吳彤，周云芝，徐淑鳳，楊勝波*

1遵義醫(yī)科大學(xué)人體解剖學(xué)教研室，貴州遵義 563003；2北京市應(yīng)急總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100028；3秦皇島市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北秦皇島 066000

氣管食管瘺(tracheoesophageal fistula，TEF)是指氣管或支氣管與食管之間的病理性瘺道，包括氣管-食管瘺和支氣管-食管瘺(bronchoesophageal fistula，BEF)，臨床以氣管-食管瘺較多見。TEF致病原因較多，臨床并不罕見，治療困難且病死率較高。該病可引起嚴重的并發(fā)癥，惡性TEF患者病情進展迅速，如治療不及時可在短期(6～12 周)內(nèi)死亡[1]。既往研究顯示，TEF 未及時治療者預(yù)后很差，即使成功接受治療的患者，病死率仍高達12%[2]。目前針對TEF的治療方式較多，但多數(shù)療效不佳，因此，探索新的治療手段的需求尤為迫切[3]。本文綜述近年來TEF診斷、治療及策略選擇的相關(guān)研究進展，以期為TEF的臨床診療提供參考。

1 病因及分類

TEF 可分為先天性和獲得性兩大類。先天性TEF 主要發(fā)生于患兒的胚胎發(fā)育時期，常與食管閉鎖同時出現(xiàn)，因此合并稱為食管閉鎖-氣管食管瘺[4]。獲得性TEF 可在病理學(xué)上進一步分為非惡性與惡性TEF。 獲 得 性 非 惡 性TEF(non-malignant TEF，NMTEF)主要與醫(yī)源性損傷包括機械性通氣的并發(fā)癥、氣管食管相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥、肉芽腫性縱隔感染、外傷、腐蝕性損傷、異物、結(jié)核分枝桿菌等病原微生物感染或支氣管局部炎癥等相關(guān)[4]。獲得性惡性TEF(malignant TEF，MTEF)是由食管癌、肺癌或甲狀腺癌等惡性腫瘤進展侵犯引起，也可由腫瘤相關(guān)的治療措施導(dǎo)致，如頸胸部食管腫瘤切除重建后吻合口漏、食管/氣管惡性腫瘤致食管/氣管狹窄的擴張手術(shù)和支架置入術(shù)、氣管食管腫瘤的放化療或食管/氣管的侵入性治療等，導(dǎo)致氣管、支氣管等呼吸道與食管的病理性瘺口。

2 診 斷

TEF 早期由于瘺口較小不易被發(fā)現(xiàn)，一旦瘺口形成往往在較短時間內(nèi)迅速擴大甚至危及生命，增加了治療難度。因此，TEF 的早期識別和診斷尤為重要。先天性TEF 的臨床征象包括流涎、進食后嗆咳、發(fā)紺、呼吸窘迫等[5]。近期文獻報道的TEF 1例具有類似“貓鳴”的癥狀，也可視為先天性TEF 的一種表現(xiàn)[6]。胸腹部 X 線攝影檢出鼻胃管滯留是TEF診斷的金標(biāo)準[7]。

非先天性患者當(dāng)出現(xiàn)氣管分泌物突然增多，吞咽后陣發(fā)性嗆咳，咳出食物殘渣時，有必要排除TEF。影像學(xué)檢查包括食管造影、X線胸片、胸部增強 CT 和內(nèi)鏡檢查[8]等。即使單一檢查能夠明確診斷，也有必要進行胸部影像學(xué)和內(nèi)鏡聯(lián)合檢查(如果可能，同時進行軟性支氣管鏡和上消化道內(nèi)鏡檢查)。支氣管鏡和消化道內(nèi)鏡檢查可直視瘺口，有助于瘺口位置和大小的確定。當(dāng)黏膜壁呈現(xiàn)紅腫癥狀時，非常小的瘺容易被忽視；而應(yīng)用氣管鏡觀察氣管時，可口服或通過食管鏡注入亞甲藍或空氣，如在氣管內(nèi)看到藍色泡沫或吸痰時吸出藍染痰液，可間接反映TEF 的存在。支氣管鏡檢查可評估氣管損傷的程度，精確定位瘺的位置及其距離聲帶、隆突等的距離。雖然沒有正式的指南，但多數(shù)專家認為食管造影和內(nèi)鏡檢查對疾病的診斷和術(shù)前準備是必要的。食管造影優(yōu)先選用鋇劑，較石蠟油具有更好的生理耐受性，后者因高滲性與肺水腫關(guān)系密切[9]。

3 治療方法與處理策略

TEF 的病因較多，其治療策略需要個體化，包括外科治療(如瘺道切除術(shù)和修補術(shù)等)、氣管或食管支架置入、局部生物膠水封閉，近年更有干細胞治療等方法顯示出良好的應(yīng)用前景。

3.1 一般處理原則 TEF 較嚴重的并發(fā)癥是呼吸道污染、肺炎，甚至導(dǎo)致肺源性敗血癥而危及生命。先天性TEF 主要治療由解剖畸形引起的并發(fā)癥，獲得性TEF需處理瘺道形成的致病因素。用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑進行抑酸治療，以降低胃酸的酸度和體積。臥床患者需抬高床頭至45°，嚴格限制經(jīng)口進食，應(yīng)用抗反流藥物，加強口腔吸引，并予祛痰藥和吸痰等對癥治療。對于有創(chuàng)機械通氣的患者，可將氣管內(nèi)插管向前推進，將氣囊置于瘺口遠端，以防止呼吸道污染。

3.2 外科手術(shù) TEF 的外科治療包括氣管食管瘺切除術(shù)、氣管食管瘺口分別修補術(shù)[10-11]、切除氣管/食管病變端端吻合[12]及通過胸腔鏡修復(fù)[13]等，視具體情況可進行上述術(shù)式的單選或組合。切除受累的氣管并直接縫合食管缺損是治療插管后TEF 的金標(biāo)準[1]。對難以實施上述徹底性手術(shù)者，可實施姑息性手術(shù)，如氣管食管瘺曠置、頸段/胸段食管外置、胃及空腸造瘺等。Dario等[14]報道了過頸椎前路手術(shù)修復(fù)TEF 1 例。橫斷氣管切開并遠端殘端回縮后，直接閉合食管缺損[15]，用合成生物可吸收補片修復(fù)膜性氣管缺損[16]，然后在縫合線間置入肌肉瓣[17-18]，重建氣管。對于不適合行氣管切除和吻合術(shù)的患者，這種替代氣管成形術(shù)可治療較大的TEF，患者術(shù)后無氣管狹窄或環(huán)周氣管缺損，療效明確。Koch等[19]對21 例TEF 進行外科瘺口縫合，成功率為95.5%，其中52.4%的患者接受了二次手術(shù)，但TEF的最終閉合率達91.5%。需要指出的是，單純外科瘺口手術(shù)操作復(fù)雜，患者自身的各種高危因素可能對治療結(jié)果造成不良影響，且多數(shù)患者身體狀態(tài)可能難以耐受手術(shù)治療。在惡性瘺道存在的情況下行手術(shù)切除更加困難，盡管可聯(lián)合食管曠置等其他外科手段，但預(yù)后不良，病死率較高[20]。近期Kennedy 等[21]報道，與其他技術(shù)比較，滑片氣管成形術(shù)(slide tracheoplasty)是治療復(fù)雜先天性和獲得性TEF 的有效外科術(shù)式，且并發(fā)癥發(fā)生率較低。

3.3 氣管或食管支架 對于因惡性或良性肺、食管疾病引起的氣管阻塞及瘺管，置入多種不同材料制成的氣管或食管支架是一種重要的治療方法。目前，氣管支架置入術(shù)已成為應(yīng)用廣泛且流行的技術(shù)。支架置入術(shù)一般包括氣管支架置入術(shù)、食管支架置入術(shù)、食管與氣管同步雙支架置入術(shù)等。

3.3.1 氣管支架 單氣管支架的理想指征是存在氣管狹窄相關(guān)的潛在因素或TEF 發(fā)生于近端氣管，且食管支架的放置在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。這是由于TEF 的位置近端處于食管狹窄或腫瘤引起的食管腔阻塞處，使得擴張或支架置入具有挑戰(zhàn)性，故考慮氣管支架置入。氣管支架的位置必須完全覆蓋瘺口，理想的是超過瘺口半徑20 mm[22]。從理論上說，這種方式可保證支架置入后不會出現(xiàn)瘺道縱向擴張。然而，由于瘺口位置的不確定性，20 mm 的安全范圍可能難以實現(xiàn)。

目前主要有兩種材料制作的氣管支架——金屬支架和硅酮支架；此外還有混合型支架(金屬支架覆硅酮膜、聚丙烯膜或其他膜)和在研的其他多種支架(生物降解支架、藥物洗脫支架、生物工程支架、3D 打印支架等)，有不同的尺寸、形狀和直徑可供選擇。直型支架適用于近端氣管，“L”或“Y”型支架用于遠端氣管，氣管支架外徑應(yīng)大于瘺口處氣管內(nèi)徑的10%～20%。自膨式金屬支架(self-expandable metallic stent，SEMS)易于置入放置，成為TEF 臨床應(yīng)用的首選，且能夠更好地貼壁于氣管黏膜。與硅酮支架相比，SEMS可使用導(dǎo)絲或直接在支氣管鏡下可視化放置。此外，SEMS 與氣管壁的貼壁位置較好，有利于降低支架的遷移率[23]。然而，SEMS的耐久性較差，易發(fā)生金屬疲勞和支架斷裂。在用于MTEF時，SEMS的耐久性不足并非突出問題，因為這些患者很少存活超過幾個月。Wang等[24]認為，在MTEF的治療中傾向于選擇SEMS，術(shù)后完全閉合率可達71%。因耐久性不足，SEME 在NMTEF 中的應(yīng)用受到限制。

硅膠支架外表面有螺柱，旨在防止遷移和減少黏膜缺血[25]。然而，這些螺柱可能會阻止支架與氣管腔完全貼壁，從而降低支架的密封效果。在NMTEF的管理中，硅膠支架比SEMS的耐久性更好，因此臨床應(yīng)用更為廣泛。

3.3.2 食管支架 食管支架置入是封堵食管中段和遠端瘺口的良好選擇，尤其是對無氣管狹窄的患者。此外，食管壁柔韌性好，可更好地貼合支架。SEMS是大多數(shù)惡性病例理想的食管支架，這是由于其在各種惡性食管疾病中所展示出的持久性、適用性和良好的療效。當(dāng)將覆膜與未覆膜的 SEMS 進行比較時，覆膜的支架展現(xiàn)出抗腫瘤生長的特性，但其發(fā)生移位的概率更高[25]。對于良性食管疾病，由于自膨脹塑料支架易于取出的特性，所以在臨床治療中常被應(yīng)用[2-3]。但是近年來，針對良性食管疾病，如穿孔、瘺管或狹窄等的治療，也有使用完全覆膜的SEMS進行治療的報道[26]。對于瘺口直徑的測量，可在食管中使用球囊導(dǎo)管來估計近似的直徑，有助于支架的定制選擇。食管支架置入術(shù)已知的并發(fā)癥包括外源性氣管壓迫、出血、食管穿孔及新的TEF 形成等[26]。對于食管支架置入的外壓可能導(dǎo)致氣管阻塞的高風(fēng)險患者，在特定情況下可考慮同時使用氣管和食管“雙重”支架。

3.3.3 食管與氣管雙支架 當(dāng)TEF 患者食管和氣管均存在中重度狹窄，或者單獨使用食管或氣管支架封閉瘺口不能實現(xiàn)時，可采用食管和氣管支架聯(lián)合置入的治療方式。此時由于解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的原因，單獨置入食管支架可能造成支氣管壓迫而導(dǎo)致窒息。因此，雙支架的應(yīng)用是必要的[27]。首先放置的應(yīng)該是氣管支架，然后再置入食管支架，應(yīng)避免食管支架對氣管的壓迫而加重氣管狹窄，加劇患者的呼吸困難甚至威脅生命。

日本學(xué)者Nakagomi等[28]在2020年報道11例患者(其中合并食管氣管狹窄8例，合并有瘺3例) 成功接受了雙支架置入術(shù)，患者的呼吸和吞咽困難均得到滿意的恢復(fù)；且除呼吸機依賴的1 例外，其他患者的瘺口均成功封閉；患者癥狀緩解維持了較長時間(>3個月2例，2～3個月3例，1～2個月5例)。一項對112例患者生存影響的前瞻性評估顯示，使用氣管支架的患者(n=65)的平均生存期 為219.1 d [95% 置信區(qū)間 (CI) 197.3～240.9 d] ，使用食管支架的患者(n=37)為 262.8 d(95% CI 244.4～281.3 d)，接受雙支架置入的患者(n=10)為252.9 d(95% CI 192.9～312.9 d)[29]。盡管僅基于生存時間還不能確定哪種形式的支架置入方法更好，但仍可預(yù)測接受單一支氣管支架置入的部分患者會因為食管支架的置入而進一步獲益。

3.4 超視距內(nèi)鏡吻合夾(over the scope clip，OTSC)技術(shù) 自2007 年Kirschniak 等[30]報道OTSC 作為新技術(shù)進行的胃腸道缺損吻合案例后，OTSC 開始應(yīng)用于TEF。OTSC由高彈性的鈦鎳記憶合金制成，夾子可將病灶鉗夾和夾閉，適用于早期食管1～2 cm的瘺口。OTSC 的夾子在寬度和閉合力及發(fā)射方式方面均超過了傳統(tǒng)的內(nèi)夾，對患者吞咽食物的影響較小[31]。

3.5 醫(yī)用生物蛋白膠 生物蛋白膠是從動物血液中提取的相關(guān)成分，由主體和催化劑兩部分組成，主體含纖維蛋白原、凝血酶原す因子，催化劑主要含凝血酶、氯化鈣溶液。醫(yī)用生物蛋白膠具有局部刺激少，固化迅速、膠接強度大和顯著的抗菌性等特點，適合瘺口吻合粘接。經(jīng)胃鏡應(yīng)用醫(yī)用生物蛋白膠封堵術(shù)是一種有效的治療手段，值得臨床選擇使用。其對小瘺口(<5 mm)在內(nèi)鏡下成功治療的可能性相對較大，而對大瘺口(>8 mm)，如果膠水流入氣管，則會對支氣管造成致命損傷[32]。而且其黏稠性可使氣管鏡/胃鏡之前端鏡體黏著封堵，影響進一步操作，是其難以規(guī)避的缺點。

3.6 雙盤封堵器(Amplatzer) 起初設(shè)計是用于經(jīng)導(dǎo)管閉合心臟缺損，現(xiàn)已成功地用于治療TEF 和與非惡性原因有關(guān)的支氣管食管瘺[33-34]。但有報道使用Amplatzer 裝置可能會出現(xiàn)嚴重的氣管并發(fā)癥，如黏膜粘連和肉芽組織形成引起氣管阻塞，與裝置本身有關(guān)的糜爛性改變引起新的TEF 等。此外，與氣管支架不同，Amplatzer 減少了氣管橫截面積。因此，這種裝置難以應(yīng)用于TEF的處理[35]。

3.7 再生醫(yī)學(xué)方法 近年來基于間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stromal/stem cells，MSC)的再生醫(yī)學(xué)方法治療TEF 受到廣泛關(guān)注[36]。骨髓、脂肪組織和臍帶血是臨床試驗中常用的MSC來源。MSC是一種多能細胞，被認為是源于中胚層的非造血成體干細胞的子集，具有成纖維細胞樣形態(tài)和多向分化潛能[37-39]。MSC 的治療效果涉及復(fù)雜的機制，如移植后的MSC整合到宿主受損組織中促進細胞存活、增殖、旁分泌的作用，以及干細胞對機體先天和獲得性免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等[40]。MSC 被啟動后根據(jù)損傷部位環(huán)境的生物學(xué)信息，可分泌多種細胞保護性旁分泌因子，以增強損傷組織的修復(fù)再生[41]。MSC 可產(chǎn)生多種生長因子，如肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、胰島素樣生長因子1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1)、表皮生長因子 (epidermal growth factor，EGF)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)，以及轉(zhuǎn)化生長因子β(transformation growth factor-β，TGF-β)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和基質(zhì)細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)等[42]。這些因子可抑制炎癥反應(yīng)，觸發(fā)血管生成過程，增強成纖維細胞活性，促進祖細胞在原位組織中的分化和增殖等[43]。據(jù)文獻報道，1例先天性TEF的55歲男性患者接受了加壓注射器定點自體脂肪干細胞注射2次后獲得成功，且其保持長期完全愈合、無癥狀超過10年[44]。但干細胞治療TEF的機制、效果和可行性尚需進一步深入研究。

4 總結(jié)與展望

隨著各種醫(yī)源性操作的增加，以及食管癌、支氣管肺癌和甲狀腺癌等惡性腫瘤發(fā)病率的上升，使獲得性的良惡性TEF 越來越多，其治療困難，病死率高，嚴重危害患者的生活質(zhì)量甚至生命。對TEF的治療，目前臨床上比較成熟的治療方法為外科手術(shù)治療、氣管鏡或消化內(nèi)鏡下支架置入術(shù)等，但療效不如人意。在對TEF 治療的探索進程中，以干細胞為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)方法治療TEF 成為富有前景的治療手段。盡管干細胞引導(dǎo)的再生醫(yī)學(xué)治療TEF 還需要大量的基礎(chǔ)和臨床研究驗證，但其仍有可能成為療效更確切、創(chuàng)傷更小的成熟治療手段，并為更多醫(yī)師與患者所接受。