高月蘭 毛介文 萬(wàn)珊珊 樊湘力 張瑞 楊燕寧

作者單位：武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心，武漢 430061

干眼作為日益受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，是影響視覺和生活質(zhì)量最常見的眼表疾病，研究表明干眼與其他嚴(yán)重的慢性疾病相比，工作能力受損的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)或更大，造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-3]。干眼的全球患病率為5%～50%，但目前大眾對(duì)干眼的認(rèn)識(shí)水平不高，多達(dá)50%受影響者未得到足夠治療，近年無(wú)癥狀干眼的發(fā)病率增高，無(wú)癥狀但存在體征的干眼患者可能發(fā)展為嚴(yán)重干眼[4-6]。干眼防治存在早期“機(jī)會(huì)窗”，早期診斷及干預(yù)是干眼研究的重要熱點(diǎn)[7-8]。

目前大多數(shù)干眼的研究集中于老年人群，隨著視頻終端的普及，大學(xué)生逐漸成為干眼及屈光不正的重要發(fā)病人群，由于課業(yè)、就業(yè)及經(jīng)濟(jì)等原因，大學(xué)生無(wú)癥狀干眼的就診率低，了解和管理大學(xué)生干眼發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素對(duì)于改善其臨床結(jié)局有重要意義[6,9]。目前針對(duì)年輕人的干眼患病率和危險(xiǎn)因素的人群研究仍很少，缺乏關(guān)于近視分級(jí)與干眼程度相關(guān)關(guān)系的研究，關(guān)于干眼預(yù)測(cè)模型的報(bào)道尚且匱乏，且定量評(píng)價(jià)干眼的患病風(fēng)險(xiǎn)、為臨床醫(yī)師及患者提供更直觀的評(píng)價(jià)方法的報(bào)道甚少[10-11]。

本研究探究大學(xué)生近視與干眼相關(guān)關(guān)系，并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型以直觀且定量地分析大學(xué)生干眼的風(fēng)險(xiǎn)，并輸出為在線交互式動(dòng)態(tài)列線圖，供臨床醫(yī)師及患者評(píng)估使用，以期為大學(xué)生干眼的早期識(shí)別和預(yù)防提供有效的評(píng)估和指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2023年2月隨機(jī)收集于武漢大學(xué)就讀的大學(xué)生作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～28歲，性別不限；②除屈光不正和干眼外，無(wú)角膜、結(jié)膜、視網(wǎng)膜等其他眼部疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①問卷信息不全；②活動(dòng)性眼前節(jié)炎癥，如感染性角膜炎、結(jié)膜炎、結(jié)締組織疾病、眼外傷史、系統(tǒng)性血管炎和青光眼。本研究遵循赫爾辛基宣言，并已獲得武漢大學(xué)人民醫(yī)院臨床科研倫理委員會(huì)的認(rèn)可和批準(zhǔn)（倫審號(hào)：WDRY2023-K009），所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 問卷調(diào)查

采用線下問卷調(diào)查的方式向受檢者發(fā)放問卷，調(diào)查問卷由研究人員自行編制，內(nèi)容包括：①基本信息：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、身份、婚姻狀態(tài)；②生活方式：飲酒、吸煙、運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)、視頻終端使用時(shí)長(zhǎng)（Video display terminal，VDT)、睡眠時(shí)長(zhǎng)、抑郁、口服避孕藥；③病史：過敏性結(jié)膜炎、屈光不正、配戴角膜接觸鏡（Contact lens，CL）史、其他眼部病史、全身疾病史、干眼家族史；④干眼癥狀：采用眼表疾病指數(shù)問卷（Ocular surface disease index，OSDI），包含12個(gè)問題，每個(gè)問題按程度和頻率評(píng)分（0～4分），總得分為0～100。OSDI評(píng)分=25×總得分/答題總數(shù)目。

1.3 眼科檢查

1.3.1 非接觸式淚膜破裂時(shí)間 使用眼表綜合分析儀（Keratograph 5M，德國(guó)Oculus公司）對(duì)焦后，囑受檢者連續(xù)瞬目2次后不瞬目，直至投射到角膜上的圓環(huán)破裂，記錄持續(xù)的時(shí)間即為非接觸式淚膜破裂時(shí)間（Noninvasive breakup time，NIBUT）。

1.3.2 淚河高度 使用眼表綜合分析儀（Keratograph 5M，德國(guó)Oculus公司）對(duì)焦后拍照，測(cè)量下瞼緣淚河高度（Tear meniscus height，TMH）。

1.3.3 角膜熒光素鈉染色 使用熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司），潤(rùn)濕后點(diǎn)染受檢者中外1/3處結(jié)膜囊并囑瞬目，在裂隙燈顯微鏡下用鈷藍(lán)光觀察，若角膜上皮缺損則角膜有黃綠色著染。

1.4 干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2020 年中國(guó)干眼專家共識(shí)[12]對(duì)干眼進(jìn)行診斷，標(biāo)準(zhǔn)如下：有眼干、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、眼紅、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一，OSDI≥13分且NIBUT＜10 s，可診斷干眼；有干眼相關(guān)癥狀，OSDI≥13分，NIBUT為10～12 s，則須采用角膜熒光素鈉染色（Fluorescein，F(xiàn)L）檢查角結(jié)膜，染色陽(yáng)性（≥5個(gè)點(diǎn)）可診斷干眼。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

橫斷面研究。采用SPSS 26.0軟件和R-4.2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)（MannWhitneyU檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料采用百分構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)關(guān)系，Logistic回歸分析篩選危險(xiǎn)因素，列線圖構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大學(xué)生干眼的患病率

本研究共納入受檢者365例，年齡（22.8±2.9）歲，男174 例，女191 例。根據(jù)干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)分為非干眼組和干眼組，大學(xué)生干眼患病率為40.0%（146/365)。

2.2 干眼組與非干眼組臨床資料比較

非干眼組與干眼組吸煙（P=0.028）、VDT（P＜0.001）、睡眠時(shí)長(zhǎng)（P=0.002）、過敏性結(jié)膜炎（P=0.006）、屈光不正（P=0.002）、配戴CL（P=0.042）組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組間性別（P=0.066）、年齡（P=0.294）、身份（P=0.224）、婚姻（P=0.772）、BMI（P=0.941）、飲酒（P=0.231）、運(yùn)動(dòng)（P=0.434）、抑郁（P=0.075）、口服避孕藥（P=0.681）、干眼家族史（P=0.501）等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 大學(xué)生干眼的危險(xiǎn)因素分析

以是否發(fā)生干眼為因變量（未發(fā)生干眼=0，發(fā)生干眼=1），以小值為參照，對(duì)365例受檢者資料進(jìn)行單因素Logistic分析篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7 項(xiàng)指標(biāo)為自變量，再進(jìn)行多因素Logistic分析，見表1。結(jié)果顯示吸煙、VDT、睡眠時(shí)長(zhǎng)、抑郁、過敏性結(jié)膜炎、屈光不正、配戴CL是大學(xué)生干眼的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），性別、年齡、身份、婚姻、BMI、飲酒、運(yùn)動(dòng)、口服避孕藥、干眼家族史不是大學(xué)生干眼的主要影響因素（P＞0.05）。

表1.大學(xué)生干眼危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Table 1.Logistic regression models of DED risk factors among college students

2.4 大學(xué)生近視分級(jí)與干眼相關(guān)指標(biāo)的比較

通過對(duì)大學(xué)生危險(xiǎn)因素的Logistic分析發(fā)現(xiàn)，近視程度為干眼的相關(guān)因素，進(jìn)一步比較非正視、輕度近視及中高度近視的干眼指數(shù)是否存在組間差異（表2）。其中非近視組[（-0.40±0.37）D]56例，輕度近視組[（-1.74±0.64）D]145例，中高度近視組[（-5.64±1.98）D]164 例。結(jié)果顯示，3 組間年齡（P=0.946）及性別（P=0.531）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，OSDI評(píng)分、NIBUT、TMH差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中高度近視瞼板腺丟失率更高、瞼板腺阻塞程度更重、角膜熒光素鈉染色更可能為陽(yáng)性，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Pearson相關(guān)系數(shù)分析大學(xué)生近視分級(jí)與干眼程度的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示屈光度數(shù)與OSDI（r=-0.73，P＜0.001）及NIBUT（r=-0.64，P＜0.001）呈高度相關(guān)，與TMH中度相關(guān)（r=-0.47，P＜0.001），與瞼板腺丟失（r=-0.24，P＜0.001）及堵塞程度（r=-0.20，P＜0.001）相關(guān)性較低。

表2.大學(xué)生不同近視程度中干眼相關(guān)指標(biāo)的比較Table 2.Comparison of dry eye among college students with different degrees of myopia

2.5 構(gòu)建大學(xué)生干眼的列線圖預(yù)測(cè)模型

基于Logistic分析結(jié)果篩選出7 個(gè)變量（吸煙、VDT、睡眠時(shí)長(zhǎng)、抑郁、過敏性結(jié)膜炎、屈光不正、配戴CL）。構(gòu)建大學(xué)生干眼發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型（圖1A），計(jì)算不同因素得分總和，總分越高，干眼發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大。如某患者對(duì)應(yīng)的模型變量情況為：無(wú)抑郁、不配戴角膜接觸鏡、睡眠時(shí)長(zhǎng)≥7 h/d、屈光不正度數(shù)-0.5～-3.0 D、有過敏性結(jié)膜炎病史、VDT＜7 h/d、不吸煙，通過干眼發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖分析評(píng)分，該患者總分為56.2分，干眼風(fēng)險(xiǎn)線上能直觀找到該患者發(fā)生干眼的概率為11.3%。為供臨床醫(yī)師及大學(xué)生篩查是否患干眼，本研究進(jìn)一步建立在線交互式動(dòng)態(tài)列線圖（圖1B），進(jìn)入網(wǎng)站后根據(jù)自身情況選擇對(duì)應(yīng)變量的答案后，網(wǎng)站可自動(dòng)評(píng)估計(jì)算干眼的概率（網(wǎng)址：https://whdxophgyl.shinyapps.io/DynNomapp/）。

圖1.大學(xué)生干眼風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證Figure 1.Construction and verification of dry eye risk nomogram model for college students

2.6 大學(xué)生干眼的列線圖預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證

Bootstrap法進(jìn)行驗(yàn)證。校準(zhǔn)曲線中實(shí)際觀察曲線和預(yù)測(cè)曲線基本吻合（圖1C）；C指數(shù)為0.794，95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）：0.746～0.841；Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ2值為12.034 （P=0.150＞0.05）；受試者工作特征曲線下面積（圖1D）為0.794（95%CI：0.745～0.842，P＜0.001），敏感性78.1%，特異性74.9%；列線圖決策曲線分析顯示（圖1E）凈收益最高約為0.35。

3 討論

目前大學(xué)生逐漸成為干眼的重要發(fā)病人群，本研究結(jié)果顯示大學(xué)生干眼患病率較高，吸煙、VDT、睡眠時(shí)長(zhǎng)、抑郁、過敏性結(jié)膜炎、屈光不正、配戴CL是干眼的相關(guān)因素，基于此構(gòu)建的大學(xué)生干眼列線圖預(yù)測(cè)模型可為大學(xué)生干眼的早期篩查和預(yù)防提供評(píng)估和指導(dǎo)。

目前干眼研究的年齡層多集中于50 歲以上，關(guān)于年輕人尤其大學(xué)生干眼的研究相對(duì)較少，在亞熱帶和暖溫帶國(guó)家（如加納、墨西哥、日本和中國(guó)）的高中生和大學(xué)生中進(jìn)行少量研究，報(bào)告的干眼癥（Dry eye disease，DED）患病率具有異質(zhì)性，范圍為10%～70.4%，且關(guān)于大學(xué)生干眼的危險(xiǎn)因素結(jié)果不一[10-13]。干眼發(fā)病日趨年輕化，癥狀性DED在大學(xué)生中普遍存在，大學(xué)生是DED的高危人群之一[14-16]。本研究結(jié)果顯示大學(xué)生干眼的患病率為40.0%（146/365)，與Abdulmannan等[17]的結(jié)果（33.4%）相近。

干眼的危險(xiǎn)因素包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、全身性疾病、環(huán)境條件、生活方式和眼部手術(shù)等，大量研究表明干眼是一種生活方式病，生活方式干預(yù)和風(fēng)險(xiǎn)因素改變是預(yù)防和管理干眼的一種更為便捷有效的方法[1,4,18]。本研究收集365 例大學(xué)生資料，通過單因素及多因素Logistic分析確定納入大學(xué)生干眼列線圖預(yù)測(cè)模型的危險(xiǎn)因素，包括：吸煙、VDT、睡眠時(shí)長(zhǎng)、抑郁、過敏性結(jié)膜炎、屈光不正、配戴CL。吸煙已被認(rèn)為是生活方式相關(guān)干眼的重要原因，暴露于香煙煙霧可引起炎癥與NF-kB激活[19-20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙是大學(xué)生干眼的重要危險(xiǎn)因素。目前許多研究表明普通人群中干眼與抑郁癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)，干眼與患者的心理狀態(tài)之間存在關(guān)聯(lián)，與年齡相關(guān)的淚液分泌減少與抑郁癥有關(guān)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁為大學(xué)生干眼的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示VDT使用時(shí)長(zhǎng)影響大學(xué)生干眼的發(fā)生，過去10 年的研究報(bào)告顯示VDT使用者的干眼體征和癥狀明顯高于非使用者，長(zhǎng)期使用VDT是蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的危險(xiǎn)因素，目前VDT使用者中干眼的全球患病率估計(jì)為26%～70%[22-23]。睡眠障礙在干眼患者中很常見，睡眠時(shí)長(zhǎng)較短的人，干眼患病率更高[23]。本研究結(jié)果顯示睡眠時(shí)長(zhǎng)＜6 h可引起大學(xué)生干眼。一項(xiàng)橫斷面研究提出，睡眠時(shí)長(zhǎng)縮短可能是水液缺乏型干眼的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，代謝紊亂可能是睡眠剝奪導(dǎo)致干眼的原因，但有研究表明連續(xù)10 d的睡眠剝奪引起的眼表變化在休息14 d后基本逆轉(zhuǎn)[23-24]。眼部過敏的患病率為10%～30%，目前眼部過敏與BUT減少之間存在關(guān)聯(lián)，在過敏性角膜結(jié)膜炎中更為明顯，過敏性結(jié)膜炎患者中干眼的患病率為31%～36%，眼部過敏會(huì)影響干眼惡性循環(huán)的不同關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括炎癥損傷及淚膜穩(wěn)定性等[25-26]。本研究結(jié)果顯示過敏性結(jié)膜炎與大學(xué)生干眼相關(guān)。本研究結(jié)果顯示配戴CL為大學(xué)生干眼的重要危險(xiǎn)因素，CL的配戴被廣泛認(rèn)為是干眼的主要危險(xiǎn)因素之一，配戴CL導(dǎo)致脂質(zhì)層變薄、不規(guī)則，淚液擴(kuò)散和潤(rùn)濕性不足，淚液蒸發(fā)和滲透壓增加，基底淚液周轉(zhuǎn)率降低，淚液體積減少[27]。目前關(guān)于近視與干眼相關(guān)關(guān)系的研究報(bào)道較少，本研究結(jié)果表明近視是大學(xué)生干眼的危險(xiǎn)因素之一，且屈光度數(shù)與淚膜破裂時(shí)間呈高度相關(guān)，與淚河高度中度相關(guān)，與瞼板腺丟失及堵塞程度相關(guān)性較低。Fahmy等[28]研究發(fā)現(xiàn)正視眼、近視眼和遠(yuǎn)視眼的干眼患病率分別為24.6%、36.5%和17.4%，NIBUT與遠(yuǎn)視呈負(fù)相關(guān)，與近視呈正相關(guān)，成功地證明了屈光不正和干燥水平之間的相關(guān)性。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)近視門診兒童干眼發(fā)生率較高，屈光不正可能會(huì)影響NIBUT（P＜0.05），其中輕度近視和中度近視組NIBUT分別為9.18和7.46，這可能是由于淚膜形態(tài)的改變以及由屈光不正引起的視覺疲勞，導(dǎo)致淚膜分布不均勻，而本研究首次證實(shí)近視分級(jí)與干眼程度可能存在正相關(guān)關(guān)系，可能與隱形眼鏡和眼鏡的使用有關(guān)，因?yàn)橛醒芯匡@示眼鏡和隱形眼鏡配戴者干眼患病率分別是正視眼的2倍和12倍，另外隨著眼球的延長(zhǎng)，角膜前表面曲率的變化可能增加干燥的可能性[28]。Ilhan等[30]研究結(jié)果也同樣支持第2種假說，他們發(fā)現(xiàn)其與健康個(gè)體相比，病理性近視患者的TBUT評(píng)分較低而OSDI評(píng)分較高，推測(cè)由眼球軸向伸長(zhǎng)引起的眼球體積增加可能導(dǎo)致高度近視患者眼球突出，造成角膜暴露進(jìn)而可引起干眼癥狀。

目前關(guān)于干眼預(yù)測(cè)模型建立的研究甚少，且關(guān)于干眼與列線圖的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道極少，并且均未能輸出為在線交互式動(dòng)態(tài)列線圖以提高其利用率及實(shí)用性[31-32]。有學(xué)者通過收集重癥監(jiān)護(hù)病房的資料，建立公立醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房收治的成年患者中干眼發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，模型主要集中于環(huán)境、藥物、操作等因素且缺乏內(nèi)外部數(shù)據(jù)的驗(yàn)證和支持[31]。Youn等[32]建立了1個(gè)干眼發(fā)病率預(yù)測(cè)模型，該預(yù)測(cè)模型與發(fā)病率擬合良好，但其主要利用韓國(guó)的空氣污染物、氣象因素、人口率和臨床數(shù)據(jù)，并未探討日常生活方式對(duì)干眼的影響，且同樣缺乏內(nèi)外部驗(yàn)證。目前尚無(wú)關(guān)于大學(xué)生干眼的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，本研究為第一個(gè)構(gòu)建大學(xué)生干眼風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并采用列線圖將結(jié)果可視化的研究，主要基于Logistic回歸分析篩選出的7 個(gè)變量建立大學(xué)生干眼風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并通過列線圖將模型可視化和量化，建立在線交互式動(dòng)態(tài)列線圖預(yù)測(cè)模型以供評(píng)估是否有干眼，有助于大學(xué)生干眼的早期診斷及干預(yù)。本研究以365例受檢者資料構(gòu)建大學(xué)生干眼風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，校準(zhǔn)曲線反映預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，吻合度越高說明預(yù)測(cè)精確度越好，研究模型觀測(cè)值擬合良好（Hosmer-lemeshow檢驗(yàn)示P=0.150＞0.05），C指數(shù)=0.794，受試者工作特征曲線下面積為0.794，敏感性78.1%，特異性74.9%，該模型具有中等預(yù)測(cè)能力。列線圖決策曲線分析顯示使用此列線圖預(yù)測(cè)大學(xué)生干眼發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是有益的，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。綜上結(jié)果說明列線圖模型的校準(zhǔn)度、區(qū)分度良好。

本研究存在一定的局限性。首先本研究對(duì)象為一所大學(xué)的學(xué)生，有待納入其他大學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證模型可靠性。其次本研究主要基于大學(xué)生干眼數(shù)據(jù)建模，未來(lái)將繼續(xù)研究其他群體干眼的預(yù)測(cè)模型。

綜上所述，吸煙、VDT、睡眠時(shí)長(zhǎng)、抑郁、過敏性結(jié)膜炎、屈光不正、配戴CL為大學(xué)生發(fā)生干眼的相關(guān)因素，其中屈光不正分級(jí)與干眼程度具有顯著的相關(guān)關(guān)系，基于此建立的列線圖模型校準(zhǔn)度和區(qū)分度較好，可為大學(xué)生干眼的早期篩查和干預(yù)提供參考，這一模式也可為眼科其他疾病的早期診療提供一定的參考價(jià)值。未來(lái)對(duì)更多人群建立干眼預(yù)測(cè)模型將有助于提高人群干眼的早期診斷和治療，以提高群體生活質(zhì)量。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明高月蘭：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析并解釋數(shù)據(jù)，撰寫論文，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。毛介文：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)。萬(wàn)珊珊、楊燕寧：指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，技術(shù)支持，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱。樊湘力：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，分析并解釋數(shù)據(jù)。張瑞：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析并解釋數(shù)據(jù)。