黃桂英,李云送

(1.福建省邵武市婦幼保健院藥劑科,福建 邵武 354000;2.廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部,福建 廈門361003)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)以抗菌藥、抗癌藥、中草藥和膳食補(bǔ)充劑引起最常見,可導(dǎo)致黃疸、肝功能衰竭甚至死亡[1]。目前DILI分為兩種類型:內(nèi)在肝毒性和異質(zhì)肝毒性,前者與藥物劑量相關(guān),代表藥物為對乙酰氨基酚;大多數(shù)藥物主要為后者,后者進(jìn)一步區(qū)分為遺傳和非遺傳,誘發(fā)因素包括環(huán)境、藥物及宿主因素。肝損傷類型可具體表現(xiàn)為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型及混合型[2-3]。兒童作為特殊的群體,肝膽系統(tǒng)尚未發(fā)育完全,對藥物的代謝能力不足,對藥物所致肝毒性的承受能力較低[4-5],是發(fā)生DILI的高危人群。DILI已然成為兒科肝臟疾病的病因之一,大約占兒科急性肝衰竭病例的20%,也是肝移植的主要原因之一[3]。因此,兒童DILI也應(yīng)引起足夠的重視。抗菌藥作為兒童疾病的常用治療藥物,雖然其所致的特異性DILI發(fā)生頻率較低,但臨床治療時仍需要謹(jǐn)慎對待[6]?，F(xiàn)結(jié)合邵武市婦幼保健院1例臨床藥師參與的疑似阿莫西林克拉維酸鉀所致兒童藥物性肝損傷的病例進(jìn)行探討,評價阿莫西林克拉維酸鉀與DILI的因果關(guān)系及相應(yīng)的保肝治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 臨床資料

患兒,女,9個月28 d,體重12.5 kg,因“發(fā)熱、嘔吐2 d”于2023年3月6日入院就診。入院前2 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,熱峰38.9 ℃,口服退熱藥后可降至正常,6～7 h后體溫反復(fù),嘔吐胃內(nèi)容物多次,就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,未予特殊治療,家屬為求進(jìn)一步診治入住邵武市婦幼保健院兒科?；純浩剿厣眢w健康,否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史,無過敏史,否認(rèn)傳染病和遺傳代謝病家族史。

查體:體溫37.6 ℃,心率174次/分,呼吸36次/分,血壓89/60 mm Hg,未吸氧下經(jīng)皮血氧飽和度95%,尿道口紅,余未見其他陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)WBC 30.41×109/L、NE% 65%,血紅蛋白量108 g/L,PLT 519×109/L,CRP 112.80 mg/L;尿常規(guī),尿白蛋白2+,白細(xì)胞計數(shù)372.3/μL,蛋白質(zhì)2+,尿隱血3+,紅細(xì)胞計數(shù)1 266.5/μL;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)112.0 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)64.7 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)60.0 U/L。肝炎病毒檢測均陰性,TORCH檢查均陰性。入院診斷:泌尿道感染,胃腸功能紊亂。

2 主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院第1天予阿莫西林克拉維酸鉀(0.375 g,每8小時1次)靜脈推注抗感染。入院當(dāng)天查轉(zhuǎn)氨酶稍高于正常值,入院第2天予注射用還原型谷胱甘肽(0.3 g,每天1次)靜脈滴注保肝治療。入院第6天復(fù)查肝功能示ALT 1 003.3 U/L,AST 804.5 U/L,GGT 166.0 U/L,予加用復(fù)方甘草酸苷片(25 mg,每日3次)口服保肝。第7天復(fù)查肝功能示ALT 1 060.8 U/L,AST 603.6 U/L,GGT 218.0 U/L,肝酶指標(biāo)進(jìn)一步升高,臨床藥師綜合患兒癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查不排除阿莫西林克拉維酸鉀所致的急性肝損傷可能,建議停用阿莫西林克拉維酸鉀。但考慮到患兒經(jīng)過6 d的阿莫西林克拉維酸鉀抗感染治療后尿檢指標(biāo)仍未恢復(fù)正常,建議改為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(1.4 g,每8小時1次)靜脈滴注繼續(xù)抗感染治療。第11天復(fù)查肝功能示ALT 281.2 U/L,AST 45.1 U/L,GGT 123.0 U/L,較前明顯降低。完成抗感染療程,病情好轉(zhuǎn)予辦理出院。出院診斷:泌尿道感染,胃腸功能紊亂,肝功能異常。

3 討 論

3.1患兒肝功能異常與阿莫西林克拉維酸鉀的相關(guān)性 患兒入院當(dāng)天完善肝功能檢查,ALT 112 U/L,AST 64.7 U/L,GGT 60.0 U/L,ALT、GGT稍高于正常值,考慮為感染所致。抗感染治療后第5天復(fù)查ALT 1 003.3 U/L,AST 804.5 U/L,GGT 166.0 U/L。根據(jù)國家現(xiàn)行因果判定關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn),評價肝功能異常與阿莫西林克拉維酸鉀的關(guān)聯(lián)性。(1)是否具有時間相關(guān)性:患兒入院第6天,即靜脈注射阿莫西林克拉維酸鉀第5天后出現(xiàn)肝酶異常升高,存在ADR發(fā)生的時間關(guān)聯(lián)性;(2)是否為已知的ADR類型:阿莫西林克拉維酸鉀的說明書及相關(guān)文獻(xiàn)均有報道其致轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng);(3)去激發(fā):臨床在發(fā)現(xiàn)該患兒轉(zhuǎn)氨酶異常升高后停用該藥,4 d后復(fù)查肝功能明顯好轉(zhuǎn);(4)再激發(fā):未再給該患兒使用此藥品;(5)是否能排除合并藥物及原患疾病等其他混雜因素的影響:患兒平素身體健康,無肝炎家族史,入院后完善優(yōu)生TORCH檢查相關(guān)病毒均陰性,EB病毒陰性,肝膽彩超未見明顯異常,暫不考慮原發(fā)性肝炎和病毒感染所致;患兒入院時血常規(guī)WBC、NE%及CRP均明顯升高,尿常規(guī)中尿隱血、白細(xì)胞、蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞、細(xì)菌均存在異常,但患兒臨床癥狀未提示中毒表現(xiàn),且經(jīng)過阿莫西林克拉維酸鉀5 d抗感染治療后,血常規(guī)及尿常規(guī)中炎癥指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn),排除細(xì)菌感染所致;患兒入院時ALT輕微升高,臨床予注射用還原型谷胱甘肽靜脈滴注保肝治療,地衣芽孢桿菌活菌膠囊口服預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉,查閱這兩種藥品說明書未發(fā)現(xiàn)肝功能異常的ADR,暫不考慮。綜上所述,阿莫西林克拉維酸鉀與該患兒肝功能異常的關(guān)聯(lián)性評價為很可能。

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[7](2015版)中推薦的Roussel Uclaf因果關(guān)系評估量表(RUCAM)進(jìn)行DILI因果關(guān)系評估,計算得分為7分,因果關(guān)系為很可能,肝損傷嚴(yán)重程度分級為1級(輕度);計算R值24.6,肝損傷類型為肝細(xì)胞型。

3.2阿莫西林克拉維酸鉀所致的藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn) 在美國和西班牙,除了對乙酰氨基酚,阿莫西林克拉維酸鉀是最常引起DILI的藥物[8-9]。阿莫西林克拉維酸鉀最常引起膽汁淤積型肝損傷,但也可為肝細(xì)胞型損傷型[10]。有研究表明,阿莫西林克拉維酸鉀引起肝損傷(AC-DILI)的發(fā)病機(jī)制主要是由免疫介導(dǎo)的對膽管細(xì)胞或肝細(xì)胞的攻擊,細(xì)胞免疫反應(yīng)所針對的特異性抗原目前尚不明確,可能是由阿莫西林或克拉維酸的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)與易感宿主的蛋白質(zhì)反應(yīng)所產(chǎn)生的新抗原。已有研究證明,AC-DILI與人類白細(xì)胞抗原(HLA) Ⅰ類和Ⅱ類位點(diǎn)的遺傳變異相關(guān)[11]。LEE等[12]研究發(fā)現(xiàn),AC-DILI的發(fā)生可能與劑量或藥代動力學(xué)無關(guān);肝臟特異性microRNA-122(miR-122)水平與ALT變化高度相關(guān),且在ALT水平升高之前升高,變化更為顯著;給藥后肝酶活性升高、淋巴細(xì)胞增殖增強(qiáng)為AC-DILI提供了潛在的生物標(biāo)志物,便于臨床在DILI發(fā)生早期獲取提示,及時采取干預(yù)措施,避免DILI的進(jìn)一步加重。

3.3抗菌藥物的選擇及抗感染治療的優(yōu)化 《藥物性肝損傷診治指南》指出:當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高,如ALT>8×ULN時,建議停用可疑藥物[7],且說明書中也明確“出現(xiàn)過AC-DILI的患者禁用”。臨床藥師建議臨床立即停用可疑藥物“阿莫西林克拉維酸鉀”。《泌尿道感染診治循證指南》(2016版)[13]推薦的抗感染療程為10～14 d,目前該患兒抗感染療程未足,且尿常規(guī)仍未轉(zhuǎn)陰,需繼續(xù)使用抗菌藥物,根據(jù)《抗菌藥物臨床使用指導(dǎo)原則》(2015版),結(jié)合抗菌藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)及患兒的病情,臨床藥師建議使用主要經(jīng)腎臟代謝的注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉繼續(xù)抗感染治療,臨床予以采納。該患兒經(jīng)過調(diào)整抗感染治療方案,患兒肝功能逐漸恢復(fù)正常,泌尿道感染得到有效控制。

3.4保肝療效評價及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患兒入院第2天予注射用還原型谷胱甘肽保肝治療,還原型谷胱甘肽為解毒保肝藥,可與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合,對抗氧化劑對巰基的破壞,保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶,對抗其對臟器的損傷。第6天復(fù)查肝功能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高時增加復(fù)方甘草酸苷片口服進(jìn)行聯(lián)合保肝治療。復(fù)方甘草酸苷為甘草酸制劑,具有較強(qiáng)的抗炎保肝作用,通過抑制肝細(xì)胞的損傷,促進(jìn)肝細(xì)胞增值,從而改善肝功能異常,可用于輕-中度肝細(xì)胞損傷型DILI[7]。用藥4 d后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶明顯下降,考慮保肝治療有效。病情好轉(zhuǎn)后予辦理出院。

患兒出現(xiàn)DILI時,臨床藥師建議及時停用可疑藥物,并聯(lián)合不同機(jī)制的保肝藥進(jìn)行保肝治療。已有大量文獻(xiàn)報道,聯(lián)用不同機(jī)制的保肝藥可以更好地降低轉(zhuǎn)氨酶水平,一定程度增加保肝治療的有效率[14],但仍需動態(tài)監(jiān)測肝功能水平。同時叮囑患兒家長,患兒出院后仍需堅持按醫(yī)囑服藥,定期隨訪,并復(fù)查肝功能;短期內(nèi)注意清淡飲食,建議低脂、高蛋白飲食,減輕肝臟負(fù)擔(dān)。

4 小 結(jié)

阿莫西林克拉維酸鉀引起的肝損傷雖然在兒童中較少見,但由于阿莫西林克拉維酸鉀在兒童中使用率高,醫(yī)務(wù)人員仍應(yīng)引起重視。兒童是較特殊的用藥群體,日常工作中臨床藥師需要關(guān)注藥物性肝損傷的判定、發(fā)生DILI時保肝藥物的選擇及治療方案的優(yōu)化等,以提高藥學(xué)監(jiān)護(hù)能力,并給出合理用藥建議,從而促進(jìn)兒童用藥的安全性和有效性。