而,上述幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究樣本量均較少,且為單中心,文中未介紹具體的隨機(jī)方法,大多數(shù)未實(shí)施盲法,僅一項(xiàng)研究采用了單盲法,故研究方法的規(guī)范性、科學(xué)性均尚待提高。

3 補(bǔ)陽(yáng)還五湯干預(yù)AD的實(shí)驗(yàn)研究

關(guān)于補(bǔ)陽(yáng)還五湯干預(yù)AD的實(shí)驗(yàn)研究主要有2個(gè)方面,包括藥效物質(zhì)研究和作用機(jī)制研究。藥效物質(zhì)研究,旨在研究補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD的活性物質(zhì)。董曉紅等[26,27]對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯的水提物采用硅膠柱層析、多種色譜技術(shù)及現(xiàn)代波譜學(xué)等方法先后分離并鑒定出10個(gè)化合物,如buxmicrophylline E,4′-O-methylkuwanon E,bavachinone A,bavachinone B,albopunctatone等,這些化合物均首次從該方中分離得到。

實(shí)驗(yàn)研究中關(guān)于補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD的作用機(jī)制歸結(jié)如下:(1)改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力,改善腦組織能量代謝及線粒體功能[28];(2)可能通過(guò)調(diào)控RAGE/LRP1轉(zhuǎn)運(yùn)體改善APP/PS1小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙[29];(3)可能通過(guò)谷胱甘肽代謝以及氨酰生物合成等相關(guān)代謝通路提高D-gal模型小鼠學(xué)習(xí)記憶的水平[30];(4)減少AD大鼠海馬區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶9的量和減弱鈣蛋白酶活性[31];(5)可能調(diào)控炎癥通路p38MAPK/NF-κB,從而抑制AD模型小鼠腦組織炎癥反應(yīng),減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[32];(6)可能通過(guò)調(diào)節(jié)氨基酸代謝及能量轉(zhuǎn)化改善阿爾茨海默病小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[33];(7)降低阿爾茨海默病小鼠海馬組織中Bax和Caspase-3的表達(dá),增加Bcl-2的表達(dá),通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡改善其學(xué)習(xí)記憶能力[34];(8)恢復(fù)AD小鼠海馬CA1區(qū)形態(tài),改善海馬血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài),與增強(qiáng)海馬RAGE蛋白表達(dá),減弱海馬LRP蛋白表達(dá)密切相關(guān)[35];(9)通過(guò)抑制晚期糖基化終產(chǎn)物受體表達(dá)來(lái)改善AD小鼠海馬的形態(tài)結(jié)構(gòu)[36];(10)降低NF-κB p65蛋白水平,從而維持AD小鼠神經(jīng)元的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)[37];(11)減少β淀粉樣蛋白前體蛋白及Aβ的生成,從而維持AD小鼠神經(jīng)元的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)[38,39];(12)減輕阿爾茨海默病模型小鼠血腦屏障的破壞程度[40]。

綜上所述,補(bǔ)陽(yáng)還五湯作為益氣活血的代表方,與AD的中醫(yī)病機(jī)相契合,其治療AD具有理論基礎(chǔ)。既往幾項(xiàng)RCTs研究較充分地證實(shí)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD的有效性,但是,其臨床試驗(yàn)存在方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低,且均為單中心研究,樣本量較小,缺少盲法的設(shè)置,隨機(jī)的實(shí)施及隨機(jī)序列的隱藏報(bào)道不詳?shù)葐?wèn)題。因此,有必要進(jìn)一步開(kāi)展更高質(zhì)量的、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn),為補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD提供高質(zhì)量的、客觀的、科學(xué)的證據(jù)。目前,通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究探索補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn),補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能通過(guò)對(duì)改善腦組織能量代謝、線粒體功能,調(diào)節(jié)谷胱甘肽代謝及氨酰生物合成等相關(guān)代謝通路,調(diào)控炎癥通路抗炎,調(diào)節(jié)凋亡,減少基質(zhì)金屬蛋白酶9的量和減弱鈣蛋白酶活性,減少β淀粉樣蛋白前體蛋白及Aβ的生成,維持神經(jīng)元的正常形態(tài)結(jié)構(gòu),達(dá)到改善認(rèn)知功能的作用。由于目前AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,因此有關(guān)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療AD的作用機(jī)制尚待深入研究。