楊軍 陳建勇# 侯書樂 陳鵬輝 段茂利

老年性聾又稱年齡相關(guān)性聽力損失(age-related hearing loss,ARHL),是因衰老的累積效應(yīng)引起聽覺系統(tǒng)的老化和退變所導(dǎo)致的聽力下降。ARHL是老年人群中最常見的一種慢性感覺缺陷,是繼心臟病和關(guān)節(jié)炎之后影響老年人的第三大常見健康問題。ARHL主要的聽力學(xué)特征表現(xiàn)為雙耳漸進(jìn)性、對(duì)稱性感音神經(jīng)性聽力損失;以輕度至中度的中-高頻(2～8 kHz)聽力下降為主;言語分辨能力下降,尤其是在嘈雜環(huán)境中言語感知和理解困難。因此,常導(dǎo)致溝通困難、社會(huì)孤立、認(rèn)知能力下降,增加阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn),明顯降低老年人群的生活質(zhì)量[1]。此外,ARHL對(duì)老年人群的精神、心理、生理也會(huì)造成一系列不利影響,增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。本文就近年來ARHL的相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)行梳理和總結(jié),旨在為ARHL的防治提供理論依據(jù)。

1 ARHL相關(guān)基礎(chǔ)研究

毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的不可逆損傷以及血管紋的變性是ARHL的主要病理學(xué)改變。目前ARHL病理機(jī)制的研究主要圍繞氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和自噬細(xì)胞保護(hù)這四個(gè)方面[2]。研究認(rèn)為隨著年齡的增長抗氧化活性降低,進(jìn)而加劇活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生[3]。過量的ROS引起線粒體DNA基因位點(diǎn)的缺失和/或突變,導(dǎo)致氧化磷酸化的失調(diào),繼而誘導(dǎo)能夠啟動(dòng)凋亡途徑的細(xì)胞損傷過程[4]。目前研究結(jié)果表明,NRF2-KEAP1(Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1-NF-E2相關(guān)因子2)信號(hào)通路參與了這一氧化應(yīng)激過程。核因子-紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(NRF2)會(huì)隨著年齡的增長而下調(diào),導(dǎo)致NRF2調(diào)節(jié)的細(xì)胞保護(hù)和氧化還原穩(wěn)定性受到阻礙,包括調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)抗氧化酶表達(dá)、防止細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[5]。與年齡相關(guān)的NRF2活性降低還會(huì)影響許多其他生化過程,例如,在持續(xù)的氧化應(yīng)激過程中,NRF2會(huì)降低5′腺苷單磷酸酯活化蛋白激酶(AMPK)的表達(dá),進(jìn)而抑制延長的自噬反應(yīng),從而防止細(xì)胞內(nèi)容物隨著時(shí)間的推移而過度破壞[6]。

上述氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡激活和線粒體功能障礙的免疫系統(tǒng)失調(diào)會(huì)產(chǎn)生一系列的慢性炎癥反應(yīng)。慢性炎癥和氧化應(yīng)激共同作用產(chǎn)生的ROS通過核因子κB(NF-B)的ROS激活而聯(lián)系在一起,長期的氧化應(yīng)激會(huì)引發(fā)慢性炎癥和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而增加ROS的產(chǎn)生;另外在促炎細(xì)胞因子的促進(jìn)下,進(jìn)一步增加炎癥反應(yīng),導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生增加,進(jìn)而啟動(dòng)導(dǎo)致慢性炎癥損傷的正反饋效應(yīng)[7]。

細(xì)胞凋亡已被證明是通過毛細(xì)胞死亡導(dǎo)致ARHL的主要因素。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)ARHL的發(fā)展主要與線粒體DNA缺失和重復(fù)、NOX過表達(dá)和解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)有關(guān)。與對(duì)照組相比,ARHL模型鼠的血管紋、螺旋神經(jīng)節(jié)和Corti器中NOX3的表達(dá)以及切割的胱天蛋白酶3(CASP3)顯著增加[8]。ARHL模型鼠的研究表明,腹側(cè)耳蝸核中NOX2的表達(dá)和內(nèi)耳結(jié)構(gòu)中NOX3的表達(dá)顯著增加。此外,研究還發(fā)現(xiàn)ROS作為p53上調(diào)因子,誘導(dǎo)持續(xù)的Bak激活,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(Someya等,2009)。類似地,在C57BL/6J ARHL小鼠模型中,Bak基因缺失阻止了毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡(Someya等,2010)。

蛋白質(zhì)合成發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)內(nèi),ER評(píng)估合成的蛋白質(zhì)是否存在異常組裝,隨后通過自噬溶酶體或泛醌蛋白酶系統(tǒng)進(jìn)行破壞和回收,這個(gè)過程稱為未折疊蛋白反應(yīng)(UPR),是一種應(yīng)激反應(yīng)。慢性UPR激活和ER應(yīng)激最終會(huì)抑制自噬,增加錯(cuò)誤折疊和受損蛋白質(zhì)的程度,并可能通過NF-B激活觸發(fā)ROS的產(chǎn)生[9]。此外,FOXG1通過調(diào)節(jié)自噬在聽覺退化過程中也發(fā)揮重要作用。FOXG1的抑制降低了自噬活性,并導(dǎo)致ROS的積累和隨后耳蝸毛細(xì)胞的凋亡。通過阿司匹林給藥增加FOXG1的表達(dá),可進(jìn)一步激活自噬,減少ROS的產(chǎn)生,進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)模擬衰老的HC和HC樣OC-1細(xì)胞的存活[10]。

2 ARHL相關(guān)的基因遺傳學(xué)研究

ARHL相關(guān)易感基因可能參與編碼結(jié)構(gòu)蛋白和穩(wěn)態(tài)蛋白,這些蛋白通常是維持聽覺細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能到老年所需的。這些基因的亞型等位基因會(huì)使得對(duì)ARHL相關(guān)環(huán)境或生活方式等風(fēng)險(xiǎn)因素的抵抗力降低。另外活性氧物質(zhì)代謝、抗氧化系統(tǒng)和線粒體功能相關(guān)的基因已被報(bào)道為ARHL易感性基因,但耳蝸感覺上皮中mTORC1基因缺失可以保護(hù)小鼠免受ARHL的侵害[11],耳蝸毛細(xì)胞中mTORC1活性的降低可能是預(yù)防ARHL的潛在策略。

盡管小鼠是研究哺乳動(dòng)物ARHL發(fā)病機(jī)制的主要模式動(dòng)物,但只有約四分之一的擬議人類ARHL基因與擬議小鼠ARHL基因存在重疊(Bowl,2015),仍需要一種更綜合的方法來深入了解ARHL遺傳學(xué)機(jī)制,如圖1[12]所示。

圖1 基于動(dòng)物和人類模式的ARHL基因分析流程圖 GWAS:全基因組關(guān)聯(lián)研究;WES:全外顯子組測(cè)序;WGS:全基因組測(cè)序(圖片譯自Bowl等[12])

另外,在人類基因遺傳學(xué)方面,ARHL的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)顯示許多候選基因與ARHL有關(guān),其中與ARHL密切相關(guān)的候選基因包括GRM7、CDH13、IQGAP2、DCLK1、PTPRD、GRM8、CMIP、ESRRG、ACVR1B、CCBE1、SIK3、PCDH20、SLC28A3、ISG20、TRIOBP、ILDR1、EYA4[13]。在這些候選基因中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的是GRM7基因。GRM7是一種編碼谷氨酸代謝型受體7的基因,主要在毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達(dá),當(dāng)GRM7中的一種遺傳變異發(fā)生時(shí),會(huì)導(dǎo)致內(nèi)毛細(xì)胞和聽覺神經(jīng)元之間突觸連接處的谷氨酸釋放增加,并逐漸累積到毒性水平,進(jìn)而促進(jìn)ARHL易感性。

另外與ARHL相關(guān)的一些少見基因,近年來也逐步受到關(guān)注和報(bào)道,包括已知基因KLHDC7B、MYO6、SYNJ2、TECTA、PUS7L、EYA4、ARHGEF28和新型基因PDCD6、PIK3R3、BAIAP2L2、CRIP3、KLHDC7B、MAST2、SLC22A7,單細(xì)胞測(cè)序顯示這些基因在內(nèi)耳組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)[14]。但目前這些罕見基因的發(fā)現(xiàn)都只是在歐洲白人的獨(dú)立樣本中獲得復(fù)制,仍有必要進(jìn)行更多的研究來闡明這些變體/基因是否在其他種族和地區(qū)人群的ARHL中發(fā)揮致病作用。

3 ARHL相關(guān)的臨床研究

臨床研究主要聚焦在ARHL相關(guān)的流行病學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素,以及ARHL對(duì)大腦皮層和認(rèn)知功能的影響。

3.1ARHL相關(guān)的流行病學(xué)研究 ARHL患病率隨著年齡的增長而逐步增加,50歲以上人群約40%,70歲以上人群上升至約71%。與同齡女性相比,男性更容易遭受聽力損失。與白人相比,黑人的聽力損失風(fēng)險(xiǎn)降低,推測(cè)可能與黑色素水平的差異有關(guān)。

噪聲暴露和耳毒性藥物可能是加劇ARHL進(jìn)展的外在因素(Yang等,2015)。吸煙和被動(dòng)吸煙與聽力損失的發(fā)生幾率增加相關(guān),與吸煙相比,被動(dòng)吸煙的OR值更高(1.15∶1.28),提示被動(dòng)吸煙導(dǎo)致聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)更高。除吸煙外,高體重指數(shù)(BMI)也與聽力損失密切相關(guān)(Fransen等,2008)。另外,具有心血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、吸煙、血清膽固醇升高)的個(gè)體聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。研究發(fā)現(xiàn),在調(diào)整多種風(fēng)險(xiǎn)因素后,2型糖尿病與ARHL相關(guān);與非糖尿病患者相比,糖尿病患者聽力損失的患病率增加(Horikawa等,2013)。此外,ARHL也與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位(教育背景、職業(yè)和收入)存在一定關(guān)系,收入和教育水平較低的人的聽力損失風(fēng)險(xiǎn)更高。但值得注意的是,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)適度飲酒與聽力損失的幾率降低相關(guān),提示適度飲酒具有保護(hù)聽力的作用(Gopinath等,2010),其深層的保護(hù)機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。

值得注意的是,上述這些大樣本人群的橫斷面調(diào)查研究結(jié)果仍存在一些局限性,因?yàn)檎麄€(gè)隊(duì)列隨訪研究過程中很難將個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)因素的直接影響與對(duì)總體樣本人群的間接影響有效區(qū)分,從而建立因果關(guān)系。然而,綜合來看,這些數(shù)據(jù)表明,健康的生活方式,其中包括適度飲酒,可以起到一定的預(yù)防ARHL的保護(hù)作用。

3.2ARHL對(duì)中樞聽覺皮層影響的相關(guān)研究 當(dāng)外周聽覺受損時(shí),耳蝸將聲信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)的效能會(huì)降低,引起聽覺信號(hào)減弱,進(jìn)而影響大腦處理這些信息的方式,最終導(dǎo)致中樞聽覺皮層的萎縮或重組[15]。在解剖學(xué)方面,主要表現(xiàn)為聽覺皮層灰質(zhì)體積減少[16]。有研究認(rèn)為這種解剖變化與GABA水平降低導(dǎo)致的神經(jīng)傳遞功能障礙有關(guān)(Gao等,2015)?；屹|(zhì)體積的整體減少是衰老的一種普遍性的神經(jīng)特征,因此值得思考的一個(gè)問題是,ARHL引起的聽覺傳入剝奪是否會(huì)加劇腦萎縮的表現(xiàn),以及是否會(huì)對(duì)皮層組織產(chǎn)生影響,這需要更深入的研究。

ARHL相關(guān)聽皮層結(jié)構(gòu)的變化,目前有以下兩種理論假說:第一種,聽覺障礙與聽覺剝奪導(dǎo)致的腦容量下降之間存在直接的因果關(guān)系,也就是臨床常講到的聽覺剝奪假說;第二種情況是,衰老本身就會(huì)導(dǎo)致聽覺外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)衰退[16]。

除了皮層的解剖結(jié)構(gòu)變化外,ARHL患者在聽覺處理的功能方面也表現(xiàn)出差異。功能性MRI(fMRI)研究顯示,ARHL患者在顳葉,特別是右側(cè)半球?qū)Ψ奂t色噪聲(即1/f噪聲)的反應(yīng)中表現(xiàn)出皮層功能激活增加。這種激活可能是由于與衰老相關(guān)的抑制作用減少,亦可能影響聽閾升高的補(bǔ)償機(jī)制(Chen等,2016)。

聽覺信息的感知,尤其是理解,依賴于大腦網(wǎng)絡(luò)之間的整合來理解和解釋外周聽覺刺激。ARHL患者參與聽覺處理的大腦區(qū)域之間的功能連接存在重要差異,具體而言,ARHL患者視覺和聽覺感覺皮層之間的連接,以及注意力和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)之間的連接顯著減少(Puschmann等,2017)。說明在ARHL患者中負(fù)責(zé)對(duì)言語感知的整個(gè)皮層網(wǎng)絡(luò)組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了變化,進(jìn)而對(duì)言語感知和理解產(chǎn)生阻礙。

3.3ARHL對(duì)中樞非聽覺皮層影響的相關(guān)研究 ARHL不僅會(huì)影響聽覺腦區(qū),也會(huì)影響非聽覺腦區(qū)。聽力損失患者的非聽覺腦區(qū)功能可能被上調(diào)以支持對(duì)言語的感知和理解,這種資源重組將進(jìn)一步導(dǎo)致其認(rèn)知和神經(jīng)功能下降。

第一個(gè)影響表現(xiàn)在注意力網(wǎng)絡(luò)方面。形態(tài)學(xué)研究表明,ARHL患者的前扣帶皮層(ACC)體積減少。ACC萎縮與負(fù)責(zé)頻率分辨的耳蝸外毛細(xì)胞的放大器功能之間存在關(guān)聯(lián),這種萎縮會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致明顯的記憶障礙[17]。也有研究認(rèn)為,ARHL中受損的聽覺處理會(huì)導(dǎo)致聆聽更費(fèi)力,進(jìn)而逐步耗盡聽覺和非聽覺認(rèn)知功能中可用的有限資源容量。通過研究參與努力感知聲音的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活增加現(xiàn)象或許有助于觀察到ARHL患者中這些區(qū)域的神經(jīng)退化[18]。

第二個(gè)影響表現(xiàn)在視覺網(wǎng)絡(luò)方面。在聽覺信號(hào)處理過程中抑制大腦其他感覺區(qū)域活動(dòng)的能力會(huì)降低。例如,在單音節(jié)詞識(shí)別任務(wù)中,當(dāng)背景噪聲增加引起言語可懂度降低時(shí),視覺皮層的激活會(huì)明顯增加(Vaden等,2016)。另外,靜息狀態(tài)下fMRI顯示,ARHL患者中聽覺和視覺皮層之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接也增加(Power等,2013)。這些研究進(jìn)一步突出了與ARHL相關(guān)的視覺和聽覺區(qū)域的皮層重組現(xiàn)象。

第三個(gè)影響表現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)方面。聽力損失越嚴(yán)重的患者,越需要依賴大腦多個(gè)區(qū)域的整合來理解聽覺信息,但ARHL患者中目前尚不清楚運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)是如何用于言語感知的。有學(xué)者提出以下兩種假說來解釋:首先,運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償假說認(rèn)為運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的激活補(bǔ)償了ARHL患者受損的聽覺處理功能(Du等,2016);其次,運(yùn)動(dòng)衰退假說表明,外周聽覺受損導(dǎo)致對(duì)聽覺皮層的輸入減少,聽覺處理的缺陷進(jìn)一步減少了對(duì)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)皮層輸入的正向反饋[19]。

這些研究說明與ARHL相關(guān)的感覺剝奪會(huì)影響大腦結(jié)構(gòu)、功能和典型的神經(jīng)資源分配,這些結(jié)構(gòu)的變化和神經(jīng)資源的再分配重塑會(huì)影響ARHL患者的認(rèn)知過程和聽覺處理之外的其它功能。

3.4ARHL導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷的相關(guān)臨床研究 ARHL與認(rèn)知功能下降和患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),并且這種情況會(huì)隨著聽力損失的嚴(yán)重程度而逐漸增加(Lin等,2013)。目前關(guān)于ARHL與認(rèn)知功能下降的關(guān)聯(lián)性,主要涉及以下三個(gè)假說:

(1)共同原因假說認(rèn)為,認(rèn)知功能下降和ARHL共病表現(xiàn)可歸因于常見的神經(jīng)退行性病變,這一假設(shè)得到了老年人的感覺功能和認(rèn)知領(lǐng)域平行變化的研究證據(jù)支持(Fischer等,2016)。此外ARHL會(huì)加劇衰老過程中認(rèn)知能力下降的進(jìn)程和速度,信息退化和感覺剝奪假說同樣支持這一觀點(diǎn)[20]。

(2)信息退化假說則推測(cè)外周聽覺受損引起聽覺輸入信號(hào)減少,導(dǎo)致聽覺中樞對(duì)有限的處理資源提出了更高的要求(Wingfield等,2016)。在環(huán)境噪聲或聽力損失導(dǎo)致言語分辨率下降的情況下,大腦皮層處理和理解這些聽覺信號(hào)的“聽覺努力”會(huì)增加。因此,有限的認(rèn)知資源被從其他認(rèn)知任務(wù)中轉(zhuǎn)移到努力聆聽上,從而導(dǎo)致認(rèn)知資源的耗盡。這種資源的重新分配對(duì)認(rèn)知功能會(huì)產(chǎn)生不利的影響,在理論上可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降(Humes等,2013)。當(dāng)聆聽更困難時(shí),需要額外的認(rèn)知資源來應(yīng)對(duì)這種聆聽需求,這就意味著用于其他認(rèn)知過程的資源會(huì)逐漸被耗盡。支持這一假說的有力證據(jù)來自對(duì)助聽器干預(yù)效果的研究,助聽器有助于恢復(fù)聽覺,進(jìn)而減少認(rèn)知負(fù)荷。助聽器干預(yù)6個(gè)月可以顯著改善患者聽力和記憶力。

(3)感覺剝奪假說與信息退化假說存在一些理論上的共同點(diǎn),但感覺剝奪假說更加強(qiáng)調(diào)ARHL的長期感覺剝奪,即隨著時(shí)間的推移,認(rèn)知資源長期向聽覺重新分配會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。該假說強(qiáng)調(diào),這種長期剝奪會(huì)導(dǎo)致代償性皮層重組和神經(jīng)改變,從而阻礙一般的認(rèn)知和情緒過程,但有利于聽覺感知[21]。研究人員對(duì)感覺剝奪假說進(jìn)行了擴(kuò)展,提出盡管感覺剝奪通過感覺輸入不足直接影響認(rèn)知,但它也可能通過社交減少或抑郁增加間接影響認(rèn)知功能。該假說提出,與社交孤立和抑郁相關(guān)的社交互動(dòng)減少可能介導(dǎo)聽力損失和認(rèn)知能力下降之間的因果關(guān)系[22]。

4 ARHL預(yù)防與治療相關(guān)研究

通過改變環(huán)境或飲食方式來預(yù)防ARHL的發(fā)生值得探索,然而其潛在機(jī)制仍未完全闡明。研究顯示,重水(D2O)可調(diào)節(jié)新陳代謝,抑制嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)ROS的產(chǎn)生,延緩衰老的進(jìn)程(Shchepinov等,2007)。筆者研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建ARHL的小鼠模型,探討了D2O對(duì)ARHL的影響,發(fā)現(xiàn)在4至9周齡的正常小鼠飲食中添加10% D2O可降低ABR反應(yīng)閾,與未處理的小鼠相比,其蝸管中的氧化應(yīng)激水平顯著降低;代謝通量分析發(fā)現(xiàn)這一過程主要與D2O延緩與衰老相關(guān)的代謝反應(yīng)有關(guān)。此外,實(shí)驗(yàn)還證實(shí),Nrf2/HO-1/谷胱甘肽軸在D2O治療的小鼠中下調(diào),通過補(bǔ)充D2O可以減緩新陳代謝速度和減少耳蝸中氧化應(yīng)激的產(chǎn)生,從而阻礙ARHL進(jìn)展[23]。這些發(fā)現(xiàn)為保護(hù)耳蝸免受氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)代謝以預(yù)防ARHL開辟了新的途徑。

藥物治療方面也有一些新的發(fā)現(xiàn)。2013年輝瑞公司首次采用PF-04958242(AMPA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑,一種離子型谷氨酸受體)進(jìn)行了ARHL的藥物臨床試驗(yàn)。選取44例50歲以上ARHL患者,單次給藥后1 h和5 h聽力測(cè)試發(fā)現(xiàn)聽閾沒有改善(Bednar等,2015)。在Autifony Therapeutics公司贊助并于2016年完成的CLARITY1研究中,評(píng)估了電壓門控鉀通道調(diào)節(jié)器AUT 00063對(duì)ARHL患者聽力的影響,結(jié)果,在經(jīng)過4周的治療后,與安慰劑組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(注冊(cè)號(hào)clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02345031,結(jié)果未發(fā)表)。諾華制藥公司的一項(xiàng)I期和II期臨床研究,采用基因治療的方法,將促毛細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子ATOH1轉(zhuǎn)導(dǎo)至重度至極重度聾患者內(nèi)耳中,試圖通過促進(jìn)毛細(xì)胞從支持細(xì)胞再生來修復(fù)受損的聽力(注冊(cè)號(hào)clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02132130,結(jié)果未發(fā)表)。雖然動(dòng)物試驗(yàn)顯示這種方法能夠恢復(fù)聽力,但在人體內(nèi)耳中是否有效尚未明確。此外,Pragma Therapeutics在噪聲性聽力損失(NIHL)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)GRM7的調(diào)節(jié)劑能夠改善ARHL的聽力,但目前還在進(jìn)行臨床前試驗(yàn),尚未應(yīng)用到ARHL的前瞻性隊(duì)列研究中[12]。

考慮到藥物治療ARHL的局限性,以及ARHL影響認(rèn)知功能的現(xiàn)實(shí)依據(jù),近年來較多學(xué)者開展了助聽干預(yù)對(duì)ARHL認(rèn)知功能下降影響的研究。一些研究發(fā)現(xiàn),使用助聽器干預(yù)能夠預(yù)防或降低ARHL相關(guān)認(rèn)知能力下降的速度(Mamo等,2017;Maharani等,2018),但需要進(jìn)一步研究將其作為預(yù)防策略。另外,有研究發(fā)現(xiàn),重度-極重度的ARHL患者植入人工耳蝸后認(rèn)知能力明顯提高[24]。雖然助聽干預(yù)后整體認(rèn)知能力的改善主要表現(xiàn)在即時(shí)和延遲記憶領(lǐng)域、工作記憶、處理速度和持續(xù)注意力,以及認(rèn)知靈活性、注意力、配對(duì)關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)和簡單反應(yīng)時(shí)間任務(wù)方面,但截至目前還幾乎沒有非常有力的證據(jù)能表明長期使用助聽器或人工耳蝸植入后聽覺相關(guān)中樞神經(jīng)元會(huì)發(fā)生變化。另外,助聽干預(yù)對(duì)認(rèn)知功能的改善情況是否受聽覺剝奪的年限、認(rèn)知能力下降程度和癡呆分期等因素的影響,也無定論。這些臨床問題都亟待深入研究,以期為ARHL相關(guān)認(rèn)知功能下降的干預(yù)提供重要的理論依據(jù),進(jìn)而制定有效的防治策略。

5 ARHL防治任重道遠(yuǎn)

目前ARHL的確切病理機(jī)制尚不清楚,因此在藥物研發(fā)方面仍缺乏精準(zhǔn)的生物靶點(diǎn),這也是目前ARHL藥物治療面臨的最大挑戰(zhàn)。研發(fā)可以預(yù)防或改善輕至中度ARHL的藥物或許是目前更具現(xiàn)實(shí)前景的一個(gè)方向。雖然幾項(xiàng)針對(duì)成人聽力損失的藥物治療臨床預(yù)試驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究仍在進(jìn)行中,并顯示出一些有效性,但仍需要更多的研究數(shù)據(jù)給予支持。此外,干細(xì)胞植入或基因靶向治療,已經(jīng)在動(dòng)物研究中得到驗(yàn)證,但在人體內(nèi)耳組織中,如何克服與內(nèi)耳給藥相關(guān)的解剖方面的生理屏障仍是目前治療的最大瓶頸[25]。

隨著人口老齡化速度的加快,聽力損失和認(rèn)知能力下降對(duì)幸福感和健康的影響也越來越受到社會(huì)關(guān)注。通過確定聽力損失和認(rèn)知能力下降之間潛在的介導(dǎo)因素及發(fā)病機(jī)制,可以確定早期干預(yù)的潛在途徑,以緩解與ARHL相關(guān)的認(rèn)知能力下降及老年癡呆的發(fā)生(Loughrey等,2008)。未來對(duì)ARHL產(chǎn)生的神經(jīng)效應(yīng)以及皮層重組和認(rèn)知能力下降之間的因果關(guān)系的深入研究,將對(duì)ARHL相關(guān)健康問題干預(yù)策略的制定具有非常重要的意義。

或許可以通過WES和WGS捕獲所有可能存在的變異,以闡明ARHL的遺傳易感性?？赏ㄟ^GWAS和家族測(cè)序研究鑒定出更多的ARHL相關(guān)基因或等位基因,并進(jìn)行縱向表型研究。此外,通過基因編輯技術(shù)(如CRISPR/Cas9)揭示基因改變后ARHL耳蝸的病理變化,或許可以為ARHL防治發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總之,目前雖然鑒定了一些與ARHL易感性相關(guān)的候選基因,但對(duì)ARHL相關(guān)遺傳學(xué)和病理機(jī)制的理解仍非常有限,并存在諸多挑戰(zhàn)。盡管WGS正逐步用于ARHL的基因篩選,但缺乏足夠的研究資金來進(jìn)行強(qiáng)有力的表型研究,這是ARHL研究進(jìn)一步進(jìn)展的主要障礙。未來,ARHL防治仍然任重道遠(yuǎn)。