萬月華，楊金水，趙玉榮，李坤鵬，趙征，金京玉，朱劍

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科，北京 100853

淀粉樣變性，由構(gòu)象改變的前體蛋白組成的不溶性原纖維在細(xì)胞外組織沉積造成[1]。因沉積物類型不同，淀粉樣變性可分為免疫球蛋白輕鏈(AL)型淀粉樣變性、淀粉樣A 蛋白(AA)型淀粉樣變性、透析相關(guān)淀粉樣變性等多種類型。沉積部位不同，可呈現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)[2-3]。淀粉樣關(guān)節(jié)病是淀粉樣變性累及關(guān)節(jié)所致，既往報道中多數(shù)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，可伴晨僵，少有關(guān)節(jié)屈曲攣縮，目前尚未見以關(guān)節(jié)攣縮為首發(fā)表現(xiàn)的病例報道。本文報道了近年來解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科收治的5 例以關(guān)節(jié)屈曲攣縮為首發(fā)表現(xiàn)的AL 型淀粉樣變性相關(guān)的淀粉樣關(guān)節(jié)病患者，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)總結(jié)，以提高對該病的認(rèn)識。

1 病例資料

例1：男，48 歲，2018 年出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)屈曲，無法伸直，隨后雙肩、雙踝、雙膝、雙肘關(guān)節(jié)發(fā)脹，伴夜間肩背不適。2019 年出現(xiàn)雙腕關(guān)節(jié)腫脹，活動受限，雙手橈側(cè)3 指麻木，無疼痛及皮溫異常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“雙側(cè)腕管綜合征”，手術(shù)后手指麻木消失，但關(guān)節(jié)腫脹及活動受限無緩解。2020 年9 月于外院檢查人類白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)陽性，C 反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)正常，診斷為“脊柱關(guān)節(jié)炎”，先后口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)、沙利度胺、柳氮磺吡啶、來氟米特、雷公藤、乙哌立松等藥物，效果欠佳。2021 年7 月規(guī)律應(yīng)用阿達(dá)木單抗，癥狀無緩解。逐漸出現(xiàn)跨步受限，伴下肢僵硬感、全身關(guān)節(jié)活動受限及張口、伸舌困難。2021年10月就診于我院，查體：駝背，椎體無壓痛，頸部各方向活動均有受限，雙手近端指間關(guān)節(jié)(PIP)、雙肘、雙膝關(guān)節(jié)周圍軟組織緊硬，關(guān)節(jié)屈曲(圖1A)，伸直受限。雙腕、右肩、雙踝關(guān)節(jié)腫脹，各方向活動均受限。腹壁、雙下肢彌漫腫脹、緊硬。張口伸舌受限，舌體肥厚，舌側(cè)可見齒痕，構(gòu)音不清。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能正常，尿蛋白(++)，血鈣2.59 mmol/L，游離λ 輕鏈明顯升高，輕鏈κ/λ<0.01，血、尿免疫電泳均可見單克隆λ輕鏈。下肢磁共振成像(MRI)示肌肉和肌間隙多發(fā)片狀異常表現(xiàn)，T1加權(quán)像呈低信號，T2加權(quán)像呈中等信號(圖1B)。舌組織剛果紅染色陽性。骨髓涂片異常漿細(xì)胞達(dá)16.4%。診斷：系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性、淀粉樣關(guān)節(jié)病。后轉(zhuǎn)血液科，接受多發(fā)性骨髓瘤的治療方案，1年后隨訪，活動受限及舌體肥厚均有緩解，免疫電泳轉(zhuǎn)為陰性。

圖1 例1的手關(guān)節(jié)表現(xiàn)和大腿肌肉MRI影像表現(xiàn)Fig.1 Hand joint symptoms and images of thigh muscle magnetic resonance (MR) imaging of case 1

例2：男，30 歲，士兵，2013 年11 月出現(xiàn)雙手PIP 屈曲，無腫痛。漸加重至無法伸直，且左足第3、4 趾跖關(guān)節(jié)(MTP)出現(xiàn)相似表現(xiàn)。多次檢查自身抗體、CRP、ESR均陰性，診斷為“血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，口服多種NSAIDs、局部注射糖皮質(zhì)激素，癥狀均無緩解。2017年就診于我院，查體：雙手PIP屈曲；左足第3、4 MTP 活動受限，余關(guān)節(jié)無異常；未見軟組織腫脹，無巨舌及肩墊征。實驗室檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)正常；自身抗體陰性，免疫電泳陰性。超聲心動圖正常。超聲提示雙手PIP骨表面低回聲區(qū)，韌帶稍增厚。全身骨核素掃描(ECT)，雙手、肘關(guān)節(jié)及雙足MRI 均未發(fā)現(xiàn)異常。舌、腹壁脂肪剛果紅染色陽性。骨穿刺未見異常。診斷：淀粉樣關(guān)節(jié)病，予以對癥治療。1年后隨訪，患者出現(xiàn)舌體增大，構(gòu)音略不清，于血液科隨訪。

例3：男，19歲，士兵，2017年2月出現(xiàn)右手第3～5 PIP屈曲，伸直受限，同年8月左手第3～5 PIP出現(xiàn)相似癥狀，外院診斷“腕管綜合征”，行手術(shù)治療。多次檢查CRP 和ESR 正常，自身抗體陰性。曾診斷“血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，口服NSAIDs、鎮(zhèn)痛以及抗焦慮藥物癥狀均無緩解；隨后出現(xiàn)左踝關(guān)節(jié)活動受限，以及張口受限。2017年11月就診于我科，入院時查體：雙手PIP 屈曲，無法伸直，無腫痛，左踝關(guān)節(jié)各方向活動略受限，其他各關(guān)節(jié)活動自如，無腫脹及壓痛；未見軟組織腫脹。實驗室檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)正常；免疫電泳陰性。超聲心動圖未見異常。超聲提示雙手中節(jié)指骨表面低回聲區(qū)，無血供。顳頜關(guān)節(jié)周圍低回聲區(qū)(圖2)。雙手X線和MRI未見異常表現(xiàn)。腹壁脂肪及舌組織剛果紅染色陽性。骨穿刺未見明確異常?；蚍治鎏崾綩SMR 基因有1 個雜合突變。診斷：淀粉樣關(guān)節(jié)病?；颊呖诜诐娔猃?4 mg/d，并逐漸減量至4 mg/d 維持，聯(lián)合沙利度胺50 mg/晚、氨甲蝶呤10 mg/周治療，顳頜關(guān)節(jié)不適減輕，余關(guān)節(jié)癥狀仍在緩慢加重，后出現(xiàn)頸部活動受限，2019 年3 月起于血液科隨診。

圖2 例3超聲檢查可見顳頜關(guān)節(jié)周圍低回聲區(qū)域Fig.2 Hypoechoic areas around the temporomandibular joint on ultrasound examination of case 3

例4：女，29 歲，2001 年無明顯誘因出現(xiàn)雙手掌指關(guān)節(jié)(MCP)、PIP 屈曲，雙肘屈曲，伸直受限，用力時屈側(cè)肌肉肌腱疼痛，無關(guān)節(jié)腫脹及壓痛，不伴晨僵。多次化驗CRP、ESR 以及自身抗體陰性。同年外院診斷“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，藥物治療無效，接受功能鍛煉。后出現(xiàn)頸部旋轉(zhuǎn)活動受限。2018 年5月就診于我科，查體：頸部左右旋轉(zhuǎn)活動受限，右側(cè)明顯。雙手MCP屈曲，接近90°，PIP屈曲活動受限，不能完全握拳(圖3A)；雙肘不能伸直；未見軟組織腫脹。實驗室檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能以及電解質(zhì)正常；免疫電泳陰性。超聲：雙手指屈肌腱腱鞘稍增厚，回聲減低，淀粉樣變不除外(圖3B)。雙手X 線可見關(guān)節(jié)屈曲，未見骨質(zhì)破壞。雙手MRI提示右腕屈指腱鞘肥厚、水腫。腹壁脂肪剛果紅染色陽性。后患者行雙腕腱鞘松解術(shù)，關(guān)節(jié)活動略有改善，關(guān)節(jié)癥狀無明顯進(jìn)展。

圖3 例4的手關(guān)節(jié)表現(xiàn)和手關(guān)節(jié)超聲表現(xiàn)Fig.3 Hand joint symptoms and images of hands ultrasound examination of case 4

例5：男，30歲，2021年4月搬重物后出現(xiàn)雙手麻木，以左手1～3 指掌側(cè)為主，伴感覺減退，逐漸出現(xiàn)左手2～4 PIP、1 MCP，右手2～4 PIP、MCP屈曲畸形，不能主動伸直，屈曲時疼痛，感覺減退。2021年6月就診于我科，查體：左手中指、右手2～4指腫脹、屈曲畸形，可被動伸直。實驗室檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)正常，CRP、ESR 正常，自身抗體陰性。超聲提示：雙腕指伸肌腱和指屈肌腱腱鞘炎。雙手2～4 MCP 少量關(guān)節(jié)腔積液，左手第3、4 和右手第2 MCP 有輕度較新鮮滑膜增生。雙手第2～4 MCP 關(guān)節(jié)處指伸肌腱和指屈肌腱腱鞘炎。雙手X 線未見異常。雙腕關(guān)節(jié)MRI：雙腕關(guān)節(jié)周圍全組伸肌及屈肌腱鞘內(nèi)不同程度積液，滑膜增厚、滑膜炎。雙腕關(guān)節(jié)腔及諸腕骨間不同程度積液，相鄰關(guān)節(jié)囊輕度腫脹，關(guān)節(jié)周圍滑膜明顯不均勻增厚、滑膜炎，部分腕骨內(nèi)見淡薄狀異常信號影。肌電圖提示雙上肢正中神經(jīng)腕以下不全受損(左側(cè)重)。免疫電泳陰性。輕鏈κ/λ=2。腹壁脂肪剛果紅染色提示可疑(+)。用甲潑尼龍24 mg/d，逐漸減至6 mg/d維持，并聯(lián)合氨甲蝶呤10 mg/周和沙利度胺50 mg/晚治療1 個月后，患者雙手關(guān)節(jié)活動改善，感覺恢復(fù)正常。

2 文獻(xiàn)檢索與復(fù)習(xí)

截至2022年2月，以中文“關(guān)節(jié)攣縮”“淀粉樣關(guān)節(jié)病”“AL 型淀粉樣變”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺檢索中文文獻(xiàn)，排除骨髓瘤等疾病，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報道。以“joint contracture”“AL amyloidosis ”O(jiān)R“Amyloid arthropathy”為關(guān)鍵詞，并排除“multiple myeloma”在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索，共檢索出英文文獻(xiàn)6 篇，獲取全文后篩選出2篇，共2例患者[4-5]。結(jié)合本研究，共納入7例患者。

2.1 臨床特點 7 例中男6 例，女1 例。中位年齡30(19～73)歲。受累關(guān)節(jié)：脊柱及四肢大小關(guān)節(jié)，7 例患者均有手指關(guān)節(jié)受累，以PIP 多見。臨床表現(xiàn)：關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動受限、屈曲攣縮，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)中5 例(71.4%)軟組織受累，分別為腕管綜合征4 例(57.1%)，巨 舌3 例(42.9%)，肩 墊 征2 例(28.6%)，其他部位肌肉腫脹2 例(28.6%)。誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)5 例，脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)1 例，延遲診斷中位時間24(2～204)個月(表1)。

表1 7例淀粉樣關(guān)節(jié)病患者的臨床特點Tab.1 Clinical features of 7 patients with amyloid arthropathy

本研究中5例僅有關(guān)節(jié)屈曲攣縮而無腫痛表現(xiàn)，以雙手指間關(guān)節(jié)更為多見(100%)。其中，4例軟組織受累，3例腕管綜合征，2例巨舌，1例肩墊征，1例其他肌肉受累。

2.2 實驗室檢查結(jié)果 7 例中3 例免疫電泳結(jié)果陽性，均為λ輕鏈。僅有1例HLA-B27陽性，其他自身抗體均為陰性。僅1 例CRP 和ESR 升高，本研究報道的5例炎癥指標(biāo)均正常(表2)。

表2 7例淀粉樣關(guān)節(jié)病患者的實驗室檢查結(jié)果Tab.2 Laboratory results of 7 patients with amyloid arthropathy

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 本研究5 例中有4 例接受病變部位超聲檢查，可見關(guān)節(jié)周圍低回聲區(qū)，韌帶稍增厚，或關(guān)節(jié)周圍腱鞘炎癥。4例行X線檢查均無骨質(zhì)破壞表現(xiàn)。5例MRI均未見關(guān)節(jié)破壞，1例提示關(guān)節(jié)周圍肌肉內(nèi)可見T1加權(quán)像低信號、T2加權(quán)像中等信號的多發(fā)片狀病變，2例可見周圍腱鞘水腫信號。1例行ECT 未見異常攝取。檢索的2 篇文獻(xiàn)中1 例行手腕X 線檢查顯示腕骨、鄰近橈骨和尺骨內(nèi)有明顯的軟組織腫脹，伴有骨糜爛和廣泛的軟骨下囊腫；關(guān)節(jié)間隙保留，僅有輕微的軟骨下硬化[4]。另1例行腕關(guān)節(jié)超聲檢查顯示腕關(guān)節(jié)上方有一個低回聲、不均勻的腫塊；正中神經(jīng)腫脹，屈肌腱和正中神經(jīng)周圍有低回聲腫塊[5]。

2.4 治療及隨訪 本研究5 例隨訪時間6～24 個月，2例接受激素、氨甲蝶呤、沙利度胺治療，其中1例關(guān)節(jié)癥狀持續(xù)緩慢進(jìn)展，1例癥狀緩解；1例按照多發(fā)性骨髓瘤方案治療，關(guān)節(jié)及軟組織癥狀減輕，實驗室檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)；1例接受外科治療以改善活動能力，未出現(xiàn)其他臟器受累表現(xiàn)；1例為對癥治療，癥狀持續(xù)緩慢進(jìn)展。文獻(xiàn)的2 例中1 例行姑息性治療，1例接受硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松后出現(xiàn)失血性休克死亡。

3 討 論

淀粉樣變性是一類疾病總稱，因沉積物類型、沉積部位、沉積量不同，引起的臨床表現(xiàn)不同，當(dāng)其沉積于關(guān)節(jié)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時，稱為淀粉樣關(guān)節(jié)病[6]。該病的發(fā)生率較低，歐美AL 型淀粉樣變性的發(fā)病率為(8～10)/百萬人年，我國尚無確切的數(shù)據(jù)[7]。Prokaeva 等[8]發(fā)現(xiàn)，AL 型淀粉樣變性患者中42.9%會出現(xiàn)軟組織和骨受累，僅3.7%～5.0%會發(fā)展為淀粉樣關(guān)節(jié)病。

在AL型淀粉樣變性中男性占65%～70%，多發(fā)性骨髓瘤患者群體中男女比例接近1∶1[5]。因為納入人群不同，本研究7例中男女比例為6∶1，而既往研究中男女比例接近1∶1，男性稍多于女性[9-10]。根據(jù)以往的研究，無論是AL型淀粉樣變性，還是多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)淀粉樣變性，高發(fā)年齡均為中老年。Elsaman 等[10]系統(tǒng)分析了101 例多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)淀粉樣關(guān)節(jié)病，發(fā)現(xiàn)肩關(guān)節(jié)最常受累，其次為膝、腕及指間關(guān)節(jié)，顳頜關(guān)節(jié)最為少見。關(guān)節(jié)癥狀多為疼痛、腫脹、晨僵以及活動受限，呈亞急性、進(jìn)行性、對稱性多關(guān)節(jié)炎，類似于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[5,9-10]。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，提及關(guān)節(jié)屈曲攣縮的報道很少，僅6例，其中4例合并骨髓瘤。而本研究報道的5例病例均以關(guān)節(jié)屈曲攣縮為首發(fā)臨床表現(xiàn)，且為唯一關(guān)節(jié)表現(xiàn)，無關(guān)節(jié)紅腫熱痛。值得注意的是，本文報道的5 例病例均為青年發(fā)病，除例1外，其余4例均以雙手小關(guān)節(jié)屈曲最為突出，其中例2和例3為士兵，在訓(xùn)練后出現(xiàn)癥狀，例5則有明確搬重物的誘因。

淀粉樣關(guān)節(jié)病患者影像檢查常見的表現(xiàn)包括：超聲可見骨骼面或肌腱等周圍無血供的低回聲團塊[11]；X 線攝影可無異常征象，或出現(xiàn)骨脫礦或軟組織增厚等非侵蝕性表現(xiàn)[12]；MRI 表現(xiàn)為關(guān)節(jié)內(nèi)及周圍廣泛的異常軟組織沉積，覆蓋滑膜，填充軟骨下缺損，并延伸到關(guān)節(jié)周圍軟組織，T1加權(quán)像呈低或中等信號，T2加權(quán)像呈低至中等信號[13-14]；正電子發(fā)射計算機體層顯像(PET/CT)可見關(guān)節(jié)周圍增生的軟組織攝取增加[15]。本研究的病例中超聲可見關(guān)節(jié)周圍無血流信號的低回聲團塊，MRI 可見關(guān)節(jié)周圍軟組織異常信號。

淀粉樣關(guān)節(jié)病的發(fā)生機制尚不明確，Pessler等[16]對多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)淀粉樣關(guān)節(jié)病患者進(jìn)行滑膜活檢，未發(fā)現(xiàn)明顯的血管增殖及B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤，而是以CD68+巨噬細(xì)胞為主，電鏡顯示滑膜巨噬細(xì)胞吞噬淀粉樣物質(zhì)。Elsaman等[10]的病例研究中滑膜活檢結(jié)果有相似的表現(xiàn)，因此推測有淀粉樣物質(zhì)沉積于關(guān)節(jié)周圍，使關(guān)節(jié)周圍軟組織增厚緊硬，進(jìn)而出現(xiàn)活動受限，早期關(guān)節(jié)可被動伸直。軟組織內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬淀粉樣蛋白，持續(xù)的刺激使炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)釋放[16]，造成局部肌腱等組織損傷，最終發(fā)生關(guān)節(jié)屈曲攣縮。由于并非滑膜侵蝕所致，影像學(xué)檢查未見骨質(zhì)破壞；訓(xùn)練及勞作加重局部炎癥可觸發(fā)或加速這一進(jìn)程。

淀粉樣變性常見的軟組織受累表現(xiàn)包括頜下腺腫大、巨舌和腕管綜合征，其中巨舌、肩墊征是AL型淀粉樣變性的典型特征之一，18.0%～36.0%的患者出現(xiàn)腕管綜合征，14.0%有巨舌，6.9%～18.0%有肩墊征，約1.6%骨骼肌假性肥大[5，13]。本研究報道的5例中4 例出現(xiàn)軟組織受累，腕管綜合征更為多見，可在關(guān)節(jié)癥狀前出現(xiàn)，也可在關(guān)節(jié)癥狀后出現(xiàn)。且本研究中軟組織受累比例明顯高于既往報道。既往研究中納入人群為多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)淀粉樣關(guān)節(jié)病，κ 輕鏈占優(yōu)勢，而本研究為AL 型淀粉樣變性，免疫電泳陽性病例均為游離λ 輕鏈[9-10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)基因影響AL型淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)和預(yù)后，λ 輕鏈Ⅲ基因3r 與軟組織受累相關(guān)[17]。

盡管1/3～1/2的患者會出現(xiàn)骨與軟組織受累，但顯性表現(xiàn)者僅9.4%[8]，在臨床中易被忽視或誤診，多誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，然而這些患者自身抗體多為陰性，與本研究結(jié)果相似。既往有研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣關(guān)節(jié)病延遲診斷的時間為1～84個月[10]，本研究中延遲診斷時間最長達(dá)17 年。Wininger 等[18]發(fā)現(xiàn)，部分淀粉樣變性患者在明確診斷前曾行關(guān)節(jié)手術(shù)，19%患者的骨骼、滑膜、肌肉可出現(xiàn)陽性病理表現(xiàn)，所以骨骼軟組織受累可出現(xiàn)在淀粉樣變性的早期。對于沒有條件獲取滑膜病理的患者，舌、腹壁等組織活檢同樣有助于診斷。

目前，淀粉樣關(guān)節(jié)病的治療多為針對原發(fā)病的治療，其中AL型淀粉樣變?yōu)獒槍寺⌒詽{細(xì)胞的治療[7]，AA型淀粉樣變性為積極治療原發(fā)性炎性疾病，并降低循環(huán)中的急性期反應(yīng)物水平[19]。2021 年修訂的系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變診治指南中提到局限性淀粉樣變不需要系統(tǒng)性治療[7]。因此，對于此類患者的治療尚無明確的方案，可結(jié)合患者的實際情況進(jìn)行治療。

綜上所述，關(guān)節(jié)屈曲攣縮是淀粉樣關(guān)節(jié)病的臨床表現(xiàn)之一，可為疾病的早期表現(xiàn)，男性更為多見，訓(xùn)練和勞作可能加速疾病的進(jìn)展。當(dāng)患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，尤其合并軟組織受累，血清學(xué)檢查陰性，影像檢查未見關(guān)節(jié)破壞而是周圍軟組織異常時，需警惕淀粉樣關(guān)節(jié)病。完善免疫電泳、病理穿刺，可協(xié)助臨床醫(yī)師減少誤診和漏診，早診斷、早治療可改善患者預(yù)后，減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。