杜白音子 王惠平 羅素菊

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院皮膚性病科,天津, 300052

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病,其主要由免疫介導,反復發(fā)作的、邊界清楚的肥厚性鱗屑性紅斑塊是其典型表現(xiàn)。除軀干四肢皮膚外,銀屑病常累及頭皮、指(趾)甲等特殊部位,據(jù)統(tǒng)計,約有40%～50%的患者同時伴有指(趾)甲的損害,且其持續(xù)終生發(fā)病率為80%～90%[1]。當前,甲銀屑病的治療難度主要包括治療所需時間長、療效不確定、個體差異大且容易復發(fā),這就使得常規(guī)治療效果局限,同時也常引起不良反應[2]。近年來,應用生物制劑治療甲銀屑病并取得良好效果的案例越來越多,這為臨床治療提供了新選擇。2014年,Jeffrey等[3]在美國國家銀屑病基金會醫(yī)學委員會提出治療甲銀屑病的生物制劑首選為阿達木單抗(Adalimumab)。2015年,在司庫奇尤單抗(Secukinumab)全面上市后,國外已有數(shù)據(jù)證實了其在甲銀屑病治療方面也具備良好療效[4]。對于其中一種生物制劑治療效果欠佳或有相關禁忌癥的患者,可以考慮使用其它生物制劑作為替代方案。目前國內(nèi)對生物制劑治療甲銀屑病的療效及安全性報道較少,故本研究旨在回顧性分析和比較阿達木單抗與司庫奇尤單抗治療甲銀屑病的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 入選標準 ①明確診斷為銀屑病的中國患者[5];②銀屑病患者甲有損害[6];③未接受銀屑病其他系統(tǒng)治療及甲損害局部治療的患者;④隨訪資料完整的患者。

1.2 排除標準 ①隨訪資料不完整者;②懷孕和哺乳的女性;③存在感染性疾病或惡性腫瘤,既往或目前感染結(jié)核、病毒性肝炎、HIV患者;④甲真菌病、慢性濕疹和扁平苔蘚等皮膚病所致甲改變的患者。

1.3 一般資料 2020年1月至2023年3月天津醫(yī)科大學總醫(yī)院皮膚科門診治療的36例符合入選標準的甲銀屑病患者,分別接受了司庫奇尤單抗治療或阿達木單抗治療。其中司庫奇尤單抗治療組17例,阿達木單抗治療組19例。司庫奇尤單抗治療組男11例,女6例,年齡35～67歲,病程2～30年。阿達木單抗治療組男12例,女7例,年齡32～63歲,病程1～25年。兩組間年齡、性別、病程、治療史、伴隨其他疾病及全身皮損PASI評分等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。各組甲銀屑病嚴重程度(NAPSI評分)比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。各組的基線資料均衡,具有可比性,見表1。該研究方案通過天津醫(yī)科大學總醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會批準,倫理號:IRB2023-WZ-080號。

表1 兩組基本數(shù)據(jù)對比

1.4 治療方法

1.4.1 治療前篩查 治療前均行結(jié)核菌干擾素釋放試驗(T-Spot)、胸CT平掃、術前感染篩查(乙肝、丙肝、梅毒、HIV)、血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、紅細胞沉降率(ESR)、C-反應蛋白(CRP)、腫瘤標志物。

1.4.2 治療方案 司庫奇尤單抗(商品名:可善挺,瑞士諾華公司生產(chǎn))單藥治療組:在第0、1、2、3、4周皮下注射300 mg,以后每4周皮下注射300 mg;阿達木單抗(商品名:修美樂,美國艾伯維公司生產(chǎn))單藥治療組:在第0周皮下注射80 mg,第1周40 mg,以后每2周40 mg。在使用生物制劑的過程中,前1個月復查一次肝腎功、血常規(guī)、血糖、血脂,若無異常,此后每 3個月復查一次;阿達木單抗治療組每半年復查一次胸部CT及T-Spot;司庫奇尤單抗治療組每年復查一次胸部CT和T-Spot,有相應癥狀隨時復查。

1.4.3 療效評價 采用NAPSI、PASI評分,對治療前后進行療效評估。由于指甲的生長速度為3～4 mm/月,需5～7個月指甲才能從甲母質(zhì)生長到指尖長度,這就導致了甲銀屑病的治療療效明顯慢于皮膚和關節(jié)病變,治療時間需相應延長。有研究表明,在應用生物制劑治療銀屑病時,指(趾)甲損害在持續(xù)治療6個月之后仍在進一步改善[7-8]。本研究分別選取在治療后4、12、24、36周評估NAPSI、PASI評分。計算NAPSI評分下降值與NAPSI評分下降率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后 NAPSI 評分變化,見表2。

表2 兩組治療后 NAPSI 評分情況

司庫奇尤單抗治療組第 4、12、24、36周時 NAPSI 評分分別為:48.80±11.76、43.20±11.74、38.80±11.35、35.20±10.90;阿達木單抗治療組第 4、12、24、36周時 NAPSI 評分分別為:48.00±12.70、32.50±8.60、21.50±8.84、15.50±7.58。在治療第36周時,司庫奇尤單抗治療組PASI評分為6.62±2.90,阿達木單抗治療組PASI評分為7.35±2.80,P=0.674,兩組PASI評分無統(tǒng)計學差異。而在治療第24周時,兩組NAPSI評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

司庫奇尤單抗治療組第 4、12、24、36周時 NAPSI 評分下降值分別為:7.60±4.34、13.20±4.09、17.60±3.79、21.20±4.87;阿達木單抗治療組第4、12、24、36周時 NAPSI 評分下降值分別為:12.17±5.49、25.67±9.69、38.67±15.54、34.67±18.49。在治療第12、24、36周時,兩組的NAPSI評分下降值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

司庫奇尤單抗治療組第 4、12、24、36周時 NAPSI 評分下降率分別為:(13.87±8.80)%、(24.13±9.44)%、(32.11±8.87)%、(38.41±9.64)%;阿達木單抗治療組第 4、12、24、36周時 NAPSI 評分下降率分別為: (20.19±7.20)%、(45.34±11.96)%、(62.64±18.59)%、(71.83±19.64)%,在治療第12、24、36周時,兩組的NAPSI評分下降率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

根據(jù)兩組患者治療后NAPSI評分變化,在治療第4周,司庫奇尤單抗與阿達木單抗對甲銀屑病的改善療效相當,而在治療12周時,阿達木單抗治療組NAPSI評分下降值與下降率均明顯高于司庫奇尤單抗治療組,兩組差異有統(tǒng)計學意義,說明同樣在治療12周時,阿達木單抗對甲銀屑病的改善療效明顯高于司庫奇尤單抗,如圖1～3。

圖1 司庫奇尤單抗與阿達木單抗治療前后患者指甲NAPSI評分下降率比較

起始300 mg qw(第0、1、2、3、4周),后300 mg qm

起始80 mg第1周40 mg,第2周開始40 mg q2w

2.2 安全性評估 本文使用生物制劑治療的患者均按《中國銀屑病生物制劑治療指南(2021)》[9]進行有關項目的篩查。本研究所有患者均未聯(lián)合使用其他任意系統(tǒng)治療銀屑病藥物和外用藥物。治療過程中所有患者均未出現(xiàn)生物制劑引起的皮炎、濕疹等不良反應,未出現(xiàn)嚴重的感染和惡性腫瘤,未出現(xiàn)新發(fā)肺結(jié)核、病毒性肝炎及淋巴瘤等嚴重藥物不良反應。所有患者均至少完成36周治療,目前所有患者仍在進一步隨訪治療中。

3 討論

甲銀屑病是銀屑病累及身體特殊部位-指(趾)甲的表現(xiàn),同時具有甲損害的銀屑病患者,其對美觀、社交的需求及心理健康的程度均會受到極大影響。然而,由于特殊的甲板解剖結(jié)構,使得甲銀屑病的治療具有巨大挑戰(zhàn)。近年來,生物制劑治療銀屑病的療效受到國內(nèi)外的廣泛肯定,臨床中也逐漸將其應用于甲銀屑病的治療。相較于傳統(tǒng)的治療方法,生物制劑起效更快,療效更持久且不良反應更小。國外曾有文獻報道將87例甲銀屑病患者分為5組,分別為口服阿維A組、口服甲氨蝶呤組、窄譜UVB照射組、生物制劑注射組和安慰劑組。在第16周結(jié)束時,除了生物制劑與安慰劑組相比NAPSI評分存在統(tǒng)計學差異,其余傳統(tǒng)治療組與安慰劑組相比均無統(tǒng)計學差異[10]。

目前治療甲銀屑病可選擇的生物制劑有腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑、IL12/23抑制劑、IL23抑制劑、IL-17A抑制劑等。其中TNF-α抑制劑-阿達木單抗、IL-17A抑制劑-司庫奇尤單抗在臨床中被廣泛應用于銀屑病的治療。TNF-α與IL-17均是改變皮膚功能的最關鍵的T細胞源性細胞因子,其中TNF-α能夠使角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生細胞間黏附分子(ICAM) -1、CD40和主要組織相容性抗原(MHC)類分子,其能改變角質(zhì)蛋白在角質(zhì)形成細胞內(nèi)的表達模式,從而使角質(zhì)形成細胞增殖、表皮突延長、顆粒層消失、角化不全、微血管形成、炎癥浸潤[11];IL-17包括6種亞型,其中 IL-17A 通過與角質(zhì)形成細胞表面受體結(jié)合,產(chǎn)生多種抗菌肽和趨化因子,募集淋巴、中性粒細胞等多種炎癥細胞,促進角質(zhì)形成細胞增殖,抑制其分化[12],從而在甲銀屑病的形成和維持過程中發(fā)揮重要作用。

我國應用生物制劑治療銀屑病的起步較晚,有關其有效性、安全性、方便性、治療應答時間及患者經(jīng)濟負擔等數(shù)據(jù)目前國內(nèi)研究報道較少,大多參考國外的研究;2019年,Elewski等[13]研究阿達木單抗在甲銀屑病治療中的療效,發(fā)現(xiàn)甲損害在治療第8周時即出現(xiàn)改善,NAPSI平均改善率為19%。2021年,Reich等[4]證明了司庫奇尤單抗在甲銀屑病治療中的持續(xù)療效,在治療的第2.5年,300 mg組的NAPSI 平均改善率為73%。Reich等[14]的臨床試驗發(fā)現(xiàn)了300 mg司庫奇尤單抗治療甲銀屑病第 4、8、12、24 周時指甲NAPSI評分下降率分別為15%、25%、35%、60%。2022年,游紫夢等[15]報道了1例司庫奇尤單抗治療甲銀屑病,治療前患者指甲NAPSI評分為31,治療第1月時指甲評分降低小于10%,治療第3月時指甲評分降低為50%,治療第6月時甲損害大多消退,指甲評分降低超過90%。目前國內(nèi)對阿達木單抗治療甲銀屑病的療效還未見相關報道。當前,多數(shù)比較生物制劑治療甲銀屑病療效的臨床試驗多為短期研究且研究人群主要生活在國外、存在種族差異,不能反映中國患者的真實臨床情況。本研究旨在回顧性分析在本科室用阿達木單抗和司庫奇尤單抗治療的甲銀屑病患者,對患者用藥后的療效和安全性進行總結(jié),提供治療中國甲銀屑病患者的真實世界研究數(shù)據(jù),為臨床醫(yī)師日后合理選擇用藥提供參考。

本研究結(jié)果表明,司庫奇尤單抗與阿達木單抗對甲銀屑病均有治療效果,司庫奇尤單抗治療組第 4、12、24、36周時 NAPSI 評分下降率分別為:(13.87±8.80)%、(24.13±9.44)%、(32.11±8.87)%、(38.41±9.64)%;阿達木單抗治療組第 4、12、24、36周時 NAPSI 評分下降率分別為: (20.19±7.20)%、(45.34±11.96)%、(62.64±18.59)%、(71.83±19.64)%,在本研究中,我們觀察到在治療第4周時,二者對甲銀屑病改善程度效果相當;在治療第12周時,阿達木單抗的療效開始優(yōu)于司庫奇尤單抗;在治療第24周時,阿達木單抗則明顯更具治療優(yōu)勢。本研究結(jié)果表明,阿達木單抗較司庫奇尤單抗對甲銀屑病有著更為快速且良好的治療效果。這提示臨床醫(yī)生:在甲銀屑病的治療中,若無使用TNF-α抑制劑的相關禁忌癥,可優(yōu)先選擇阿達木單抗進行治療。

本研究存在一定的局限性,觀察的患者數(shù)少,隨訪時間較短。生物制劑在甲銀屑病中的應用仍亟待大規(guī)模真實世界的隨機對照研究以進一步明確其臨床安全性及有效性。