柯海燕,鄒甜甜,雷 琳,費(fèi)世暖,江 鴻,李 勝

1.湖北理工學(xué)院附屬婦幼保健院/黃石市婦幼保健院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科,湖北黃石435000;2.出生缺陷防治黃石市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北黃石435000;3.湖北理工學(xué)院附屬婦幼保健院/黃石市婦幼保健院兒童保健科,湖北黃石435000;4湖北理工學(xué)院附屬婦幼保健院/黃石市婦幼保健院兒科,湖北黃石435000

新生兒型氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSⅠ)缺乏癥(CPSⅠD)是尿素循環(huán)障礙疾病中比較罕見(jiàn)的一種,屬于常染色體隱性遺傳病,呈高度遺傳異質(zhì)性,與CPSⅠ基因有關(guān),基因變異位于2號(hào)染色體,在新生兒期發(fā)病極為兇險(xiǎn)[1-3]。世界范圍內(nèi)CPSⅠD發(fā)病率為1/10萬(wàn)～1/80萬(wàn),有種族和地區(qū)差異,癥狀特異性不強(qiáng),臨床極易誤診,但我國(guó)發(fā)病率尚不明確[4]。我國(guó)新生兒篩查中心7 819 662 名新生兒篩查結(jié)果顯示,CPSⅠ 缺乏癥發(fā)病率為 1/1 954 916,其他臨床研究均為個(gè)例報(bào)道[5-7]。地中海貧血屬常染色體隱性遺傳,是由于珠蛋白鏈合成障礙導(dǎo)致的溶血性貧血,也是人類(lèi)最常見(jiàn)的單基因遺傳病之一[8-10]。地中海貧血屬于遺傳性溶血性疾病,該部分患者因?yàn)檠t蛋白肽鏈基因缺失或者突變,導(dǎo)致體內(nèi)血紅蛋白水平低于正常水平,最終出現(xiàn)貧血癥狀[11]。本文分析了1例新生兒期CPSⅠD合并地中海貧血的臨床特征及基因變異情況以供臨床參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 患兒,男,出生7 d,因吮奶差、拒奶、反應(yīng)低下于2019年7月4日下午轉(zhuǎn)至湖北理工學(xué)院附屬婦幼保健院。出生體質(zhì)量3.2 kg,否認(rèn)窒息史,混合喂養(yǎng),出生2 d開(kāi)始出現(xiàn)吮奶差,隨后出現(xiàn)精神反應(yīng)差,拒奶,無(wú)發(fā)熱及抽搐,無(wú)嘔吐及嗆奶,2019年7月2日于外院住院,經(jīng)抗感染、光療、肝酶誘導(dǎo)劑、護(hù)腦、部分靜脈營(yíng)養(yǎng)對(duì)癥支持治療后仍反應(yīng)低下,醫(yī)生會(huì)診后以“新生兒反應(yīng)低下”轉(zhuǎn)入本院。

1.2入院體格檢查 體溫36.2 ℃,呼吸46次/分,脈搏131次/分,血壓72/40 mm Hg,體質(zhì)量2.88 kg,身長(zhǎng)50 cm,精神反應(yīng)差,營(yíng)養(yǎng)發(fā)育正常,前鹵平軟,皮膚黃染(+++),唇周微紺,呼吸欠規(guī)則,無(wú)吐沫,雙肺呼吸音粗,無(wú)啰音,心音有力,腹軟,下腹部可觸及4 cm×4 cm包塊,質(zhì)稍硬,腸鳴音正常,臍部無(wú)滲血,四肢肌張力增高,未引起病理反射。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 2019年7月4日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示,白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.52×109/L↑,中性粒細(xì)胞百分比52.6%,淋巴細(xì)胞百分比35.8%,單核細(xì)胞百分比10.4%↑,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)6.99×1012/L↑,紅細(xì)胞比容57.9%↑,血紅蛋白水平193 g/L↑,血小板計(jì)數(shù)438×109/L↑,C反應(yīng)蛋白及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常;血氨543 μg/dL↑。隔天查血漿氨>1 000 μg/dL↑;血?dú)夥治鰌H值7.58↑,二氧化碳分壓14 mm Hg↓,氧分壓87 mm Hg,實(shí)際碳酸氫根13.1 mmol/L↓,標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根21.6 mmol/L↓,剩余堿-4.4 mmol/L↓,紅細(xì)胞外液剩余堿-8.8 mmol/L↓,二氧化碳總量13.5 mmol/L↓,氧飽和度92 mmol/L,總血紅蛋白17.5 g/dL,紅細(xì)胞比容 53%↑,鉀3 mmol/L↓,鈉129 mmol/L↓,離子鈣0.9 2mmol/L↓,乳酸6.5 mmol/L↑,葡萄糖4.2 mmol/L。地中海貧血血紅蛋白毛細(xì)管電泳結(jié)果和外顯子測(cè)序法驗(yàn)證地中海貧血基因型為SEA雜合。

1.4影像學(xué)檢查 磁共振成像檢查未見(jiàn)明顯異常。

1.5其他檢查 由于患兒血氨短期內(nèi)急劇升高,高度懷疑為遺傳代謝疾病,進(jìn)一步行血串聯(lián)質(zhì)譜分析,瓜氨酸為1.5 μmol/L↓?；純和怙@子測(cè)序結(jié)果顯示為2個(gè)CPSⅠ基因變異,見(jiàn)表1。串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果均是鳥(niǎo)氨酸輕度降低,3-羥基異戊?；鈮A輕度升高,其余正常;血氨均輕度升高。

表1 先證者(患兒)及其家屬的致病基因位點(diǎn)列表

2 討 論

CPSⅠ催化CO2和NH3合成氨甲酰磷酸,是尿素循環(huán)的第一個(gè)步驟,酶缺乏使氨在體內(nèi)水平增加產(chǎn)生高氨血癥,臨床表現(xiàn)多變,發(fā)病年紀(jì)與酶缺陷程度有關(guān),新生兒期發(fā)病多見(jiàn),病死率極高[12-14]。CPSⅠD根據(jù)發(fā)病年齡、酶活性降低和臨床表現(xiàn)分為2個(gè)獨(dú)立表型：新生兒型和遲發(fā)性,由于該病發(fā)病罕見(jiàn),癥狀呈現(xiàn)非特異性,臨床容易誤診[15]。本研究患兒出生后2 d出現(xiàn)吮吸差,隨后進(jìn)展為精神反應(yīng)差,拒奶,嗜睡,昏迷,早期出現(xiàn)黃疸并合并肺炎,發(fā)病早期白細(xì)胞升高易誤診為炎癥,多次血?dú)鈾z查提示呼吸性堿中毒,可能是血氨升高刺激中樞系統(tǒng)導(dǎo)致過(guò)度通氣所致,血氨由543 μg/dL急劇升至大于1 000 μg/dL,串聯(lián)質(zhì)譜提示瓜氨酸水平顯著降低,考慮為尿素循環(huán)障礙。

進(jìn)一步檢查全外顯子基因測(cè)序提示CPSⅠ基因變異的致病性和不確定變異位點(diǎn),分別來(lái)自父親的C.2359(exon19)C>T的無(wú)義變異(序號(hào)1)和母親的C.3389(exon27)C>A錯(cuò)義變異(序號(hào)2)。根據(jù)《遺傳變異分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)與指南》[16]相關(guān)原則,序號(hào)1變異有PVS1、PS1、PM2、PP3等陽(yáng)性特性,生物學(xué)致病等級(jí)判斷為致病;序號(hào)2變異有PM2、PM3、PP3等陽(yáng)性特性,生物學(xué)致病等級(jí)判斷為不確定。序號(hào)1的MAF(dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù))為0.000 016,即該變異的雜合形式在人群的分布率為0.001 6%,說(shuō)明該變異屬于罕見(jiàn)的致病變異;序號(hào)2變異MAF(dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù))未收錄,且這2個(gè)變異在千人基因組、EXAC數(shù)據(jù)庫(kù)等均未收錄。

CPSⅠD患兒在新生兒期出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嗜睡、嘔吐、驚厥、昏迷等癥狀易誤判為感染、缺血缺氧性腦病,但患兒多在尚未確診前已死亡,是疾病診斷的難點(diǎn)。故臨床需與以下疾病鑒別診斷：(1)大量氨基酸輸液者;(2)嬰兒期暫時(shí)性的高氨血癥;(3)乙酰谷氨酸合成酶缺乏者;(4)鳥(niǎo)氨酸甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥;(5)Rey綜合征;(6)有機(jī)酸血癥,必要時(shí)需肝活檢特異性、酶活性以確診。CPSⅠD引起的高氨血癥嚴(yán)重危及患者的生命安全和認(rèn)知能力,原則上可通過(guò)降低血氨水平進(jìn)行治療,包括限制蛋白質(zhì)攝入,補(bǔ)充一定瓜氨酸、精氨酸,血氨顯著升高時(shí)可進(jìn)行血液或腹膜透析,肝臟移植是治療的重要手段,且移植術(shù)后能獲得長(zhǎng)期生存[17]。

該患兒出生后多次因病住院,臨床特征：易怒,智力障礙,癲癇發(fā)作,共濟(jì)失調(diào),昏睡,昏迷,全面性發(fā)育遲緩,卒中,生長(zhǎng)不良,呼吸性堿中毒,發(fā)作性氨中毒,高氨血癥,嘔吐。治療以支持治療為主,移除氨及代謝產(chǎn)物,消除分解代謝,后期需透析治療,伴有感染、呼吸衰竭等情況,予以抗感染、呼吸支持及對(duì)癥處理,預(yù)后極差,存活率低,提示尿素循環(huán)障礙/CPSⅠD,系尿素循環(huán)障礙及高氨血癥,屬基因代謝性疾病。

2020年2月21日患兒再次入院時(shí)仍在抽搐,伴有呻吟,血氧飽和度50%,血壓測(cè)不出,立即氣管插管機(jī)械通氣,予以鎮(zhèn)靜止驚、脫水降低顱內(nèi)壓、糾酸、強(qiáng)心、擴(kuò)容、改善循環(huán)、抗炎及對(duì)癥支持治療,并輔以灌腸通便。告知家屬病情后,家屬要求放棄呼吸支持、輸液及相關(guān)搶救措施,最終患兒宣告臨床死亡。

本例CPSⅠD患兒同時(shí)合并輕型地中海貧血,起病急進(jìn)展快,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,出生不久便出現(xiàn)持續(xù)性輕中度貧血,但血小板持續(xù)升高原因未明,值得進(jìn)一步探討研究。總之,常規(guī)的新生兒疾病篩查技術(shù)結(jié)合精準(zhǔn)的基因測(cè)序可為疾病的早發(fā)現(xiàn)早診斷提供重要支持。