張彤媚 嚴穎彬 羅 睿 李瑞欣 劉 浩

口腔頜面部手術(shù)切除后形成的骨缺損，很難自行修復(fù)，如不使用其他手段進行修復(fù)，將對患者術(shù)后的生存質(zhì)量造成極大的困擾。目前，在臨床上血管化骨皮瓣移植是修復(fù)頜面骨缺損的金標準，但因取骨量有限、開辟第二術(shù)區(qū)、供區(qū)疼痛、出血、塑性困難等缺點而受到限制[1]。因此，人們開始使用植入體修復(fù)頜骨缺損，鈦合金因具有力學(xué)性能佳、耐腐蝕性強、生物相容性佳、重量輕、無磁無毒等優(yōu)點[2]，成為骨科以及口腔頜面外科應(yīng)用最廣泛的生物材料之一[3，4]。但鈦合金由于自身性能以及傳統(tǒng)加工工藝的限制，仍然存在一定的不足。首先，傳統(tǒng)方法制備的醫(yī)用鈦金屬生物活性不佳，無法完成良好的骨整合[5]；其次，鈦合金的摩擦系數(shù)較大，耐磨性能差，因而在植入狀態(tài)下比不銹鋼和鈷基合金更易遭受磨損的破壞[6]；最重要的是遠高于骨組織的彈性模量會產(chǎn)生明顯的應(yīng)力遮擋，長期植入后易導(dǎo)致骨組織因受力減少而發(fā)生骨質(zhì)疏松和內(nèi)植物松動[7]；并且由于頜面部肌肉及骨骼的個體差異化較大，因此通用化、標準化的成品鈦板，常常與患者頜骨的曲面形態(tài)匹配不佳導(dǎo)致力學(xué)相容性不好，總體失敗率較高[8]。因此，如何同時兼顧鈦合金的力學(xué)性能和生物相容性目前仍是一大難題。

近年來，3D 打印技術(shù)（又稱增材制造技術(shù)）迅猛發(fā)展[9]，其具有仿真度高、個性化按需打印等優(yōu)點，現(xiàn)已成為新的研究熱點。不同于傳統(tǒng)鑄造方法，3D打印可以精確的控制鈦合金支架的形狀、孔隙率、孔徑，并在術(shù)前利用患者計算機斷層掃描圖像（computerized tomography，CT）構(gòu)建患者頜骨的3D模型，對模型進行評估和手術(shù)模擬，根據(jù)骨缺損形狀個性化打印植入體，從而優(yōu)化手術(shù)流程，減低術(shù)后并發(fā)癥?，F(xiàn)介紹3D 打印鈦合金修復(fù)體在口腔頜面部術(shù)后骨缺損修復(fù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀、不足及改善方法，以期為修復(fù)口腔頜面部術(shù)后骨缺損提供參考。

一、應(yīng)用現(xiàn)狀

1.植入部位

近年來，有關(guān)3D打印的個性化顱頜面重建植入物的報道越來越多。以前的大多數(shù)研究都集中在顱骨[10]，現(xiàn)在有關(guān)于下頜骨以及面中部骨缺損（包括眶底，上頜骨和牙槽骨，顴骨）的報道越來越多。

2.術(shù)前計劃

可以采用CT 數(shù)據(jù)獲取患者的解剖信息。二維CT 數(shù)據(jù)以數(shù)字成像和醫(yī)學(xué)通信（digital imaging and communications in Medicine，DICOM）格式保存。DICOM 格式的CT 數(shù)據(jù)被導(dǎo)入圖像處理軟件（如Mimics、3D Systems D2P、Simpleware ScanIP、Vitrea 等），轉(zhuǎn)化為STL 格式的文件。然后利用計算機輔助設(shè)計（computer - aided design，CAD）軟件（如3D Systems、Geomagic、Freeform、Materialise 3-Matic 等）進行3D 建模，設(shè)計植入體以及切割導(dǎo)向器的3D 建模文件，并將其導(dǎo)入3D 打印系統(tǒng)中，進行打印。同時還可以使用手術(shù)計劃模擬軟件（如Materialise CMF、ProPlan、3D Systems VSP、CMF、KLS Martin IPS CMF、 MedCAD AccuPlan、OsteoMed Digital、Surgical Planning）來模擬/評估植入物放置和手術(shù)治療方案[3]。

3.打印技術(shù)

選擇性激光熔化（selective laser melting，SLM）和電子束熔融（electron beam machining，EBM）是目前最常用于金屬粉末成型的3D 打印技術(shù)。SLM 技術(shù)是使用粉末金屬、輻射加熱器和計算機控制的激光器逐層遞增地構(gòu)建物體的。打印時，放置具有精確厚度（通常為0.1 mm）的固定粉末層，然后根據(jù)CAD 文件引導(dǎo)和編程高功率激光器以熔化金屬粉末。通過這種方式，對象在層中逐步構(gòu)建，直到過程完成[11]。EBM 和SLM 的主要區(qū)別在于，EBM 使用電子束熔化鈦粉，而SLM 使用激光束。電子束熔深大，導(dǎo)致每層厚度大，粉末粉徑大，使其成形效率較高，但精度較低，常需表面處理，而SLM 技術(shù)制造件有更好的表面質(zhì)量和結(jié)構(gòu)細微特征。SLM技術(shù)可以完全熔化金屬粉末，得到全致密結(jié)構(gòu)，表面成形精度可達30～60 μm，尺寸精度可達±0.1 mm[12]。SLM 在惰性氣體下融化成型，而EBM 為了維持電子束的強度，必須在高真空下工作，因此可以防止某些具有高反應(yīng)性的金屬或合金與空氣中的氧氣或其他化學(xué)物質(zhì)接觸產(chǎn)生雜質(zhì)，確保3D 打印產(chǎn)品的完整性[13]。同時EBM 在控制零件殘余應(yīng)力方面好于SLM，因此零件變形和應(yīng)力開裂的情況會更少一些。

4.倫理及臨床應(yīng)用審批

隨著3D打印鈦合金植入物的發(fā)展，它也帶來了新的安全方面的倫理問題。當(dāng)對3D 打印鈦合金植入物進行人體試驗時，除了知情同意、利益、風(fēng)險分析等常規(guī)環(huán)節(jié)外，需要做更多考慮的主要是植入物長期影響的不確定性以及出現(xiàn)問題時的責(zé)任。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2022年頒布的高強韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊審查指導(dǎo)原則[14]，3D 打印的鈦合金植入物需經(jīng)過各項性能研究：物理及機械性能（如材料的拉伸、壓縮、彎曲、各向異性、疲勞性能和強度等）?；瘜W(xué)/材料表征研究（如元素含量、晶粒尺寸等）、生物安全性、磨損性、耐腐蝕性、滅菌性能，以及動物實驗驗證后方可進行臨床審批。

5.應(yīng)用方式

（1）下頜骨缺損

①個性化定制重建鈦板

術(shù)中徒手彎制或術(shù)前預(yù)彎制鋼板修復(fù)頜骨缺損耗時且精度有限，術(shù)后效果很大程度上依賴外科醫(yī)生的技巧和手術(shù)的復(fù)雜程度。臨床上常因鋼板彎曲角度與頜骨輪廓匹配不佳而導(dǎo)致術(shù)后骨愈合不良，最終導(dǎo)致鋼板暴露[15]。隨著3D 打印技術(shù)的發(fā)展，術(shù)者可以通過對患者進行虛擬手術(shù)計劃（virtual planning，VP）設(shè)計并打印個性化重建鈦板，它能完美的適配骨缺損部位的輪廓，達到較好的骨整合效果。對142例采用預(yù)彎/預(yù)成型鈦板和定制個性化鈦板聯(lián)合腓骨皮瓣重建下頜骨缺損的患者進行比較時，作者發(fā)現(xiàn)個性化3D打印鈦板組的并發(fā)癥發(fā)生率較低，再次手術(shù)的概率較小[16]。

打印個性化重建鈦板之前，要根據(jù)患者的CT數(shù)據(jù)，進行VP[17]，該技術(shù)通過分析截骨部位及供體移植物的三維數(shù)據(jù)，來達到重建最佳的幾何結(jié)構(gòu)、優(yōu)化植入物與骨接觸，保留游離皮瓣的血液供應(yīng)的目的。VP 過程中，一般使用健康的對側(cè)骨創(chuàng)建修復(fù)模型，該模型除了可以幫助完成鈦合金植入物的個性化定制外，還可以設(shè)計并3D打印切割導(dǎo)向器。切割導(dǎo)向器一般使用生物相容性材料制成，用于指導(dǎo)術(shù)中腫瘤切除以及移植骨的獲取，在指導(dǎo)截骨角度的同時，還可以保護周圍軟組織以及某些特殊結(jié)構(gòu)（如下牙槽神經(jīng)[18]）。手術(shù)中，導(dǎo)向器可以固定在頜骨上（圖1），以協(xié)助暴露術(shù)區(qū)，從而幫助術(shù)者完整切除腫瘤以及對齊供體組織的截骨線[19，20]，也可以固定在供體區(qū)[20]，設(shè)計移植物形狀和截骨線，從而精準的切取移植物。

圖1[19] 手術(shù)裝置的虛擬設(shè)計

與預(yù)彎鈦板相比，使用定制設(shè)計的鈦板減少了術(shù)中時間和缺血時間[19]，這可能是因為將切割導(dǎo)向器臨時固定到骨上的螺釘孔可以作為鈦板固定孔發(fā)揮雙重作用，并且由于植入物與頜骨的優(yōu)化對齊，創(chuàng)建了更高效的操作流程。同時，與傳統(tǒng)手術(shù)相比，VP 指導(dǎo)的個性化鈦板的重建效果能使植入物與原始下頜骨更加匹配，有文獻報道術(shù)后12 個月，重建下頜骨下緣相對于天然下頜骨的矢狀面上觀察到的位移有5.26 mm，在冠狀面僅有3.87 mm的后縮[19]。

②個性化定制微型鈦板

3D 打印的個性化微型鈦板在修復(fù)頜面部骨缺損時也需要VP 的指導(dǎo)。2022 年Kreutzer 等人[20]在腓骨切割導(dǎo)向器和下頜骨打孔導(dǎo)向器的指導(dǎo)下（圖2），利用3D 打印的4 孔微型鈦板和2.0 mm 非鎖定螺釘（螺釘長度7 mm）對腓骨肌皮瓣的每個節(jié)段進行固定，術(shù)后骨愈合良好，無鈦釘或鈦板暴露，且術(shù)后通過二期牙列重建恢復(fù)了患者的咬合功能。Du等人[21]開發(fā)了一種系統(tǒng)的3D 打印微型鈦板聯(lián)合骨瓣修復(fù)顱頜面缺損的方法，他們通過Solidworks開發(fā)了一種便于外科醫(yī)生操作的模組，并使用有限元分析（finite element analysis，F(xiàn)EA）來優(yōu)化設(shè)計，同時對鈦合金支架進行表面處理，促進植入體與骨界面的骨整合，成功地進行了41 例手術(shù)，同樣縮短了手術(shù)時間，降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

圖2[20] A-B：在下頜骨缺損處（橙色）和腓骨（綠色和藍色）放置切割和鉆孔導(dǎo)向器，導(dǎo)軌包括用于臨時導(dǎo)軌固定的孔以及用于微型鈦板固定的孔；C：上頜牙列的可視化（紫色）和下牙列的牙齒設(shè)置（粉色），用于規(guī)劃牙種植體插入，1、2和3為截骨線；D：個性化 3D打印微型板的最終重建結(jié)果

圖3 A[24]：腓骨骨肌皮瓣和鈦網(wǎng)植入物重建下頜骨缺損；B-C[25]：個性化鈦合金托盤填充了自體髂骨移植物，修復(fù)下頜骨缺損

目前尚缺乏比較下頜骨重建板和微型鈦板區(qū)別的前瞻性隨機對照研究，但有的文章認為，微型鈦板固定后，骨不連頻率似乎較低[22]。固定技術(shù)之間的差異可能由不同的生物力學(xué)原理來解釋，經(jīng)過體外生物力學(xué)分析[23]，有學(xué)者認為微型鈦板固定比傳統(tǒng)和個性化3D打印重建鈦板固定，允許更多的節(jié)段間微移動。然而，在使用游離皮瓣修復(fù)下頜骨缺損的情況下，這一假設(shè)的體內(nèi)證據(jù)仍然缺乏。

③為移植物制造空間支架

通過3D打印為骨移植物制造空間支架，可以將骨移植物保持在適當(dāng)位置，直到其與宿主骨發(fā)生整合。2012 年，Hou 等人[24]利用3D 打印的鈦網(wǎng)作為空間支架，以腓骨肌皮瓣為骨移植物重建了15 例患者的下頜骨。Singare 等人[25]利用3D 打印方法設(shè)計了一種個性化鈦合金托盤，其內(nèi)填充了自體髂骨移植物，以松質(zhì)骨顆粒作為基底，髂骨皮質(zhì)骨結(jié)合兩側(cè)骨斷端作為個性化托盤的“蓋子”，完成了下頜骨的重建，該作者認為填充松質(zhì)骨的鈦托盤技術(shù)減少了自體骨采集量，還允許在術(shù)前進行植入物放置測試，使植入物能夠準確定位。

（2）面中部缺損

廣泛切除腫瘤后的面中部重建通常延伸到眼眶及牙槽骨的區(qū)域，內(nèi)側(cè)可累及到鼻骨。Brown[26]將面中部缺損分為Ⅰ-Ⅳ類，Brown 還進一步指出，單一的皮瓣手術(shù)無法重建較大的Ⅲ類缺損，這種缺損需要骨皮瓣聯(lián)合植入物治療。許多學(xué)者認為[27～29]，關(guān)于復(fù)雜的面中部缺損，只有在CAD 技術(shù)的幫助下，才能獲得恢復(fù)面中部對稱性和預(yù)防眼球內(nèi)陷的手術(shù)效果。

在上頜Ⅲ類缺損的修復(fù)過程中。骨移植物的輕微錯位不僅會導(dǎo)致美學(xué)不佳，而且還會導(dǎo)致患者的功能損傷，如眼球內(nèi)陷、眼瞼外翻、復(fù)視或眼球運動異常等。同時，骨移植物還應(yīng)在假體的理想位置并提供足夠的骨體積，以實現(xiàn)二期的牙列重建。Mertens 等[30]（圖4）在VP 和術(shù)中手術(shù)導(dǎo)航的指導(dǎo)下，以患者健全對側(cè)數(shù)據(jù)創(chuàng)建了修復(fù)模型，將用于支撐面中部的鈦植入體和用于重建眶底的鈦網(wǎng)分開設(shè)計，聯(lián)合肩胛骨皮瓣重建了上頜Ⅲ類缺損，使鈦植入物近乎接近原始形狀地替換了顴骨、牙槽骨和眶壁，并在后期完成了牙列重建，恢復(fù)了患者的咀嚼功能。

圖4[30] 個性化專用鈦植入物重建上頜骨Ⅲ類缺損

顴頜支托修復(fù)對上頜Ⅲ類缺損的重建非常重要。有學(xué)者[31]認為如果使用髂骨或肩胛骨瓣重建Ⅲ類缺損，則可以使用成品鈦網(wǎng)修復(fù)眶底。如果用腓骨重建上頜牙槽骨，成品鈦網(wǎng)不夠堅固，無法恢復(fù)顴頜支托，因此他們使用厚1 mm 的個性化3D 打印鈦網(wǎng)，可以在恢復(fù)輪廓的同時恢復(fù)顴頜支托，并可用于固定腓骨瓣。

因此，對于腫瘤切除引起的面中部缺損，從美學(xué)和功能方面來說，個性化鈦修復(fù)體可以作為上頜骨重建的良好選擇。

二、不足之處及鈦合金自身優(yōu)化方法

1.不足之處

力學(xué)相容性不佳及生物活性不足是導(dǎo)致鈦合金植入失敗的主要原因。首先，鈦合金植入體常因其設(shè)計不合理、植入體與下頜骨斷端骨組織的生物力學(xué)不匹配等原因?qū)е滦迯?fù)體失敗，故而無法在臨床上廣泛推廣[32]。其次，對于個性化鈦合金修復(fù)體的數(shù)字化設(shè)計沒有一個標準的使其結(jié)構(gòu)符合修復(fù)體生物力學(xué)要求的工作流程，從而導(dǎo)致修復(fù)體與下頜骨固有的應(yīng)力分布不同，尤其在延伸及固定部分附近會出現(xiàn)應(yīng)力集中[33]。由于應(yīng)力過分集中而引起修復(fù)體的斷裂、螺釘松動、植入物周圍發(fā)生骨吸收等是下頜骨修復(fù)重建手術(shù)失敗常見原因。再次，由于鈦合金的生物惰性，缺乏成骨能力及成血管能力。因此，單純鈦植入體的骨整合能力不佳。

2.鈦合金自身優(yōu)化方法

（1）多孔結(jié)構(gòu)

多孔鈦合金可以降低彈性系數(shù)并模擬自然骨的強度，從而防止應(yīng)力遮擋[7]，而且其微孔結(jié)構(gòu)有利于新生骨長入，使其形成牢固的機械鎖結(jié)，極大提高了植入物的長期穩(wěn)定性。目前已有多位學(xué)者將3D 打印多孔鈦合金的植入物應(yīng)用于下頜骨重建中[34～36]，但涉及的病例均較少，術(shù)后觀察的時間也較短，僅有一例患者的術(shù)后觀察時間達到了4 年[34]。同時，多孔參數(shù)對多孔鈦合金支架的力學(xué)性能及生物相容性影響尚在研究之中，這些參數(shù)包括：多孔支架的幾何形狀、孔徑、孔結(jié)構(gòu)、孔隙率、互連性、孔隙方向和曲折度等多項因素。

例如，多孔鈦金屬支架的彈性模量可通過調(diào)整孔隙率進行調(diào)整[37]，低孔隙率金屬支架的彈性模量較高，由于應(yīng)力遮擋作用，可能導(dǎo)致支架周圍骨的松動和溶解。增加孔隙率和孔隙連通性可以促進細胞在支架內(nèi)的滲透和遷移以及毛細血管的形成，從而更有利于細胞的遷移和分化[38]。然而，隨著孔隙率的增加，支架的抗壓強度呈指數(shù)下降，在反復(fù)的小應(yīng)力刺激下，支架更容易破裂。同樣，孔徑對支架的影響也有爭議。小孔有利于細胞黏附和分化，但過小的孔隙也會阻礙營養(yǎng)物質(zhì)的運輸，阻礙毛細血管的生長，而大的孔隙雖有利于細胞和間質(zhì)液體的滲透和滲透，但過大的孔隙中骨組織的生長速度較慢[39]。

但有學(xué)者認為，多孔與實心結(jié)構(gòu)各有優(yōu)缺點，多孔支架在生物力學(xué)方面更有優(yōu)勢，但多孔支架與周圍組織的摩擦系數(shù)很高，如果有再次手術(shù)的可能，最好是制作實心結(jié)構(gòu)，否則取出困難較大[40]，而且該學(xué)者還認為由于多孔支架在插入時會對軟組織造成較大損傷，因此可用實心結(jié)構(gòu)進行美學(xué)修復(fù)。

（2）表面改性

許多研究試圖通過表面改性（物理及化學(xué)改性）和添加生長因子的方法來改善鈦支架的成骨效果。較為常見的物理表面改性主要包括噴砂酸蝕、激光處理、電解蝕刻、物理氣相沉積、離子注入、表面陶瓷化等。如Wild 等研究了三種表面：未經(jīng)處理，噴砂處理和使用酸蝕刻的噴砂處理，發(fā)現(xiàn)噴砂處理及酸蝕刻處理，能夠顯著增加骨結(jié)合的強度[41]。Klos[42]等人利用飛秒激光制備了兩種納米結(jié)構(gòu)-波紋結(jié)構(gòu)和尖錐結(jié)構(gòu)與微納復(fù)合結(jié)構(gòu)進行了對比研究，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)能增加表面的潤濕性及蛋白吸附能力，并誘使干細胞收到基于形狀的機械約束，從而促進成骨分化?；瘜W(xué)改性主要包括酸堿處理、陽極氧化、溶膠凝膠、化學(xué)氣相沉積等制造表面涂層的方法。如：Brie 等[43]使用sol-gel 工藝在多孔鈦合金植入物上形成生物陶瓷涂層（Ca P），EX等[44]在多孔鈦支架的表面進行介孔生物活性玻璃（MBGS）涂層并進行熱處理等等，均可以有效地提高多孔鈦支架的表面的成骨性能。通過將生長因子等物質(zhì)固定在鈦合金表面，可以達到誘導(dǎo)細胞定向分化的目的，如RYU等[45]通過在鈦植物表面添內(nèi)加了rhBMP-2，增強了植入物的成骨能力。Zhao 等人[46]將3D 打印鈦植體與白細胞介素4 結(jié)合，調(diào)節(jié)了巨噬細胞極化，促進了骨再生和血管生成。

三、總結(jié)和展望

在頜面外科術(shù)后骨缺損領(lǐng)域，3D 打印可以減少術(shù)中時間和血管缺血時間，大量數(shù)據(jù)表明對患者整體預(yù)后有積極影響。期望在未來，①隨著內(nèi)部軟件和工作流程的開發(fā)，改良植體設(shè)計與臨床操作的流程，降低費用和時間成本的同時，進一步完善臨床上的效果，使完美重建成為現(xiàn)實。②嘗試使用骨以及血管更易長入的微觀及表面結(jié)構(gòu)，并使其生物力學(xué)特性與人體骨骼相近，并期望能研究多孔結(jié)構(gòu)各項參數(shù)，如孔徑、孔結(jié)構(gòu)、孔隙率等的最佳組合。