柴豆豆，王曉苗，邢 柏

（1.海南醫(yī)學(xué)院急診創(chuàng)傷學(xué)院，海南 ?？?571199；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科，海南 ?？?570311）

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是膿毒癥發(fā)生的首要病因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有1/3 的嚴(yán)重CAP 患者發(fā)生膿毒癥［1］。盡管最新研究指出，隨著對膿毒癥早期預(yù)警及管理水平的提高，膿毒癥發(fā)生率較前有所下降［2］。但對于無需重癥監(jiān)護(hù)治療的輕癥CAP 患者，由于其早期癥狀不典型或因首診醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)不足，未能準(zhǔn)確評估肺炎的嚴(yán)重程度，致使類患者錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)間，這可能使輕癥進(jìn)展為重癥，最終誘發(fā)膿毒癥，從而導(dǎo)致預(yù)后不佳。因此，膿毒癥早期最佳篩查工具至關(guān)重要。

全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation，SII）是一種基于淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的新參數(shù)，由于該指標(biāo)將3 種細(xì)胞合并到一個(gè)指數(shù)中，因此能更加全面客觀反映機(jī)體炎癥與免疫抑制的平衡狀態(tài)。Mangalesh 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，SII 在獨(dú)立預(yù)測膿毒癥死亡率方面比單獨(dú)的單個(gè)細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板/淋巴細(xì)胞比值或中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值表現(xiàn)更好。SII 最早被發(fā)現(xiàn)是評估肝細(xì)胞癌預(yù)后的良好指標(biāo)［4］。隨后在各種惡性腫瘤和心血管疾病中也顯示出良好的預(yù)后評估價(jià)值［5-7］。然而，目前對SII 在CAP 預(yù)后中的評估作用知之甚少。因此，本研究旨在分析SII 在低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥中的預(yù)測價(jià)值，并基于此構(gòu)建列線圖模型，以期為早期識(shí)別該疾病高危人群提供有效工具。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 月～2023 年1 月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科收治的589 例社區(qū)獲得性肺炎老年患者為研究對象，其中男性323 例，女性266 例，年齡65～88 歲，平均（73±6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 周歲；（2）符合CAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］且肺炎嚴(yán)重程度 指 數(shù)（Pneumonia Severity Index， PSI）評 分≤130［9］（中 危 為91～130 分，低 危71～90 分，則≤130分為低中?；颊撸?；（3）無其他部位嚴(yán)重感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜65 周歲；（2）肺結(jié)核、肺癌及非感染性間質(zhì)性肺病；（3）既往有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等影響免疫系統(tǒng)功能的相關(guān)疾?。唬?）住院時(shí)間小于24 h；（5）接受免疫抑制劑治療、放化療等；（6）臨床資料不全。根據(jù)低中危CAP 老年患者是否并發(fā)膿毒癥分為膿毒癥組（n=96 例）及非膿毒癥組（n=493 例）。本研究為回顧性研究，在收集數(shù)據(jù)前經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號(hào)：LW2023154）。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合CAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，包括詳細(xì)詢問病史、細(xì)致查體、完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)，進(jìn)一步排除肺結(jié)核、肺部腫瘤等。隨后根據(jù)PSI評分［8］，收集相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、基礎(chǔ)疾病、影像學(xué)等計(jì)算得分后進(jìn)行危險(xiǎn)分層。其中，根據(jù)不同評分分為5 級，分別是Ⅰ級（＜50 歲，無基礎(chǔ)疾病）；Ⅱ級（≤70 分）；Ⅲ級（71～90分）；Ⅳ級（91～130 分）； Ⅴ級（＞130 分）；危險(xiǎn)分層分為低、中、高危，其中低危包含Ⅰ級（＜50 歲，無基礎(chǔ)疾?。ⅱ蚣墸ā?0 分）、Ⅲ級（71～90 分）；中危：Ⅳ級（91～130 分）；高危：Ⅴ級（＞130 分）。最終納入PSI 評分Ⅰ～Ⅳ級患者即為低中危CAP 患者。

1.2.2 資料收集 根據(jù)既往研究中對CAP 老年患者 發(fā) 生 膿 毒 癥 的 危 險(xiǎn) 因 素 進(jìn) 行 資 料 收 集［3，9，10］。包括：（1）基本資料：包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)疾?。鄹哐獕翰　⒐谛牟?、糖尿病及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）］、吸煙和飲酒史；（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：所納入患者在入院時(shí)進(jìn)行血液學(xué)檢測，檢測項(xiàng)目為血細(xì)胞常規(guī)包括：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NeuC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LymC）、外周血小板計(jì)數(shù)（PLT）；動(dòng)脈血?dú)夥治鲋醒樗幔↙ac）；肝功能指標(biāo)白蛋白（ALB）；降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）。其中，全身免疫炎 癥 營 養(yǎng) 指 數(shù)（SII）=NeuC／LymC×PLT（×109/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 26.0 軟件對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。將符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線來確定連續(xù)變量預(yù)測低中危CAP 老年患者并發(fā)膿毒癥的cut-off值，利用cut-off 值將連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為二分類變量，采用多因素logistic 回歸分析探討預(yù)測低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并以此通過Rstudio 4.2.2 軟件中rms 程序包構(gòu)建膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測模型。模型的內(nèi)部驗(yàn)證采用了bootstrap 反復(fù)抽樣方法。分別采用ROC 曲線、校準(zhǔn)曲線和決策曲線來驗(yàn)證模型的區(qū)分度、一致性和臨床實(shí)用性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SII、Lac、CRP、PCT 的cut-off 值確定

通過ROC 曲線確定低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥的cut-off 值（約登指數(shù)=敏感度+特異度-1）。P＜0.05 認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SII、Lac、CRP 及PCT 的AUC 分 別 為0.751（95%CI：0.699～0.804） 、0.585 （95%CI：0.524～0.647） 、0.535（95%CI： 0.475～0.596）和0.564（95%CI： 0.501～0.628），SII 的AUC 明顯優(yōu)于其他變量。SII 的cutoff 值 為2 363.03，其 敏 感 度 為0.802，特 異 度 為0.649；Lac 的cut-off 值為2.16，其敏感度0.667，特異度 為0.538；CRP 的cut-off 值 為87.81，其 敏 感 度0.406，特異度為0.706；PCT 的cut-off 值為1.13，其敏感度為0.448，特異度為0.680。根據(jù)cut-off 值將患 者 分 為SII＜2363.03 組 及SII≥2 363.03 組；Lac＜2.16 組、Lac≥2.16 組；CRP＜87.81 組、CRP≥87.81 組及PCT＜1.13 組、PCT≥1.13 組。其中，CRP 的P＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 SII、Lac、CRP、PCT 的cut-off 值Tab 1 Cut-off value of SII， Lac， CRP and PCT

2.2 膿毒癥組與非膿毒癥組的資料比較

共納入589 例低中危CAP 老年患者，膿毒癥的發(fā)生率為16.30%（96/589）。兩組患者的BMI、性別、合并冠心病病史、腦血管病病史、高血壓病史、吸煙飲酒史，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。得出兩組患者，年齡≥75 歲、合并糖尿病及COPD、Lac≥2.16、PCT≥1.13、SII≥2 363.03 的比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 膿毒癥組與非膿毒癥組資料比較結(jié)果［n（%）］Tab 2 Comparison of data between sepsis group and nonsepsis group［n（%）］

2.3 影響因素的Logistic 回歸分析

以低中危CAP 老年患者是否發(fā)生膿毒癥為因變量（賦值：是=1、否=0），并以表2 中兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)為自變量（賦值：是=1、否=0），包括年齡（賦值：≥75=1、＜75=0）、Lac（賦值：≥2.16=1，＜2.16=0）、PCT（賦值：≥1.13=1、＜1.13=0，）、SII（賦值：≥2 363.03=1、＜2 363.03=0）、糖尿?。ㄙx值：是=1、否=0）、COPD（賦值：是=1、否=0）。結(jié)果顯示，入院24 h內(nèi)PCT 對低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥無明顯影響（P＞0.05）；年齡≥75 歲、合并糖尿病、COPD、Lac≥2.16、SII≥2 363.03 是 低 中 危CAP 老 年 患 者發(fā)生膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥影響因素的Logistic 回歸分析結(jié)果Tab 3 Logistic regression analysis of factors influencing sepsis in elderly patients with low-medium risk community-acquired pneumonia

2.4 列線圖預(yù)測模型的建立

基于多因素Logistic 回歸分析結(jié)果，年齡≥75歲、合并糖尿病、COPD、Lac≥2.16、SII≥2363.03 是低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過R 軟件建立低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型。根據(jù)繪制出的列線圖預(yù)測模型中，通過向上畫一條垂直于變量軸線的直線可以對應(yīng)各個(gè)變量到評分標(biāo)尺上的點(diǎn)，即為該變量的得分，相加得出自變量對應(yīng)點(diǎn)的總分，再通過向下畫一條垂直線于風(fēng)險(xiǎn)軸上對應(yīng)的點(diǎn)，即相對應(yīng)為低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥的概率，見圖1。

圖1 低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥的列線圖預(yù)測模型Fig 1 Nomogram prediction model for sepsis in elderly patients with low-medium risk community-acquired pneumonia

2.5 列線圖預(yù)測模型的驗(yàn)證

在模型中通過使用BootStrap 重復(fù)抽樣1 000 次對列線圖預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，校準(zhǔn)曲線與理想曲線走勢幾乎重合，Hosmer-Lemesshow 檢驗(yàn)P＞0.05，說明該預(yù)測結(jié)果與實(shí)際臨床觀察結(jié)果一致性較好，有良好的校準(zhǔn)度。見圖2。低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的ROC 曲線分析結(jié)果顯示，AUC 為0.826（95%CI：0.780-0.872），具有較好的準(zhǔn)確性，見圖3。最后，本研究運(yùn)用決策曲線評估該模型的臨床實(shí)用性，得出該模型的閾值在0.10～0.78之間時(shí)，該模型具有臨床獲益優(yōu)勢，見圖4。

圖2 預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線圖Fig 2 Calibration plot of the predictive model

圖3 預(yù)測模型的ROC 曲線Fig 3 ROC curve of the predictive model

圖4 預(yù)測模型的DCA 曲線Fig 4 DCA curve of the predictive model

3 討論

膿毒癥是由炎癥反應(yīng)引起全身器官組織損傷，涉及到多種炎癥因子及免疫細(xì)胞的相互作用和信號(hào)傳遞，具有高發(fā)病率和高死亡率。此外，膿毒癥可以由多種因素引起，并影響多個(gè)器官的功能，其中CAP 是導(dǎo)致膿毒癥的主要病因之一［11］。本研究結(jié)果顯示，低中危CAP 老年患者膿毒癥發(fā)生率為16.30%（96/589），這與周運(yùn)航、Aliberti 等［9，12］所報(bào)道的研究結(jié)果基本一致。由于膿毒癥是一種時(shí)間依賴性疾病，因此早期識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)分層以指導(dǎo)及時(shí)采取相應(yīng)的治療策略對于降低膿毒癥的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。然而，單一的生物標(biāo)志物并不足以全面評估膿毒癥患者的免疫狀態(tài)，因此不同標(biāo)志物的聯(lián)合評估可能比單一生物標(biāo)志物評估更具有優(yōu)勢。SII 綜合NeuC、LymC、PLT 三個(gè)指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值，反映了患者炎癥、免疫和血栓形成途徑的平衡，可能是一種潛在的膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)早期篩查工具［13］。

本 研 究 發(fā) 現(xiàn)，SII 的AUC 為0.751（95%CI：0.699～0.804），Lac、CRP、PCT 的AUC 分 別 為0.585、0.535 和0.564，表明與Lac、CRP、PCT 這3 項(xiàng)常用的膿毒癥指標(biāo)相比，SII 在預(yù)測低中危CAP 發(fā)展成膿毒癥方面具有更高的預(yù)測價(jià)值。本研究也顯示，當(dāng)SII 的Cut-off 值為2 363.03 時(shí)，該指 標(biāo)預(yù)測的敏感度和特異度分別為0.802 和0.649。這意味著，當(dāng)SII 大于2 363.03 時(shí)，低中危CAP 老年患者可能會(huì)進(jìn)展膿毒癥，從而顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論與Ma 等［14］研究結(jié)果相似，該研究發(fā)現(xiàn)隨著SII 值的升高，膿毒癥患者的病情越嚴(yán)重，當(dāng)SII 大于2 106.46 時(shí)，該類患者預(yù)后不佳的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。低中危CAP 進(jìn)展為膿毒癥是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程。首先，肺炎可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)大量的炎癥介質(zhì)被釋放，從而引起NeuC 增加和全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生［15，16］。此外，在高炎癥反應(yīng)期機(jī)體中的各種炎性細(xì)胞因子和介質(zhì)可通過誘導(dǎo)免疫抑制，引起大量淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致LymC 減少，從而進(jìn)一步降低免疫防御能力，最終導(dǎo)致免疫崩潰和膿毒癥的發(fā)生［17］。其次，炎癥介質(zhì)可促進(jìn)骨髓中巨核細(xì)胞向血小板的轉(zhuǎn)化，引起外周血中PLT增加，促進(jìn)感染部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附和白細(xì)胞外滲，不僅激活凝血系統(tǒng)，在局部毛細(xì)血管中產(chǎn)生血栓，發(fā)揮限制感染病灶的保護(hù)機(jī)制，而且活化的血小板可通過與內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等相互作用，加重全身炎癥反應(yīng)和凝血異常，從而在膿毒癥的病理生理學(xué)和在器官損傷中起關(guān)鍵作用［18］。由此可見，膿毒癥患者SII 值升高可能與NeuC 和PLT 升高、LymC 降低有關(guān)，可以全面反映機(jī)體的急性炎癥和免疫防御狀態(tài)，從而比僅基于單一因素的預(yù)測指標(biāo)更可靠。

本 文 納 入 既 往 研 究 中［3，9，10］與 發(fā) 生 膿 毒 癥 相 關(guān)的預(yù)測指標(biāo)，包括年齡、是否合并糖尿病或COPD等基礎(chǔ)病，以及血Lac、PCT、及SII 等指標(biāo)，進(jìn)行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在膿毒癥組與非膿毒癥組患者中上述指標(biāo)存在差異。多因素分析結(jié)果也顯示，年齡、合并糖尿病、COPD、Lac、及SII 升高是低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明，隨著年齡的增長，由于機(jī)體組織器官有不同程度的萎縮及功能衰退，以及生理性防御功能下降，在受到多種病原體的侵襲下，容易在發(fā)生感染以后進(jìn)展為膿毒癥［19］。糖尿病是膿毒癥的主要合并癥，占膿毒癥患者的20%～23%［20］。由于該類患者機(jī)體處于高糖環(huán)境中，宿主的免疫反應(yīng)被破壞，導(dǎo)致致病菌容易穿透機(jī)體防御系統(tǒng)而發(fā)生感染，并在慢性炎癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗基礎(chǔ)上促進(jìn)炎癥反應(yīng)加劇，從而誘發(fā)膿毒癥［21］。既往研究發(fā)現(xiàn)，COPD 是一種以持續(xù)氣道炎癥和免疫功能障礙為特征的慢性炎癥性肺病，該類患者氣道和外周血中促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激水平較正常人群明顯升高，在此持續(xù)的炎癥狀態(tài)上并發(fā)肺炎易誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而增加膿毒癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［22，23］。此外，Montull 等［24］的一項(xiàng)研究也明確COPD 是肺炎引起的嚴(yán)重膿毒癥的危險(xiǎn)因素，與本文研究一致。有研究顯示，血清Lac 水平與促炎細(xì)胞因子水平和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，血清Lac 水平越高，膿毒癥發(fā)生率及死亡率越高，此與本研究結(jié)果類似［25，26］。

列線圖是通過整合多個(gè)預(yù)測因子來構(gòu)建的多因素分析模型，能夠個(gè)性化準(zhǔn)確地預(yù)測事件發(fā)生的概率，因此目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用［27］。本研究基于SII、Lac、年齡、合并糖尿病及COPD5 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)一步構(gòu)建列線圖模型與驗(yàn)證，結(jié)果顯 示，該 模 型 的AUC 為0.826（95%CI：0.780 -0.872），校準(zhǔn)曲線趨于理想曲線，具有良好的區(qū)分度和一致性。此外，決策曲線也顯示，當(dāng)閾值在0.10～0.78 之間時(shí)，該列線圖模型有臨床獲益優(yōu)勢。因此，本研究通過對低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，構(gòu)建了一個(gè)具有高可靠性、高實(shí)用性的列線圖模型，為個(gè)體化防治提供參考依據(jù)。

綜上所述，入院時(shí)SII 值是影響低中危CAP 老年患者是否進(jìn)展為膿毒癥的主要因素。此外，基于SII 構(gòu)建的預(yù)測低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥的列線圖預(yù)測模型具有較好的準(zhǔn)確性，可以早期預(yù)測膿毒癥的發(fā)生，有助于早期識(shí)別高危人群和及時(shí)干預(yù)，從而改善患者預(yù)后。當(dāng)然，本研究為單中心、回顧性研究，樣本量有限，可能存在一定的選擇偏倚。此外，本研究構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型僅進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，模型的推廣尚需外部驗(yàn)證。因此，SII 與低中危CAP 老年患者發(fā)生膿毒癥之間的關(guān)聯(lián)以及所構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型為保證其具有更好的適用臨床，需進(jìn)一步收集多中心、大樣本量，并進(jìn)行外部驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)度說明：

柴豆豆：負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，采集整理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)分析，撰寫文章；王曉苗：輔助統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析；邢柏：嚴(yán)格指導(dǎo)文章統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，質(zhì)控文章內(nèi)容。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。