李 玥 劉 瑞 花寶金

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053

肺癌是威脅居民生命健康的重大慢性疾病，其發(fā)病率與死亡率位居我國首位，是惡性腫瘤防控面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著低劑量螺旋CT（low-dose computed tomographic，LDCT）作為肺癌篩查公認的標準工具，肺結(jié)節(jié)檢出率顯著上升，其作為早期肺癌與癌前病變的主要表現(xiàn)形式，具有異質(zhì)性強、分類復(fù)雜、良惡性不明的特點[1]；惡性率可達6%～82%[2]。肺結(jié)節(jié)的檢出即進入長期隨訪復(fù)查-穩(wěn)定-等待循環(huán)階段，處于“易檢難治”的局面，帶來較多臨床與社會問題。近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肺結(jié)節(jié)管理與干預(yù)體系的建設(shè)漸趨完善；同時，“治未病”思想指導(dǎo)下的中醫(yī)藥已經(jīng)在腫瘤防治中展現(xiàn)其優(yōu)勢作用，學(xué)者對中醫(yī)藥參與肺結(jié)節(jié)臨床管理的探討與研究逐漸增多[3-4]。本文對肺結(jié)節(jié)標準化管理與干預(yù)體系，及具有中醫(yī)藥特色的肺結(jié)節(jié)管理與干預(yù)體系進行論述，并結(jié)合個人臨床與科研體會，對中醫(yī)藥管理與干預(yù)肺結(jié)節(jié)的不足之處進行探討，以期為肺結(jié)節(jié)中西醫(yī)臨床診療與研究提供新思路。

1 肺結(jié)節(jié)標準化管理與干預(yù)體系

1.1 肺結(jié)節(jié)管理體系的形成

1992 年國際早期肺癌行動計劃首次提出LDCT能夠在較早階段檢出肺癌[5]。2011 年，國家肺癌篩查試驗表明，LDCT 能夠?qū)⒎伟┧劳雎氏鄬档?0%[6]。此后，各國陸續(xù)開展肺癌篩查試驗，基于我國人群開展的試驗結(jié)果顯示，肺結(jié)節(jié)陽性檢出率為29.89%，Ⅰ期肺癌檢出率為0.97%，LDCT 篩查在肺癌早期防治中的作用被進一步證實[7]。2021 年，國家癌癥中心發(fā)布《中國肺癌篩查與早診早治指南（2021，北京）》[8]，建議對肺癌高風(fēng)險人群開展LDCT 篩查，并根據(jù)肺結(jié)節(jié)性質(zhì)與大小規(guī)范影像學(xué)隨訪時間，形成較為完備的肺結(jié)節(jié)管理體系，為臨床工作者提供指導(dǎo)。

1.2 肺結(jié)節(jié)篩查診斷的完善

人工智能（artificial intelligence，AI）在處理高通量、多維度信息中具有顯著優(yōu)勢，已在肺結(jié)節(jié)篩檢中彰顯成效并達成專家共識[9]。研究表明，AI 輔助的肺癌篩查能夠顯著縮短閱片時間，其靈敏度可達96.7%，降低了肺癌篩查的假陰性率[10-11]。同時，將AI 技術(shù)與腫瘤三級預(yù)防策略相結(jié)合，提出AI 有望為闡明惡性腫瘤病因和實現(xiàn)人群精準風(fēng)險評估提供證據(jù)，并在輔助判斷惡性腫瘤病理分型、預(yù)測療效方面展現(xiàn)價值?；贏I 的肺結(jié)節(jié)風(fēng)險預(yù)測模型研究在現(xiàn)階段正逐步開展，為腫瘤防控提供新的機遇。

1.3 肺結(jié)節(jié)風(fēng)險評價的優(yōu)化

影像組、液體活檢、轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)技術(shù)的融合為肺結(jié)節(jié)的風(fēng)險預(yù)測提供了新方向。研究證實，基于影像組構(gòu)建的肺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測模型敏感度與可信度顯著提高，在學(xué)習(xí)集及驗證集的曲線下面積分別為0.836 和0.809[12]；腫瘤自身抗體PGP9.5、SOX2、GAGE7等在早期非小細胞肺癌中表達較高[13]；外泌體、microRNA 等能夠為非小細胞肺癌的早期診斷提供輔助[14-15]；循環(huán)腫瘤DNA 甲基化測序在良惡性結(jié)節(jié)的早期鑒別中展現(xiàn)出較高的靈敏度與特異度[16]。由于肺結(jié)節(jié)異質(zhì)性高，單組學(xué)模型精度受限，建立多組學(xué)技術(shù)融合的預(yù)測模型成為研究的新方向。

1.4 肺結(jié)節(jié)干預(yù)措施的改進

手術(shù)切除是高危肺結(jié)節(jié)的首選治療措施，肺葉切除是常見術(shù)式，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率低，多數(shù)患者無需進行放化療等后續(xù)治療。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中病理診斷可指導(dǎo)術(shù)式選擇，避免過度治療[17]；但目前循證等級不足，方案尚未得到普及。經(jīng)皮消融技術(shù)常被用于不能耐受或拒絕手術(shù)的早期肺癌患者中，這類治療手段創(chuàng)傷較小，手術(shù)風(fēng)險低，為存在基礎(chǔ)疾病的患者提供了治療可能。但是這類方法對肺結(jié)節(jié)的直徑依賴性高，腫瘤大小與預(yù)后具有較強相關(guān)性，且術(shù)后是否會出現(xiàn)新發(fā)結(jié)節(jié)、治療后是否存在腫瘤細胞殘留仍需進一步明確[18]。

目前，基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的肺結(jié)節(jié)標準化管理與干預(yù)體系已經(jīng)形成，但仍存在隨訪等待期長、術(shù)前缺乏有效干預(yù)措施、AI 假陽性率高等問題。中醫(yī)藥具有人用普遍性強，個體化診療的優(yōu)勢。因此，將中醫(yī)藥應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的管理與干預(yù)中，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)優(yōu)勢互補具有重要意義。

2 建立具有中醫(yī)藥特色的肺結(jié)節(jié)管理與干預(yù)體系

2.1 基于體質(zhì)的肺癌篩查

體質(zhì)是個體在先天遺傳和后天獲得的基礎(chǔ)上表現(xiàn)出的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機能、心理狀態(tài)等方面綜合的、相對穩(wěn)定的特質(zhì)，是疾病形成與進展的土壤條件[19]。既往研究對體質(zhì)與各學(xué)科疾病發(fā)生的相關(guān)性進行探索發(fā)現(xiàn)，氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)人群易患乳腺增生病[20]；痰濕質(zhì)是痛風(fēng)發(fā)病的前提條件[21]；氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì)可能是肺結(jié)節(jié)的主要偏頗體質(zhì)[22-23]。上述結(jié)論均提示體質(zhì)可能在預(yù)測疾病發(fā)生的過程中發(fā)揮優(yōu)勢作用，目前已有研究將體質(zhì)與疾病危險因素相關(guān)聯(lián)[24]。LDCT 篩查能夠早期發(fā)現(xiàn)肺癌并降低其死亡率，但無法預(yù)防肺癌的發(fā)生，建議將中醫(yī)體質(zhì)篩查引入肺癌防治體系，結(jié)合體質(zhì)進行肺癌發(fā)生風(fēng)險預(yù)測，改變機體內(nèi)部土壤環(huán)境，預(yù)防肺結(jié)節(jié)與肺癌的發(fā)生。

2.2 基于證候的風(fēng)險評估

證候是疾病當前階段的病理概括，是機體內(nèi)在狀態(tài)的外在表征，能夠伴隨疾病進展動態(tài)演變。既往研究發(fā)現(xiàn)，乳腺良性結(jié)節(jié)多為肝郁氣滯證，乳腺惡性腫瘤多為痰瘀互結(jié)證[25-26]；大腸息肉患者以大腸濕熱證為主，大腸癌患者多為濕熱瘀毒內(nèi)聚[27-28]；伴隨病程進展，惡性風(fēng)險較高的肺結(jié)節(jié)證候常由虛實夾雜向?qū)嵶C轉(zhuǎn)化[29]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)節(jié)進展者痰濕證、血瘀證占比更高，進一步證實證候與肺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險存在顯著相關(guān)性，是肺結(jié)節(jié)良惡性判斷重要依據(jù)[30]?，F(xiàn)有肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險預(yù)測模型尚無中醫(yī)證候參與，構(gòu)建納入證候的肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險預(yù)測模型，對于提升模型靈敏度與特異度、指導(dǎo)治療方案的制訂具有重要價值。此外，其可操作性強、成本較低，具有更好的普適性與外推性。

2.3 肺結(jié)節(jié)的多維度中醫(yī)治療

“整體觀”“恒動觀”思維指導(dǎo)下的中醫(yī)藥具有無創(chuàng)傷、個體化的特點，能夠在肺結(jié)節(jié)的早期干預(yù)中發(fā)揮優(yōu)勢作用，中醫(yī)藥早期干預(yù)肺結(jié)節(jié)總體有效率可達37.43%[31]。基于中醫(yī)藥多維診療的特點，臨床醫(yī)生可將辨體論治與辨證論治相結(jié)合，對隨訪期肺結(jié)節(jié)早期干預(yù)，或可抑制結(jié)節(jié)進展、避免手術(shù)創(chuàng)傷。同時，中醫(yī)藥治療方法多樣，對于評估惡性風(fēng)險較低的肺結(jié)節(jié)，可予藥食同源類中藥治療或采用中藥外治法治療，如穴位貼敷、導(dǎo)引術(shù)（太極拳、五禽戲、八段錦）等[32]。由于情志變化與肺結(jié)節(jié)的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性，運用情志療法治療肺結(jié)節(jié)具有顯著效果[33]。

2.4 肺結(jié)節(jié)中醫(yī)藥管理與干預(yù)平臺

在肺結(jié)節(jié)的全程診療中，有效的管理能夠避免過度檢查、過度治療及病情遷延，緩解患者緊張、焦慮情緒，減輕社會醫(yī)療負擔。基于此，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院建立肺結(jié)節(jié)與肺癌全程智能管理云平臺，為肺結(jié)節(jié)患者提供網(wǎng)絡(luò)化全程管理[34]；花寶金教授團隊最早建立中醫(yī)藥早期預(yù)防肺癌（肺結(jié)節(jié)）平臺，動態(tài)評估肺結(jié)節(jié)風(fēng)險狀況，為患者提供及時的醫(yī)療咨詢與指導(dǎo)，實施個體化管理與診治。目前，相關(guān)管理平臺仍在起步階段，提升動態(tài)風(fēng)險評估的特異性，輔助制訂個體化診療方案，給予飲食、運動、情緒紓解等生活指導(dǎo)，納入地方及鄉(xiāng)鎮(zhèn)人群、擴大平臺覆蓋范圍，是完善平臺建設(shè)的下一目標。

盡管中醫(yī)藥在肺結(jié)節(jié)的管理與干預(yù)中已經(jīng)發(fā)揮一定優(yōu)勢作用，并開展了小規(guī)模的臨床研究，但仍存在個體診療差異大、缺乏規(guī)范診療方案、療效評價標準尚不完備等問題，體系亟待進一步完善。

3 優(yōu)化中醫(yī)藥管理與干預(yù)肺結(jié)節(jié)的策略與思考

3.1 中醫(yī)藥管理與干預(yù)方案的規(guī)范

國內(nèi)外指南以肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)、大小為依據(jù)制訂隨訪復(fù)查方案，未將隨訪期干預(yù)措施納入指南，目前尚無中醫(yī)藥管理與干預(yù)肺結(jié)節(jié)的規(guī)范實施方案形成[8]。中醫(yī)藥具有多維診療的特點，需綜合證候、體質(zhì)及結(jié)節(jié)影像學(xué)特征以判斷預(yù)后，將辨體論治與辨證論治相結(jié)合、內(nèi)治與外治相結(jié)合以制訂個體化臨床管理與干預(yù)方案。因此，臨床醫(yī)生具有較強的主觀性，亟須形成規(guī)范的肺結(jié)節(jié)中醫(yī)藥管理與干預(yù)方案，優(yōu)化中醫(yī)藥在肺癌高危人群的使用及應(yīng)用策略，并為相關(guān)臨床研究的開展提供客觀依據(jù)，為早期肺癌防控奠定基礎(chǔ)。

3.2 中醫(yī)藥最佳干預(yù)周期的明確

研究表明，中醫(yī)藥干預(yù)3～6 個月能夠使肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險降低，臨床療效顯著，但干預(yù)最佳節(jié)點與時長尚不明確[31,35]。肺結(jié)節(jié)異質(zhì)性高，其對藥物的敏感度存在較大個體差異，尋找不同類型肺結(jié)節(jié)的最佳干預(yù)節(jié)點及有效干預(yù)時長，是避免過度治療、減輕患者和社會經(jīng)濟負擔的關(guān)鍵?，F(xiàn)有的肺結(jié)節(jié)中醫(yī)類臨床研究缺乏對時間藥效學(xué)的探索，亟須開展多中心、大樣本的臨床研究，在不同節(jié)點給予不同時長的分層干預(yù)，尋找最佳干預(yù)節(jié)點與時長，對于明確、提升中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)的效果具有重要意義。

3.3 中醫(yī)藥療效評價體系的完善

肺結(jié)節(jié)直徑變化是目前療效評價的直接標準，但尚未形成國際統(tǒng)一規(guī)范，多發(fā)性肺結(jié)節(jié)療效評價標準尚不完善，當部分肺結(jié)節(jié)體積縮小伴隨新發(fā)結(jié)節(jié)出現(xiàn)時，應(yīng)如何進行療效評價尚無定論。研究表明，惡性純磨玻璃結(jié)節(jié)的平均容積倍增時間可達848 d[36]；肺結(jié)節(jié)經(jīng)治后大小可能長期穩(wěn)定，但伴隨惡性風(fēng)險的下降與微觀結(jié)構(gòu)的改變，由于療效評價手段欠缺，無法進行精準評價。中醫(yī)藥在肺結(jié)節(jié)的診療中具有多階療效，在證候、情志等方面均有體現(xiàn)，現(xiàn)有療效評價體系未納入以上因素，導(dǎo)致研究結(jié)果可靠性受限。因此，進一步規(guī)范與優(yōu)化肺結(jié)節(jié)療效評價標準，將其微觀結(jié)構(gòu)及微環(huán)境改變納入療效評價中，尋找療效評價的新型生物標志物，結(jié)合影像組學(xué)、證候辨識、情志變化等因素，形成可量化的多學(xué)科交叉融合的肺結(jié)節(jié)療效評價體系，對于明確中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)的效果具有重要意義。

4 展望

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的首要原因，降低發(fā)病率、延長生存期是肺癌防控的最終目標，作為早期肺癌的主要檢出形式，肺結(jié)節(jié)的管理成為腫瘤領(lǐng)域關(guān)注的重點。中醫(yī)藥在肺結(jié)節(jié)的全程診療中發(fā)揮了優(yōu)勢作用，但仍需規(guī)范管理體系，達成學(xué)界共識，進一步完善中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)的時間藥效學(xué)研究以明確最佳干預(yù)時長與節(jié)點，避免過度治療。同時，亟須形成具有中醫(yī)藥特色的肺結(jié)節(jié)療效評價體系，為臨床研究的開展提供理論依據(jù)。