韓云彪 趙奕雯 徐麗斌

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學內(nèi)蒙古臨床醫(yī)學院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010

隨著人口老齡化進程的加快，抗生素、非甾體抗炎藥的使用及各種介入治療的普及，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)病率日益增加，據(jù)報道院內(nèi)總發(fā)病率為15%～30%，平均死亡率可達10%～20%，而重癥AKI 患者即使開始腎臟替代治療，其死亡率也超過50%，嚴重影響患者預后。目前AKI 的診斷以改善全球腎臟預后組織標準為主，肌酐相較于尿量為AKI診療過程中最常用的指標，但由于肌酐與肌肉含量相關，難以對兒童及高齡人群AKI 早期評估。兒童肌酐基線低，僅需小幅增高便會使腎小球濾過率發(fā)生較大變化，而老年人由于肌肉含量減少及所患消耗性疾病等，AKI 診斷具有滯后性，故難以早期干預。其次如何定義慢性腎臟病基礎上的AKI，根據(jù)目前標準慢性腎臟病患者需較基線值升高更多才能達到AKI 分期標準，但肌酐輕度上升即可增加患者死亡率，這種病情與分期不平行又會影響醫(yī)師對病情的判斷。目前有許多新型標志物能更好地預測AKI，反映腎小管損傷情況，且對部分作用途徑干預能減輕腎損傷，不失為目前研究的焦點之一。

1 AKI 早期標志物

1.1 胰島素樣生長因子結合蛋白7 及金屬蛋白酶抑制劑2

在AKI 期間腎小管細胞周期停滯往往作為一種保護性措施，但這種措施也會導致修復不良，終致纖維化[1]。胰島素樣生長因子結合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP-7）及金屬蛋白酶抑制劑2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2）為AKI 期間腎小管細胞表達的細胞周期停滯蛋白，可阻斷周期蛋白依賴性激酶，改善這種保護性措施[2]。

目前食品藥品監(jiān)督管理局已批準尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]值≤0.3 ng/（ml2·1 000）為AKI 低風險，＞0.3～2.0 ng/（ml2·1 000）為中風險，＞2.0 ng/（ml2·1 000）為高風險。國內(nèi)研究表明，該指標對于心臟術后及膿毒血癥相關AKI 有較好的預測價值，靈敏度及特異度逐漸升高[3-4]。BigpAK 為一項前瞻性對照研究，其對腹部術后中高風險患者予以改善全球腎臟預后組織規(guī)范護理，顯示AKI 發(fā)生率顯著降低，目前BigpAK-2 試驗正在進行中，期待能為該指標深入臨床提供更充分依據(jù)[5-6]。

1.2 殼多糖酶3 樣蛋白1

殼多糖酶3 樣蛋白1（chitinase-3 like-protein-1，CHI3L1）為一種分泌型糖蛋白，可能由巨噬細胞分泌并在腎損傷時被釋放與白細胞介素-13Rα2 結合，進而調(diào)節(jié)氧化應激，促進腎組織修復[7]。

Hall 團隊[8]首次證實尿CHI3L1 可作為腎損傷標志物，近期Hoste 等[9]同樣發(fā)現(xiàn)，在ICU 中1、2 期AKI患者，尿CHI3L1 濃度明顯升高，早些年間的研究亦提示CHI3L1 可作為識別移植后腎衰竭的生物標志物之一[10]。CHI3L1 對小兒心臟術后AKI 也有一定預測價值，但相較于成人其預測價值明顯降低，這可能與其獨特的病理生理有關[11]。此外針對AKI 中CHI3L1表達及其促纖維化信號傳導的治療，可能是治療AKI后纖維化的靶點之一[12]。

1.3 Dickkopf 相關蛋白3

Dickkopf 相關蛋白3（Dickkopf Wnt signaling pathway inhibitor 3，DKK3）為一種由應激誘導的促纖維化分子，在健康人腎臟中幾乎不表達，腎損傷后會在小管細胞中重新表達，其作為Wnt-β-catenin 通路的抑制蛋白阻止該通路持續(xù)激活，減輕足細胞損傷及腎纖維化[13]。

尿DKK3 濃度增高與AKI 風險相關，檢測尿DKK3 濃度能反映腎小管上皮細胞的應激狀態(tài)，從而評估AKI 風險[14-15]。由于DKK3 也能在其余組織器官中表達，如尿DKK3 升高與肺不良事件亦有一定關聯(lián)，這便提示AKI 后尿DKK3 也可能來自濾過的血漿中，可對結果產(chǎn)生一定的干擾[16]。DKK3 參與AKI 及后期纖維化的過程，以Wnt-β-catenin 通路不同的靶點為目標正成為急慢性腎損傷患者的一種新治療策略。

1.4 血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體

Ploug 等[17]首先報道了可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR）及血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR）的存在，suPAR 由uPAR 裂解而成，反映了免疫系統(tǒng)的激活狀態(tài)[18]。suPAR 可能病理性地激活足細胞上avβ3 整合素，也可能通過增加腎小管上皮細胞線粒體外耗氧量進一步損傷腎臟。

多項研究顯示suPAR 為AKI 的預測因子。朱龍銀等[19]通過觀察心臟手術后血漿suPAR 的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)監(jiān)測suPAR 可更早地預測AKI 的發(fā)生。一項薈萃分析顯示suPAR 預測AKI 敏感度為0.77[20]。suPAR的檢測也受多種因素影響，如血漿置換最高可使su-PAR 水平降低27.33%，可影響對AKI 的評估[21]。su-PAR 由不同的酶切割、轉(zhuǎn)錄、翻譯揭示了其結構與功能的復雜性，動物實驗中用uPAR 抗體預處理、使用晚期糖基化終產(chǎn)物抑制劑能減輕腎損傷，故阻止su-PAR 的生成及信號傳導可能為AKI 治療方向之一[22-24]。

1.5 外泌體

外泌體是一種內(nèi)部包裹有mRNA、lncRNA 等物質(zhì)的膜性囊泡，腎單位中的外泌體主要來自足細胞及小管上皮細胞，而循環(huán)中的外泌體也可通過腎臟排出體外。AKI 時損傷的腎小管上皮細胞釋放含轉(zhuǎn)化生長因子-β1的外泌體，通過轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化生長因子-β1繼而激活成纖維細胞誘導組織再生[25-27]。

國內(nèi)外對外泌體于腎臟病中的研究主要集中于動物實驗，顯示急慢性腎病中均可出現(xiàn)尿外泌體升高[28]。缺血再灌注后AKI 小鼠外泌體中水通道蛋白-1、水通道蛋白-2 的含量明顯減少，聯(lián)合監(jiān)測外泌體及水通道蛋白水平可能預測AKI 的發(fā)生，而在腎纖維化的初始階段蛋白Alix 和TSG101 升高明顯，提示對以上指標聯(lián)合監(jiān)測可推測AKI 的轉(zhuǎn)歸[29-30]。

在膿毒血癥誘導AKI 小鼠中，富含促炎因子的外泌體被大量釋放，故理論上暫時減少外泌體可能減輕腎損傷。有研究表明，脂肪組織間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可改善膿毒血癥相關的AKI，并推測其可能與SIRT1/NF-κB 信號通路相關[31]。有學者提出這也可能是由于其恢復了線粒體轉(zhuǎn)錄因子A 的表達[32]。骨髓間充質(zhì)干細胞來源的外泌體則可改善腎纖維化，但其是否延緩AKI 向慢性腎臟病進展仍需進一步研究[33]。

1.6 肝細胞生長因子

AKI 時系膜細胞被刺激而產(chǎn)生大量肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），其與近端小管中的受體結合后激活酪氨酸激酶信號級聯(lián)反應，誘導腎小管上皮細胞增殖。研究顯示，血清HGF 水平能有效預測心肺復蘇后AKI 的發(fā)生，聯(lián)合檢測血清Klotho蛋白可提高預測性能[34]。HGF 也是子癇前期患者AKI 的預測因子，與患者腎功能呈正相關[35]。對于行持續(xù)腎臟替代治療的危重AKI 患者，聯(lián)合監(jiān)測血中HGF 及其受體可較傳統(tǒng)指標更有效地評價預后，其原因之一可能為嚴重的腎小管損傷過度激活HGF/c-Met 通路使其濃度升高[36]。

動物實驗顯示，增加HGF 的表達能延緩腎功能進展[37]；同時Sun 等[38]發(fā)現(xiàn)，敲除S100A16 的小鼠恢復了HGF 的表達后減輕了腎缺血缺氧程度，這也從側面提示HGF 升高對腎臟的保護作用。

1.7 骨橋蛋白

骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種由腎臟產(chǎn)生的分泌糖蛋白，其主要于腎小管上皮細胞中表達。AKI 時OPN 表達量迅速增加，在β-catenin 調(diào)節(jié)下通過外泌體轉(zhuǎn)運并與成纖維細胞上CD44 受體結合，誘導及促進巨噬細胞浸潤，促進腎組織修復[39]。

目前OPN 的臨床研究主要集中于兒童，Askenazi等[40]首次將OPN 列為AKI 標志物，尿OPN 每增加100 ng/ml，AKI 發(fā)生率便增加220%；隨后的一項前瞻性隊列研究同樣顯示，嬰兒中AKI 組較非AKI 組尿中OPN 值升高約1.7 倍[41]。在成人患者中其雖可為膿毒癥的獨立預測因子，但尿OPN 在AKI 與非AKI 患者之間無明顯差異[42]。而在動物試驗中顯示檢測OPN能更早提示大鼠AKI 的發(fā)生，其升高的幅度與AKI 嚴重程度相關，予以OPN 抗體能減輕AKI 程度[43-44]。

2 小結

目前越來越多的AKI 早期標志物被發(fā)現(xiàn)，TIMP-2、IGFBP-7 正逐漸深入臨床，其余標志物因存在一定局限性目前尚難以推廣，如DKK3 研究大多集中于心臟術后AKI，外泌體則缺乏大范圍的臨床數(shù)據(jù)等，聯(lián)合檢測多種指標對AKI 早期評估亦有一定價值。此外動物實驗中對suPAR、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A 等位點進行干預均提示能減輕腎損傷，揭示了部分標志物可作為未來AKI 治療位點的可能性[45]。