楊韻霏，沈義棟

綜 述

脈絡(luò)叢及其與衰老相關(guān)疾病的關(guān)系

楊韻霏1，沈義棟2,3

1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016 2. 中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)，細(xì)胞生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 200031 3. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

脈絡(luò)叢由位于基底層上的上皮細(xì)胞組成，相鄰脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞之間的緊密連接形成了血腦脊液屏障，它與血腦屏障一起對大腦微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。脈絡(luò)叢上皮可向腦室分泌腦脊液、生長因子、神經(jīng)肽和脂類物質(zhì)，同時(shí)脈絡(luò)叢也是免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦的門戶。衰老和神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)仍然還存在大量未知，越來越多的研究將脈絡(luò)叢與這些年齡相關(guān)性疾病的病因關(guān)聯(lián)起來。本文綜述了目前已知的脈絡(luò)叢上皮與年齡相關(guān)疾病之間的關(guān)系，以期為防治相關(guān)疾病提供新的線索。

脈絡(luò)叢；腦脊液；衰老；神經(jīng)退行性疾病

“最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹”。隨著年齡的增長，機(jī)體的各種組織和器官功能會經(jīng)歷退行性的變化，這是生命過程中的必然現(xiàn)象。隨著老化，機(jī)體的組織結(jié)構(gòu)更容易發(fā)生病變，導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是受老化影響最明顯的人體系統(tǒng)之一。目前，與大腦衰老有關(guān)的認(rèn)知能力下降已經(jīng)對老年人的健康構(gòu)成重大風(fēng)險(xiǎn)。大腦衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及各種生理、生化和結(jié)構(gòu)性的改變，其中大腦穩(wěn)態(tài)的失衡是大腦衰老一個(gè)重要的原因和表現(xiàn)。

大腦作為人體最復(fù)雜且最重要的器官，需要嚴(yán)格穩(wěn)定的微環(huán)境來維持正常運(yùn)作。與身體其他器官不同，包括大腦在內(nèi)的整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸泡在腦脊液這一特殊的體液中。腦脊液的組分與血液不同，相比于血液有著更高的穩(wěn)定性，由此為中樞神經(jīng)系統(tǒng)“特供”了一個(gè)優(yōu)于全身其他組織的微環(huán)境。腦脊液主要由腦室中的脈絡(luò)叢分泌合成。脈絡(luò)叢作為調(diào)控腦脊液成分組成的主要結(jié)構(gòu)，被形象地比喻為大腦的“看門人”。這個(gè)“看門人”具體有何功能？其功能和結(jié)構(gòu)異常又和衰老以及相關(guān)疾病有何關(guān)聯(lián)？目前仍存在很多未知。本文對脈絡(luò)叢的作用及其與衰老相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)行了綜述，以期為將來更深層次研究脈絡(luò)叢的功能及開發(fā)相關(guān)疾病治療的新策略提供借鑒和參考。

1 脈絡(luò)叢結(jié)構(gòu)

脈絡(luò)叢位于腦室系統(tǒng)，在兩側(cè)腦室、第三腦室和第四腦室各有一個(gè)脈絡(luò)叢。脈絡(luò)叢是一個(gè)高度血管化的組織，由特殊的上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管組成[1]。脈絡(luò)叢毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間連接松散，血液可以自由透過。脈絡(luò)叢的上皮細(xì)胞形成了致密的脈絡(luò)叢上皮。與其他上皮細(xì)胞類似，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞靠近腦室腔處的胞膜間有豐富的緊密連接(tight junction，TJ)，將腦室腔與脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的基底部的毛細(xì)管間隙分隔開來(圖1)。

這層脈絡(luò)叢上皮構(gòu)成了血腦脊液屏障(blood cerebrospinal fluid barrier，BCSFB)。除了作為單純的屏障系統(tǒng)與遍布大腦周邊的毛細(xì)血管中的血腦屏障(blood brain barrier，BBB)一起阻止外周血自由滲入大腦，BCSFB還具有強(qiáng)大的轉(zhuǎn)運(yùn)分泌功能，是將血液“過濾”成腦脊液的主要組織。與其產(chǎn)生腦脊液的功能一致，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞表面有大量微絨毛和一簇初級纖毛，而且細(xì)胞兩側(cè)和基底膜之間的過渡區(qū)的細(xì)胞膜會通過細(xì)胞表面延伸而膨脹，使相鄰細(xì)胞之間產(chǎn)生多個(gè)指狀突起，導(dǎo)致表面積增加10倍，實(shí)現(xiàn)了腦脊液的快速有效輸送和其他運(yùn)輸功能[2～6]。有趣的是，相比血腦屏障處的細(xì)胞，分泌腦脊液的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞含有更高密度以及更大體積的線粒體，以滿足其分泌功能和經(jīng)上皮運(yùn)輸所需的大量能量需求[7]。

2 脈絡(luò)叢上皮的分泌功能

如前所述，脈絡(luò)叢上皮的一個(gè)主要功能是產(chǎn)生和分泌腦脊液。腦脊液為無色透明的液體，絕大部分是水，含極少量蛋白質(zhì)與免疫細(xì)胞，但有較高濃度的Na+、K+和Cl–。腦脊液的組成和酸堿度在正常生理?xiàng)l件下保持動(dòng)態(tài)平衡，在炎癥調(diào)節(jié)等重要生命活動(dòng)中發(fā)揮著獨(dú)特的作用，這種穩(wěn)態(tài)的維持與脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞上一些重要的水通道蛋白、離子轉(zhuǎn)運(yùn)體或陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道密不可分(圖1)。

過去認(rèn)為，人體中水的平衡是半透膜兩邊滲透壓差異導(dǎo)致的擴(kuò)散。成年人的大腦每天大約會產(chǎn)生約500 mL的腦脊液，在任何給定的時(shí)刻，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的腦脊液量通常有100～150 mL，這表明每天至少更換3～4次腦脊液[8]。由于腦脊液的主要組成成分是水，因此很難解釋每天如此大量的水通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層進(jìn)行流動(dòng)。水通道蛋白(aquaporin，AQP)的發(fā)現(xiàn)很好地解釋了這個(gè)問題。AQP是介導(dǎo)水和一些小的無電荷分子(如甘油、糖或氣體)通過質(zhì)膜運(yùn)輸?shù)男】缒さ鞍譡9]。AQP是四聚體，并且包含具有相同親水性膜蛋白的單體。每個(gè)單體包括6個(gè)跨膜α螺旋段和2個(gè)短螺旋段，由5個(gè)連接環(huán)連接。羧基和末端氨基結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，這種分布使AQP能夠作為親水性整體膜蛋白發(fā)揮作用[10]。AQP在不同的器官和組織中的分布不同，有證據(jù)表明AQP1、AQP4、AQP5和AQP7在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中表達(dá)。AQP1位于脈絡(luò)叢上皮的腦室側(cè)[11～13]，并且AQP1的表達(dá)水平和分泌能力隨衰老降低[8]。AQP1是一種cGMP門控陽離子通道，在脈絡(luò)叢中起到水通道和門控離子通道的作用，有助于調(diào)節(jié)腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)的產(chǎn)生[14]。根據(jù)AQP1缺陷小鼠()的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，估計(jì)AQP1參與產(chǎn)生20%～25%的CSF[15]。AQP4是腦內(nèi)表達(dá)最多的AQP亞型，先前有研究報(bào)道了大鼠()脈絡(luò)叢中AQP4微弱且彌漫的信號[16]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AQP4 的mRNA水平在老年小鼠中增加，這表明衰老與AQP4表達(dá)增加之間存在關(guān)聯(lián)，猜測它可以作為一種補(bǔ)償機(jī)制來維持CSF水平[17]。AQP5也在脈絡(luò)叢上皮存在[18]，但其在腦脊液穩(wěn)態(tài)中的作用還不清楚，可能和腦水腫有關(guān)[19]。AQP7被稱為“脂肪水通道蛋白”，其主要作用是參與脂肪代謝[20]。盡管AQP7被發(fā)現(xiàn)在脈絡(luò)叢上皮的頂膜表達(dá)[21]，但其在腦脊液的分泌中的作用需要進(jìn)一步研究。

圖1 脈絡(luò)叢的結(jié)構(gòu)與功能示意圖

脈絡(luò)叢處血管開窗，不表達(dá)胞間連接。脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞作為開窗血管和腦脊液之間的屏障，可以感知來自血液循環(huán)和腦脊液的信號，調(diào)節(jié)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌。上皮細(xì)胞是免疫細(xì)胞從血液進(jìn)入腦脊液的“門戶”。

脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞通過離子通道蛋白可以維持和調(diào)節(jié)離子濃度，特別是K+和Na+在腦脊液中的濃度，從而維持神經(jīng)細(xì)胞的正?；顒?dòng)。Na+鈉離子是特別重要的，因?yàn)闆]有Na+就沒有腦脊液的分泌。脈絡(luò)叢上皮頂端膜處Na+的排出主要是由Na+-K+ATP酶介導(dǎo)，這為各種分子的主動(dòng)運(yùn)輸提供了電化學(xué)梯度[8]。除了Na+、K+之外，碳酸酐酶對腦脊液的分泌也是十分重要的，因?yàn)樘妓釟涓x子是Na+-K+ATP酶發(fā)揮功能所必需[22]。這些離子的跨細(xì)胞運(yùn)輸為水分子和其他溶質(zhì)的分泌提供了滲透梯度。這些離子的濃度受到離子通道的調(diào)節(jié)，即使在血漿濃度發(fā)生變化時(shí)也可以保持相對穩(wěn)定，從而使腦脊液的pH值也保持穩(wěn)定。

脈絡(luò)叢上皮除了分泌腦脊液外，還積極合成和分泌多種信號因子。由于直接接觸血液循環(huán)和腦脊液，脈絡(luò)叢上皮可以充當(dāng)傳感器，整合并響應(yīng)來自血液循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的生理信號，通過動(dòng)態(tài)改變自身的分泌組來感知和響應(yīng)生態(tài)位的局部變化以及不同的生理信號[5]。脈絡(luò)叢本身就是多種分子的重要來源，包括活性信號分子、營養(yǎng)分子和引導(dǎo)分子。生物活性多肽、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)、載體、生長因子和激素被合成并從脈絡(luò)叢上皮釋放到腦脊液。這些因子可以通過腦脊液的大流量到達(dá)大腦的遠(yuǎn)端區(qū)域，并以自分泌和旁分泌的方式起作用[23]。前人研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室的脈絡(luò)膜叢上皮細(xì)胞不僅可以直接接觸腦脊液中腦室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)的成體神經(jīng)干細(xì)胞，而且可以分泌細(xì)胞活化和增殖因子，促進(jìn)側(cè)腦室SVZ成體神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育。這些腦微生態(tài)因子在整個(gè)生命周期中對SVZ成體神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)育起重要作用[24]。據(jù)報(bào)道，脈絡(luò)叢上皮分泌的胰島素樣生長因子1 (insulin-like growth factor 1，IGF1)可以防止大腦發(fā)育過程中的神經(jīng)元凋亡[25]。與IGF1相似，IGF2可以與脈絡(luò)叢上皮上表達(dá)的受體結(jié)合以自分泌的方式調(diào)節(jié)脈絡(luò)叢上皮的生長，并對遠(yuǎn)端腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用[26～29]。脈絡(luò)叢還在胚胎期和出生后早期向CSF中表達(dá)和分泌多種蛋白質(zhì)，已知在子宮內(nèi)和臨近出生的大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β)和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2)可以被脈絡(luò)叢上皮分泌到腦脊液里[26,30,31]，分布到腦實(shí)質(zhì)作用于其他腦細(xì)胞，這些生長因子有助于大腦的正常發(fā)育，修復(fù)受損的組織，表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)能力[32～34]。并且由于脈絡(luò)叢上皮本身表達(dá)TGF-β的受體，因此TGF-β也被認(rèn)為可能通過自分泌的方式調(diào)節(jié)脈絡(luò)叢上皮的功能[35]。此外，聲波刺猬(sonic hedgehog，Shh)和視黃酸(retinoic acid，RA)由第四腦室脈絡(luò)叢分泌到CSF中，腦脊液中Shh信號可以促進(jìn)小腦顆粒前體的增殖[36,37]，而腦脊液中RA信號對小腦深部神經(jīng)元、顆粒細(xì)胞以及浦肯野細(xì)胞的發(fā)育也非常重要[37]?？傮w而言，有大量證據(jù)表明，脈絡(luò)叢將信號分子輸送到發(fā)育中的細(xì)胞和區(qū)域，對正常大腦發(fā)育至關(guān)重要。

除了上述生長因子外，脈絡(luò)叢上皮還可以合成其他多肽。例如脈絡(luò)叢上皮分泌的血管加壓素和血管緊張素可以通過減少脈絡(luò)叢血流量或影響脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的離子通道來調(diào)節(jié)腦脊液的產(chǎn)生[35]。此外，脈絡(luò)叢上皮高表達(dá)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白是甲狀腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以和β-淀粉樣蛋白結(jié)合，中和其毒性作用并阻止其在大腦中的積聚[38]。除了擴(kuò)散因子外，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞還可以產(chǎn)生含有信號因子和非編碼RNA的細(xì)胞外囊泡分泌到腦脊液中[39,40]，這些細(xì)胞外囊泡可以改變腦室周圍的神經(jīng)干細(xì)胞的生態(tài)位，觸發(fā)神經(jīng)干細(xì)胞的分化[41]。

3 脈絡(luò)叢上皮的轉(zhuǎn)運(yùn)功能

脈絡(luò)叢上皮還具有物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，這得益于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞上豐富的轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白要么有助于物質(zhì)從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到腦脊液，要么有利于將潛在的有害代謝物從腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中(圖 1)。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要包括兩大類：一類是ATP結(jié)合盒(ATP binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族，另一類是溶質(zhì)載體(solute carrier，SLC)家族，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選擇性地分布在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂端或基底側(cè)。

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體(ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體)是一類需要ATP(腺苷酸三磷酸)為能量源的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這些轉(zhuǎn)運(yùn)體能夠?qū)⒍喾N物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)泵出，包括藥物和其他異物。一般來說，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族多分布在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞面向血液循環(huán)的基底膜側(cè)，例如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族成員ABCC1和ABCC4可以將脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)的脂溶性化合物叢胞內(nèi)擠出排到血液循環(huán)里。這些排出的化合物包括各種代謝廢物、環(huán)境污染物或者是藥物[42]。Matsumoto等[43]研究表明，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞表達(dá)的ABCC1、ABCG2和ABCG4對于清除腦脊液里的β-淀粉樣蛋白有一定的作用。Furtado等[44]研究發(fā)現(xiàn)，ABCC1在雄性大鼠的脈絡(luò)叢中以晝夜節(jié)律的方式表達(dá)，而ABCG2在雌性大鼠的脈絡(luò)叢中以晝夜周期的方式表達(dá)，并且ABCC4的晝夜節(jié)律模式可能部分負(fù)責(zé)了甲氨蝶呤在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞基膜上的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)運(yùn)。但是在脈絡(luò)叢中，有一種特別重要的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1，也被稱為多藥耐藥性蛋白1 (multidrug resistance protein 1，MDR1)，編碼p-糖蛋白，位于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂端側(cè)[45,46]。由于p-糖蛋白的存在，很多藥物不能有效地進(jìn)入大腦，這也為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)[47]。

SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一大類跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)外之間多種溶質(zhì)的主動(dòng)和被動(dòng)運(yùn)輸，包括氨基酸、糖、核苷酸、離子、神經(jīng)遞質(zhì)以及其他小分子。截止2021年，SLC家族已被分類超過65個(gè)子家族，其中包含400種不同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是細(xì)胞膜上最大的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。一般來說，除了SLCO1A4定位于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的基底膜側(cè)，其他已被發(fā)現(xiàn)在脈絡(luò)叢表達(dá)的SLC都定位于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂端側(cè)。SLCO1A4又稱為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽成員1a4 (organic anion transporting peptide 1a4，Oatp1a4)，在脈絡(luò)叢處可以介導(dǎo)其底物藥物通過BCSFB進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)[48]。該家族成員之一SLC22A8，又被稱為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic anion transporter 3，Oat3)，主要定位在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂端膜上，主要負(fù)責(zé)有機(jī)陰離子叢腦脊液到血液的轉(zhuǎn)運(yùn)[47]。SLC16A1也被稱為單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(monocarboxylate transporter 1，MCT1)，其主要作用是將單羧酸鹽溶質(zhì)(如乳酸鹽和丙酮酸鹽)轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦中，有研究報(bào)道γ-羥基丁酸(GHB)這種治療失眠的藥物在血腦脊液屏障處的轉(zhuǎn)運(yùn)主要由MCT1介導(dǎo)[49]。SLC46A1，也被稱作質(zhì)子耦聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(proton-coupled folate transporter，PCFT)，位于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂端，負(fù)責(zé)將血液循環(huán)中的葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)到腦脊液里面，缺乏SLC46A1的人會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)葉酸缺乏，甚至造成死亡[50]。最近一項(xiàng)關(guān)于嚙齒類動(dòng)物和人脈絡(luò)叢的蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，在大鼠和人脈絡(luò)叢之間，某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如SLC15A2或SLC47A1的豐度可能存在差異，但物種之間轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的外排系統(tǒng)的底物特異性具有較大部分重疊[51]。

除了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外，受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用也是脈絡(luò)叢上皮完成物質(zhì)交換的機(jī)制(圖1)。一些物質(zhì)需要結(jié)合特異性受體，通過受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用從血液循環(huán)進(jìn)入腦脊液或從腦脊液轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TfR)是一種跨膜糖蛋白，介導(dǎo)含鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，Tf)的轉(zhuǎn)運(yùn)[52]。在脈絡(luò)叢上皮中，鐵-Tf復(fù)合物在細(xì)胞膜上與TfR結(jié)合后通過內(nèi)吞作用內(nèi)化，隨后形成內(nèi)體并酸化。由于鐵與Tf的結(jié)合依賴于pH，因此鐵在酸化時(shí)釋放，并通過內(nèi)體膜轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)中。與游離Tf結(jié)合的TfR然后再循環(huán)到細(xì)胞膜并釋放[53]。由于TfR在大鼠和人的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中高度表達(dá)，該受體可能在維持大腦微環(huán)境中的鐵穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用[54,55]。此外，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞還存在豐富的胰島素受體。利用定量分析，發(fā)現(xiàn)大鼠脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中的胰島素受體的含量大于其他腦區(qū)或肝臟中的含量，這表明脈絡(luò)叢可能是胰島素從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到腦脊液的靶點(diǎn)[56,57]。然而，目前尚無直接的研究表明胰島素在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中的轉(zhuǎn)胞吞過程是如何發(fā)生的。與胰島素受體一樣，大鼠和人的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中都存在高密度的胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor receptors，IGFR)[58～60]。IGFR和胰島素受體具有相似的結(jié)構(gòu)，參與介導(dǎo)胰島素、IGF1和IGF2的細(xì)胞內(nèi)作用。其中IGF1R被認(rèn)為與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白2(low-density lipoprotein receptor-related protein 2，LRP2)相互作用，將IGF1從血液輸送到CSF[61]，而脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中IGF2R的作用仍有待研究。

4 脈絡(luò)叢上皮的屏障功能

血腦屏障(BBB)與脈絡(luò)叢的血腦脊液屏障(BCSFB)都是大腦的關(guān)鍵防護(hù)機(jī)制，但它們的結(jié)構(gòu)和功能有所不同。脈絡(luò)叢的BCSFB主要負(fù)責(zé)調(diào)控從血液到腦脊液的物質(zhì)交換，確保大腦和脊髓的穩(wěn)定和安全的微環(huán)境。功能良好的BCSFB對于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受可能攜帶炎癥化合物、病原體和毒素的血液循環(huán)的傷害來說至關(guān)重要。與大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接(BBB的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ))不同，脈絡(luò)叢的上皮細(xì)胞頂端區(qū)域之間的緊密連接(tight junction，TJ)和粘附連接(adherens junction，AJ)是BCSFB的主要結(jié)構(gòu)。它們控制細(xì)胞旁運(yùn)動(dòng)，并通過阻止跨膜蛋白在頂端和基底側(cè)膜結(jié)構(gòu)域之間的擴(kuò)散來保證細(xì)胞極性。構(gòu)成脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞緊密連接的蛋白包括Occludin、Claudin-1、Claudin-2、Claudin-3和Claudin-11[62～64]，以及ZO-1、ZO-2和ZO-3[65]。最近研究發(fā)現(xiàn)，Alix蛋白是形成脈絡(luò)叢頂端TJ的重要因素。這種蛋白質(zhì)在內(nèi)吞作用和內(nèi)體分選過程中發(fā)揮作用，并在BCSFB中高度表達(dá)。Alix對促進(jìn)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞頂端TJ結(jié)構(gòu)的發(fā)育至關(guān)重要。如果沒有Alix，脈絡(luò)叢TJ結(jié)構(gòu)會完全紊亂，從而導(dǎo)致腦積水[66]。AJ與TJ在脈絡(luò)叢上皮抑制許多分子的細(xì)胞旁運(yùn)動(dòng)，維持細(xì)胞之間的物理聯(lián)系[67](圖1)。與TJ不同的是，這些AJ位于基底膜附近[68]，并且在TJ形成之前，AJ先建立了細(xì)胞間的接觸，這是TJ成熟和維持的先決條件，AJ和TJ之間的連續(xù)串?dāng)_對于連接復(fù)合物的功能是必要的[69]。脈絡(luò)膜叢上皮除了表達(dá)粘附蛋白外，還表達(dá)肌動(dòng)蛋白絲結(jié)合蛋白，這表明AJ的形成可能需要支架蛋白-粘附蛋白復(fù)合物[70]。

采訪結(jié)束，他送我趕赴回廣州的路上，還繼續(xù)跟我談起他目前在做的一個(gè)線上侍酒師教育課程，他希望通過這樣，更有效地打破地理的界限，能讓更多人看得到，聽得到……看著步履匆匆的他，聽著他平穩(wěn)、沉實(shí)卻又語速極快的音律，這個(gè)跟我說“葡萄酒給了我想要的一切”的人，他的心里，他的愿景里，一直在考慮的都是如何回饋這個(gè)給了他想要的一切的“葡萄酒”。這才是真正配得上“大師”這個(gè)稱號呀！

雖然已知BCSFB可以限制血液循環(huán)分子進(jìn)入大腦，但與BBB相比，BCSFB被認(rèn)為更具有滲透性。例如，使用注射示蹤劑的實(shí)驗(yàn)表明，BCSFB限制了辣根過氧化物酶進(jìn)入大腦，但允許鑭離子(La3+)的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)，這與BBB中的情況不同[71]。這種對物質(zhì)不同的通透性被認(rèn)為是由于大腦內(nèi)皮細(xì)胞和脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中的TJ亞型的表達(dá)模式和分布不同引起的[42]。例如脈絡(luò)叢上皮高表達(dá)Claudin-2，Claudin-2是典型的具有分泌功能的上皮特征，它可以形成一個(gè)對陽離子(K+、Na+)有選擇性的細(xì)胞旁通道，也是唯一可以共運(yùn)水分子的Claudin，而BBB缺乏Claudin-2的表達(dá)[72]。BCSFB具有一定的滲透性的另一個(gè)原因可能是脈絡(luò)叢上皮的跨上皮電阻低，這也是分泌上皮所共有的特征，這與活躍的但受調(diào)節(jié)的離子滲透有關(guān)[73]。但是，這種觀察到的“滲透性”不適用于有機(jī)化合物和大分子。由于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞對細(xì)胞旁途徑的限制和細(xì)胞內(nèi)生化和酶具有特異性，其可以形成一個(gè)強(qiáng)大的屏障以阻止有害化合物浸潤或在腦脊液中積聚。

5 脈絡(luò)叢上皮的免疫功能

脈絡(luò)叢不僅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周循環(huán)之間的一個(gè)主要交界點(diǎn)，而且其在維持大腦的免疫特權(quán)中具有關(guān)鍵作用。脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞形成的BCSFB是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周血流之間的一道重要屏障，該屏障可以在一定程度上限制免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。一般認(rèn)為，免疫細(xì)胞在某些疾病或炎癥狀態(tài)下可以穿越脈絡(luò)叢進(jìn)入CNS，然而，最近的研究表明在健康成人的脈絡(luò)叢基質(zhì)和腦脊液中顯示出豐富的CD4陽性記憶T細(xì)胞[74]。脈絡(luò)叢可以直接與CSF和血液相互作用，這可能導(dǎo)致脈絡(luò)叢成為免疫細(xì)胞進(jìn)入腦脊液的“門戶”(圖1)。此外，生理狀態(tài)下脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞之間也有髓系細(xì)胞的浸潤，例如樹突狀細(xì)胞可以夾雜在上皮細(xì)胞之間，將其樹突延伸到充滿CSF的腦室[75]，在那里它們可能吸收CSF里的抗原并呈遞給脈絡(luò)叢中的T細(xì)胞[76]。Ling等[77]研究報(bào)道腦室內(nèi)也有巨噬細(xì)胞，來源于間質(zhì)巨噬細(xì)胞，它們通過脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的跨細(xì)胞途徑進(jìn)入腦室，或通過上皮細(xì)胞之間的細(xì)胞間隙進(jìn)入腦室。Xu等[78]使用清醒小鼠的慢性雙光子成像觀察到在小鼠腦膜炎模型中中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在脈絡(luò)叢基質(zhì)中積聚，并通過上皮細(xì)胞涌入CSF，而單核細(xì)胞可以進(jìn)行雙向運(yùn)輸，并且巨噬細(xì)胞可以從CSF到脈絡(luò)叢幫助消除中性粒細(xì)胞并修復(fù)屏障。這些研究證明脈絡(luò)叢是一種調(diào)節(jié)大腦炎癥的復(fù)雜的免疫器官。

干擾素-γ被認(rèn)為是免疫細(xì)胞通過脈絡(luò)叢運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵分子，干擾素-γ上調(diào)黏附分子在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂端表達(dá)，這有利于免疫細(xì)胞從基底部向頂端方向遷移[79]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn) I型和II型干擾素信號之間的平衡是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵，并且免疫細(xì)胞通過脈絡(luò)叢進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的次優(yōu)運(yùn)輸可能是神經(jīng)退行性疾病病理生理學(xué)中的一種潛在機(jī)制[80]。

6 脈絡(luò)叢上皮與衰老

脈絡(luò)叢是位于大腦腦室的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，在維護(hù)血腦脊液屏障方面發(fā)揮著重要作用。這一屏障對于保護(hù)大腦免受血液中有害物質(zhì)的侵害和維持大腦環(huán)境的平衡至關(guān)重要。隨著年齡的增長，血腦脊液屏障的結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生一些明顯的變化。

在形態(tài)和結(jié)構(gòu)上，脈絡(luò)叢上皮會經(jīng)歷萎縮、纖維化和鈣化，具體體現(xiàn)為細(xì)胞高度降低約15%[81]、基底膜的變厚、基底膜下結(jié)締組織間質(zhì)增加[82,83]。并且，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中其他蛋白質(zhì)內(nèi)含物如細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)樣聚集物[84]或Biondi環(huán)內(nèi)含物也明顯增加，研究還發(fā)現(xiàn)脂褐素也在脈絡(luò)叢上皮有沉積[85]。隨著年齡的增加，脈絡(luò)叢上皮鈣化增加，但機(jī)制目前還不清楚[86]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞微絨毛長度減少10%、線粒體密度下降、膜電位下降、線粒體運(yùn)動(dòng)性下降[87]，并且潛在的破壞性氧化應(yīng)激也會增加[88]，例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加以及自由基損傷的積累。緊密連接蛋白對維持屏障的完整性至關(guān)重要，而在衰老過程中脈絡(luò)叢中緊密連接蛋白表達(dá)減少，血腦脊液屏障的滲透性增加，會讓更多毒素、病原體、免疫細(xì)胞或炎癥分子進(jìn)入大腦[89]，從而加劇神經(jīng)炎癥和損傷，并可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和其他與衰老相關(guān)的大腦變化(圖2)。

衰老和年齡相關(guān)疾病中的脈絡(luò)叢上皮逐漸“扁平化”、胞間連接減少、線粒體受損、氧化應(yīng)激增加、免疫細(xì)胞浸潤增加、營養(yǎng)成分分泌減少、炎癥因子分泌增加以及對Aβ的清除能力下降等表現(xiàn)。針對脈絡(luò)叢上皮的改變，脈絡(luò)叢或脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞移植療法、換腦脊液療法以及免疫療法可以作為治療衰老以及年齡相關(guān)疾病的新策略。

除了結(jié)構(gòu)變化以外，脈絡(luò)叢的功能也隨年齡增加發(fā)生了重大變化，尤其是對腦脊液的生成和分泌產(chǎn)生了影響。一項(xiàng)通過核磁共振進(jìn)行的小型非侵入性相圖研究發(fā)現(xiàn)，年輕人與老年人的腦脊液生成沒有差異[90]。然而，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)正常老年人比正常年輕人的腦脊液分泌減少約50%[91,92]。這種減少可歸因于脈絡(luò)叢的結(jié)構(gòu)變化，如萎縮和纖維化以及流向該區(qū)域的血流潛在變化。前人研究發(fā)現(xiàn)，老年人脈絡(luò)叢中抗利尿激素水平升高，Na+-K+ATP酶活性的功能也會出現(xiàn)缺失，這可能也是導(dǎo)致腦脊液的分泌功能下降的原因之一[93,94]。CSF 在頭骨內(nèi)緩沖大腦和提供浮力支持方面起著至關(guān)重要的作用。CSF 容量的減少會降低這種緩沖作用，從而可能使大腦更容易受到物理創(chuàng)傷的傷害。CSF 的主要功能之一是幫助清除大腦中的代謝廢物。CSF 生成和周轉(zhuǎn)的下降會導(dǎo)致廢物清除效率降低，從而導(dǎo)致潛在的有害物質(zhì)在大腦中積累[95]。這與神經(jīng)退行性疾病尤其相關(guān)，因?yàn)楫惓５鞍踪|(zhì)的積累是神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)標(biāo)志性特征。同時(shí)，CSF生成和流動(dòng)速度的變化會影響腦內(nèi)液體運(yùn)動(dòng)的整體動(dòng)態(tài)。這會影響營養(yǎng)物質(zhì)的分配和廢物的清除，還可能影響神經(jīng)活性物質(zhì)在腦內(nèi)的分配方式，如胰島素樣生長因子、甲狀腺素、瘦素和轉(zhuǎn)鐵蛋白等[81,96,97]。衰老后腦脊液的成分也會發(fā)生改變。Peters等[98]利用非靶向質(zhì)譜分析了不同年齡段人腦脊液中代謝產(chǎn)物變化，其研究數(shù)據(jù)顯示，細(xì)胞色素P450系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及與微生物系統(tǒng)相關(guān)的物質(zhì)最常與衰老相關(guān)。他們還觀察到核苷/核苷酸的顯著富集，這些代謝物通常參與嘌呤、嘧啶和NAD+能量相關(guān)代謝，以及咖啡因、色氨酸和苯丙氨酸代謝。類似地，Carlsson等[99]通過液相色譜高分辨質(zhì)譜對30～74歲健康受試者的腦脊液代謝組進(jìn)行了研究，并分析了其與年齡的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)10種代謝物與衰老顯著相關(guān)，其中有8種隨著年齡增長而增加，分別為異亮氨酸、乙酸肉堿、哌啶酸鹽、蛋氨酸、戊二酰肉堿、5-羥色氨酸、酮油酸和馬尿酸；有兩種隨著年齡的增長而減少，分別為甲基硫腺苷和3-甲基腺嘌呤，這說明腦脊液中氨基酸、核酸等代謝產(chǎn)物與衰老過程有所關(guān)聯(lián)。

同時(shí)，作為免疫器官，脈絡(luò)叢的免疫功能也在衰老過程中發(fā)生了顯著改變。脈絡(luò)叢通過表達(dá)促進(jìn)白細(xì)胞遷移的粘附分子，作為白細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的門戶，導(dǎo)致腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞的激活[100]。Baruch等[101]觀察發(fā)現(xiàn)，在衰老期間，脈絡(luò)叢中的一氧化氮(nitric oxide，NO)水平上調(diào)，從而增加了從脈絡(luò)叢門戶進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞。Baruch等[102]還發(fā)現(xiàn)在老年小鼠和人類中，脈絡(luò)叢顯示了I型干擾素(type I interferon，IFN-I)依賴的表達(dá)譜，通常與抗病毒反應(yīng)相關(guān)，這一特征是由老年小鼠腦脊液中存在的腦源性信號引起的；該研究還在脈絡(luò)叢中確定了一個(gè)由衰老誘導(dǎo)的IFN-I特征，并證明了其對腦功能的負(fù)面影響，從而為與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退的治療干預(yù)提供了一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。另外，衰老通常與慢性低度炎癥的增加有關(guān)，即所謂的炎癥老化。隨著年齡的增長，脈絡(luò)叢會成為細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)水平升高的來源[103]，這些物質(zhì)在大腦中的水平升高會導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，而神經(jīng)炎癥又是阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)和帕金森氏綜合征(Parkinson’s disease，PD)等神經(jīng)退行性疾病惡化的關(guān)鍵因素[104]。

7 脈絡(luò)叢上皮與神經(jīng)退行性疾病

7.1 阿爾茨海默癥

在過去的幾十年里，平均預(yù)期壽命急劇增加。因此，世界人口中老年人的數(shù)量不斷增加，激發(fā)了人們對年齡相關(guān)疾病的興趣。AD是最常見的衰老相關(guān)疾病，其主要的病理特征是Aβ斑塊的細(xì)胞外積聚、神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元中過度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)元和血管積聚。雖然血腦屏障在AD中得到了廣泛的研究，但對血腦脊液屏障的研究卻在很大程度上存在不足。近年來，研究者們開始關(guān)注脈絡(luò)叢在AD發(fā)病機(jī)制中的角色。

與正常的生理性衰老相似，AD患者的脈絡(luò)叢也發(fā)生了一些形態(tài)學(xué)改變，包括基底膜增厚、血管和上皮形態(tài)改變、基質(zhì)內(nèi)上皮萎縮和纖維化[97]。Aβ的沉積可以誘導(dǎo)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞核和細(xì)胞體積的收縮[105]，而IV型膠原含量的增加或許是基質(zhì)纖維化的原因[106,107]。此外，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞內(nèi)的Biondi環(huán)纏結(jié)在AD患者中更為普遍，組織學(xué)分析揭示了構(gòu)成Biondi環(huán)的物質(zhì)包括tau蛋白、纖連蛋白、泛素以及脂滴，這些物質(zhì)在細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)可能會對質(zhì)膜造成機(jī)械損傷[85]。AD小鼠脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中也存在著更多的脂褐素顆粒，這些顆粒由高度氧化的交聯(lián)大分子產(chǎn)生，影響囊泡運(yùn)輸和細(xì)胞生理[108]。

AD中BCSFB的完整性也由于沉積過多的Aβ而受到損害，導(dǎo)致有毒有害的分子通過細(xì)胞旁運(yùn)輸進(jìn)入腦脊液，損害大腦穩(wěn)態(tài)。Brkic等[105]研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中過量的Aβ增加了脈絡(luò)叢中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的表達(dá)，并下調(diào)了脈絡(luò)叢中的緊密連接蛋白claudin-5、occludin和claudin-1的表達(dá)。同時(shí)，在AD患者和AD小鼠模型脈絡(luò)叢中也發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶水平的增加和緊密連接蛋白claudin-5、claudin-11和claudin-18水平的降低[105,109,110]。這些發(fā)現(xiàn)提示，在AD中，Aβ在脈絡(luò)叢中的沉積導(dǎo)致緊密連接蛋白下降，MMP水平升高，這可能會損害BCSFB的完整性和功能。

維持CSF的成分和體積對于確保大腦功能的正常至關(guān)重要，脈絡(luò)叢有助于從CSF中去除有害化合物。例如，Aβ必須不斷地從大腦中清除，以防止其積累和聚集，在該過程中，來自腦實(shí)質(zhì)的Aβ很容易到達(dá)CSF，并流到脈絡(luò)叢附近被輸送出去[111]。然而，AD患者脈絡(luò)叢的CSF分泌和運(yùn)輸能力下降，導(dǎo)致CSF介導(dǎo)的Aβ清除減少[112](圖2)。大腦中Aβ的去除還依賴于幾種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)、ABCC1和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)，這3種蛋白都存在于脈絡(luò)叢中，表明脈絡(luò)叢在腦間質(zhì)液到血流的Aβ清除中起作用[113～115]。但是，對AD模型的研究表明LRP1和ABCB1在脈絡(luò)叢中的表達(dá)增加，RAGE的表達(dá)保持不變，這和血腦屏障里的情況不一致，因此可能會抵消血腦屏障功能的喪失[115,107]。盡管脈絡(luò)叢Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加，但脈絡(luò)叢的上皮基底膜增厚和膠原沉積增加，這可能限制了溶質(zhì)交換。除上述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外，還有轉(zhuǎn)甲狀腺素也與Aβ清除相關(guān)，它們由脈絡(luò)叢合成并分泌到腦脊液中。在AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，轉(zhuǎn)甲狀腺素基因的突變可加速Aβ的沉積，提示轉(zhuǎn)甲狀腺素在清除Aβ中可能發(fā)揮作用。

根據(jù)最新的研究結(jié)果提示AD顯著的特征之一是慢性神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生。Stopa等[116]根據(jù)轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果提示在AD患者的脈絡(luò)叢中，許多與急性期反應(yīng)相關(guān)的炎癥因子基因表達(dá)升高，在AD患者腦脊液中也發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子-腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平明顯高于非AD患者，這可能導(dǎo)致血腦脊液屏障滲透性增加[117,118]。脈絡(luò)叢同時(shí)也是外周免疫系統(tǒng)和大腦之間的重要界面，循環(huán)免疫細(xì)胞也會在脈絡(luò)叢處巡邏，感知大腦的改變，分泌免疫活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞從脈絡(luò)叢這個(gè)門戶進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[119](圖2)。在神經(jīng)退行性疾病中，外周免疫細(xì)胞(如單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的遷移、外周免疫系統(tǒng)的激活會導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子等炎癥介質(zhì)的分泌增加。這些介質(zhì)可以通過脈絡(luò)叢到達(dá)大腦，持續(xù)影響中樞炎癥，加劇神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致疾病惡化。然而，與其他細(xì)胞因子不同的是，近期有研究發(fā)現(xiàn)干擾素γ (interferon-gamma，IFN-γ)在AD患者脈絡(luò)叢中的信號傳導(dǎo)會減少，以及一些促進(jìn)白細(xì)胞遷徙的粘附分子也比正常對照組更低，例如細(xì)胞間粘附分子1 (intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)、血管細(xì)胞粘附分子1 (vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)、C-X-C基序趨化因子10 (chemokine C-X-C ligand 10，CXCL10)和趨化因子C-C基序配體2 (C-C motif ligand 2，CCL2)，這些分子的降低會減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)從脈絡(luò)叢進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而破壞免疫穩(wěn)態(tài)，形成免疫抑制，加速AD疾病進(jìn)程[120]。這些發(fā)現(xiàn)提示脈絡(luò)叢處的炎癥與免疫狀態(tài)在AD的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，但是其具體的機(jī)制還需要更多的研究來進(jìn)一步闡明。

7.2 帕金森氏綜合征

PD是另一種常見的慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要影響運(yùn)動(dòng)功能，癥狀包括：靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)減少、姿勢不穩(wěn)等。雖然PD的病因目前尚不完全清楚，但是很多因素都與PD的發(fā)生有關(guān)，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞就是其中一個(gè)靶點(diǎn)。研究表明，脈絡(luò)叢的鈣化是PD患者神經(jīng)炎癥的顯著預(yù)測因子，也是易于檢測的生物標(biāo)志物之一來診斷PD[121]。脈絡(luò)叢的體積在PD患者中增加，增加的脈絡(luò)叢體積和紋狀體亞區(qū)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的可用性呈顯著的負(fù)相關(guān)，并且與步態(tài)凍結(jié)的癥狀呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性[122]。Gaceb等[123]對原代脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，鐵氧化酶銅藍(lán)蛋白是病理性腦脊液生成的靶點(diǎn)，而這種蛋白在PD患者中又會被病理性腦脊液氧化和脫胺，進(jìn)一步增加病理性腦脊液的產(chǎn)生。Boroujeni等[124]探討了脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞條件培養(yǎng)基(choroid plexus epithelial cell-conditioned medium，CPEC-CM)可以和敲除血清(knockout serum，KS)的培養(yǎng)基聯(lián)合促進(jìn)人類脂肪來源干細(xì)胞(human adipose-derived stem cells，hADSCs)多巴胺能分化的潛力，這為使用hADSCs治療多巴胺能神經(jīng)元損傷的PD提供了證據(jù)。

腦內(nèi)α-突觸核蛋白異常聚集與PD多巴胺能神經(jīng)元的喪失密切相關(guān)，而α-突觸核蛋白內(nèi)源性表達(dá)于脈絡(luò)叢，并可通過脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。意料之外的是，在PD患者的腦脊液中觀察到α-突觸核蛋白含量并未明顯增加，但是α-突觸核蛋白原纖維增加，腦脊液中這些錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白聚集物是PD進(jìn)展中癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素[125]。最近有研究報(bào)道PD等神經(jīng)退行性疾病患者體內(nèi)微生物代謝物譜發(fā)生改變，這些代謝物能夠通過影響脈絡(luò)叢處巨噬細(xì)胞的發(fā)育和激活狀態(tài)來觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫，從而進(jìn)一步影響疾病的發(fā)生發(fā)展[126]。這些發(fā)現(xiàn)提示脈絡(luò)叢的功能改變對PD的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，但對于具體的調(diào)控機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

8 基于脈絡(luò)叢的治療

前文總結(jié)了脈絡(luò)叢上皮在衰老以及神經(jīng)退行性疾病中的表現(xiàn)和作用，目前，也有一些以脈絡(luò)叢為靶點(diǎn)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的措施(圖2)。

由于脈絡(luò)叢分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子有神經(jīng)保護(hù)作用，于是有學(xué)者提出可以將正常的脈絡(luò)叢移植到腦損傷部位，使脈絡(luò)叢正常分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來治療神經(jīng)疾病。目前脈絡(luò)叢移植在中風(fēng)、PD和缺血性腦損傷中取得了積極的結(jié)果[127～130]。例如有研究將新生豬脈絡(luò)叢移植到PD模型的恒河猴體內(nèi)，由于脈絡(luò)叢分泌的腦脊液中含有多種神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)因子，接受脈絡(luò)叢移植治療的猴子在移植后6個(gè)月內(nèi)神經(jīng)功能有顯著改善，這顯示了脈絡(luò)叢移植治療靈長類動(dòng)物PD的潛在價(jià)值[129]。除了移植整個(gè)脈絡(luò)叢組織，還有學(xué)者提出將體外培養(yǎng)的脈絡(luò)叢上皮注射到動(dòng)物的腦脊液，希望移植的細(xì)胞可以通過釋放彌漫性神經(jīng)保護(hù)因子在腦脊液中發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，在腦缺血模型小鼠腦室中注射脈絡(luò)叢上皮后24小時(shí)內(nèi)顯著減少神經(jīng)功能缺損和梗死體積[131]。雖然這些療法已顯示出一定潛力，但也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。在脈絡(luò)叢移植的情況下，始終存在免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在移植組織并非來自患者自身的情況下，這會導(dǎo)致炎癥，這種炎癥反應(yīng)在神經(jīng)退行性疾病中可能是有害的。另外，使用體外培養(yǎng)的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞也有形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，在移植前確保這些培養(yǎng)細(xì)胞的穩(wěn)定性和安全性至關(guān)重要。并且，將脈絡(luò)叢組織移植到大腦是一項(xiàng)精細(xì)的外科手術(shù)，存在感染、出血或損傷周圍腦組織等風(fēng)險(xiǎn)。由于人們對許多神經(jīng)退行性疾病的確切機(jī)制仍不完全了解，因此要預(yù)測基于脈絡(luò)叢的療法在長期內(nèi)會有多大療效還很困難。盡管存在這些風(fēng)險(xiǎn)，但基于脈絡(luò)叢的療法在治療神經(jīng)退行性疾病方面潛力巨大，為了應(yīng)對這些風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，未來的研究應(yīng)更注重安全與風(fēng)險(xiǎn)管理、長期療效的評估、作用機(jī)制的深入了解以及移植技術(shù)的優(yōu)化。

由于脈絡(luò)叢分泌的腦脊液可以包裹整個(gè)大腦，為整個(gè)大腦提供營養(yǎng)物質(zhì)，因此有學(xué)者提出直接移植年輕個(gè)體的腦脊液到老年個(gè)體的腦室里，稱為“換腦脊液療法”。目前的結(jié)果顯示，年輕小鼠的腦脊液富含生長因子，移植到老年小鼠腦室后可以顯著改善老年小鼠的認(rèn)知功能[132]。盡管該療法具有治療效果，但也存在一些風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。由于手術(shù)的侵入性，感染風(fēng)險(xiǎn)是主要的關(guān)注點(diǎn)之一，為了降低這種風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)過程中應(yīng)嚴(yán)格遵照無菌原則并預(yù)防性使用抗生素。同時(shí)，腦脊液灌注的量也應(yīng)根據(jù)受體情況嚴(yán)格控制，CSF過度灌流可能導(dǎo)致硬膜下血腫等并發(fā)癥[133]，灌流不足可能又無法緩解癥狀，使用可調(diào)節(jié)的灌流系統(tǒng)以及對腦脊液壓力的仔細(xì)監(jiān)測可能有助于控制這一風(fēng)險(xiǎn)，并且定期進(jìn)行臨床和影像學(xué)評估對于確保最佳療效至關(guān)重要。

脈絡(luò)叢上皮是免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦的門戶，干擾素是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞進(jìn)入脈絡(luò)叢上皮的關(guān)鍵，基于此，研究者又提出了針對脈絡(luò)叢上皮的免疫療法。干擾素-β(interferon-β，IFN-β)在調(diào)節(jié)炎癥和免疫細(xì)胞活性方面發(fā)揮著重要的作用。它可以下調(diào)粘附分子的表達(dá)，并阻止促炎細(xì)胞通過脈絡(luò)叢進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這一過程表明，IFN-β可以從多方面有效地治療與免疫細(xì)胞侵入增多相關(guān)的衰老疾病[79]。雖然針對脈絡(luò)叢的免疫療法前景廣闊，但它仍是一個(gè)相對較新的概念，還有許多方面需要進(jìn)一步探究。調(diào)節(jié)大腦中的免疫反應(yīng)有可能導(dǎo)致感染或其他意外的免疫相關(guān)后果的風(fēng)險(xiǎn)增加，精確靶向脈絡(luò)叢而不影響其他腦區(qū)或全身免疫功能也具有挑戰(zhàn)性，并且通過脈絡(luò)叢操縱免疫反應(yīng)的長期影響尚不完全清楚，因此未來的研究和臨床試驗(yàn)對于充分了解此類方法在治療神經(jīng)退行性疾病方面的療效和安全性十分必要。

9 結(jié)語與展望

人們之前對脈絡(luò)叢上皮的角色和功能的理解是粗淺的，它曾經(jīng)被認(rèn)為只是血液和腦脊液之間的屏障，現(xiàn)在已經(jīng)被證明其在維持大腦穩(wěn)態(tài)和免疫調(diào)節(jié)等多種過程中發(fā)揮著重要作用。事實(shí)上，脈絡(luò)叢的結(jié)構(gòu)、功能和位置使其易對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生顯著影響。脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的緊密連接防止外周血液不受控制地泄漏到腦脊液中，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞又含有許多轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可以主動(dòng)分泌神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)傳播到大腦。脈絡(luò)叢上皮也是神經(jīng)免疫相互作用的關(guān)鍵介質(zhì)，是免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦的通道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫監(jiān)視和反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。此外，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞在清除Aβ等毒性分子方面也發(fā)揮著重要作用。在衰老和衰老相關(guān)疾病中脈絡(luò)叢上皮的形態(tài)功能都會改變，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)完整性的喪失、分泌活性以及免疫功能的變化，這可能在疾病開始或疾病進(jìn)展的惡化中發(fā)揮核心作用。本文詳細(xì)討論了脈絡(luò)叢上皮的功能，以及其在衰老和年齡相關(guān)疾病中的重要性。

迄今為止，還沒有任何治療策略可以很好地對抗衰老和各種衰老相關(guān)疾病，鑒于脈絡(luò)叢是維持大腦穩(wěn)定的“看門人”，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康有多方面作用，因此脈絡(luò)叢可能是非常有前景的對抗衰老和治療衰老相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。潛在的策略包括增強(qiáng)其屏障功能、調(diào)節(jié)其免疫調(diào)節(jié)作用以及恢復(fù)其正常分泌功能，這些方法可為治療甚至預(yù)防與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供新途徑。但利用脈絡(luò)叢進(jìn)行治療仍然面臨著若干難題，其中一個(gè)主要的挑戰(zhàn)是脈絡(luò)叢的功能復(fù)雜，且其與大腦其他腦區(qū)的相互作用仍需深入研究。同時(shí)，開發(fā)專門針對脈絡(luò)叢而不會對其他腦區(qū)或全身功能產(chǎn)生不良影響的治療方法也是一個(gè)難點(diǎn)。再者，血腦脊液屏障本身對直接向脈絡(luò)叢輸送治療藥物形成了障礙，要克服這一障礙需要在藥物設(shè)計(jì)和遞送方面采取創(chuàng)新策略。此外，衰老存在明顯的個(gè)體差異，這意味著有必要采取個(gè)性化的治療方法。最重要的是，與所有新興的醫(yī)學(xué)療法一樣，在進(jìn)行可能改變大腦功能或結(jié)構(gòu)的干預(yù)措施時(shí)，倫理和監(jiān)管也必不可少。

脈絡(luò)叢正在成為衰老領(lǐng)域的關(guān)鍵角色。脈絡(luò)叢既是大腦和身體其他部分之間的屏障，又是介質(zhì)，其獨(dú)特的位置使其成為最前沿的潛在治療目標(biāo)。該領(lǐng)域的未來研究不僅有望加深人們對衰老以及年齡相關(guān)性疾病的了解，還將為治療和預(yù)防開辟新的可能性。通過關(guān)注脈絡(luò)叢，人們或許能夠解決影響全球老齡人口的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最具挑戰(zhàn)性的一些問題。

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Choroid plexus and its relations with age-related diseases

Yunfei Yang1, Yidong Shen2,3

The choroid plexus is composed of epithelial cells situated on the basal layer. The tight junctions between adjacent choroid plexus epithelial cells establish the blood-cerebrospinal fluid barrier. This barrier, in conjunction with the blood-brain barrier, is crucial for the homeostasis of the brain microenvironment. The choroid plexus epithelium secretes cerebrospinal fluid, growth factors, neuropeptides, and lipids into the ventricles and also serves as a gateway for immune cells to enter the brain. The pathophysiology of aging and neurodegenerative diseases remains largely enigmatic, with an increasing body of research linking the choroid plexus to the etiology of these age-related disorders. In this review, we summarize the known relationship between the choroid plexus epithelium and age-related diseases, aiming to provide new therapeutic clues for these disorders.

choroid plexus; cerebrospinal fluid; aging; neurodegenerative diseases

2023-11-30;

2024-01-02;

2024-01-25

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：32270802)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.32270802)]

楊韻霏，博士研究生，專業(yè)方向：衰老及衰老相關(guān)疾病的機(jī)理研究。E-mail: yangyunfei@sibcb.ac.cn

沈義棟，博士，研究員，研究方向：衰老及衰老相關(guān)疾病的機(jī)理研究。E-mail: yidong.shen@sibcb.ac.cn

10.16288/j.yczz.23-294

(責(zé)任編委: 郭偉翔)