葉 鵬 朱姍姍 陸支越 蔡業(yè)軍

近年來(lái),口腔種植已經(jīng)成為牙齒缺失修復(fù)的首選治療方法之一。因其不損傷鄰牙、舒適性好及咀嚼效率高等優(yōu)勢(shì),逐漸被廣大醫(yī)生及患者所接受[1]。種植體治療成功的關(guān)鍵是種植體與牙槽骨之間形成良好的骨結(jié)合。若種植體、骨界面的骨結(jié)合形成障礙,將導(dǎo)致種植體早期失敗[2]。種植體早期失敗的影響因素是多方面的,而宿主使用雙膦酸鹽藥物(bisphosphonates,BPs)是重要危險(xiǎn)因素之一。BPs是20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)的一類用于治療破骨細(xì)胞介導(dǎo)的溶骨性疾病(如骨質(zhì)疏松、Paget病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等)的藥物[3]。這類藥物通過(guò)抑制破骨細(xì)胞功能,打破骨代謝平衡,進(jìn)而抑制骨吸收活動(dòng)。然而,種植體骨結(jié)合過(guò)程高度依賴成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞功能活動(dòng)的動(dòng)態(tài)平衡,才能完成初期骨改建及最終種植體骨界面的骨結(jié)合。所以,不斷有文獻(xiàn)報(bào)道口服或靜脈注射BPs患者發(fā)生種植體早期骨結(jié)合失敗,甚至術(shù)后發(fā)生藥物相關(guān)性頜骨壞死(medication-related osteonecrosis of the jaw,MRONJ)[4,5]。

美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)近年來(lái)發(fā)布的專家共識(shí)建議對(duì)于使用抗骨質(zhì)吸收藥物的腫瘤患者謹(jǐn)慎開(kāi)展種植手術(shù);對(duì)于使用抗骨質(zhì)吸收藥物的骨質(zhì)疏松患者,雖然種植術(shù)后相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較低,但需充分告知[6]。然而截至目前,因缺乏足夠證據(jù),該專家共識(shí)中僅明確使用狄諾塞麥的患者種植術(shù)后MRONJ發(fā)生率為0.5%,而無(wú)法提供使用BPs患者種植體早期失敗率及術(shù)后MRONJ發(fā)生率的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)[6]。因此,本研究擬對(duì)口服或靜脈注射BPs患者的種植體早期失敗情況及術(shù)后MRONJ發(fā)生率進(jìn)行單組率Meta分析,為臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及臨床指南的完善提供科學(xué)參考。

資料與方法

1.納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型為臨床觀察性研究;②研究對(duì)象為接受口腔種植手術(shù)前曾經(jīng)或正在口服或靜脈注射BPs的患者;③結(jié)局指標(biāo)為早期種植體脫落、頜骨壞死。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);③無(wú)效應(yīng)指標(biāo)的文獻(xiàn);④未區(qū)分BPs使用方式的文獻(xiàn);⑤研究對(duì)象在種植手術(shù)后才啟動(dòng)BPs治療的文獻(xiàn);⑥個(gè)案報(bào)道;⑦研究對(duì)象少于5的病例系列報(bào)道;⑧數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);⑨綜述文獻(xiàn)。

3.檢索策略:通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Wiley Online Library、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái),時(shí)限為建庫(kù)至2022年5月。英文檢索詞:Bisphosphonate、Dental implant、Implant placement;中文檢索詞:雙膦酸鹽、口腔種植、種植體。以主題詞和自由詞相結(jié)合進(jìn)行檢索。

4.文獻(xiàn)篩選與資料提取:由兩名獨(dú)立的研究員依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),意見(jiàn)不一致時(shí),結(jié)果由全體作者討論后決定。提取資料包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、樣本量、早期種植體脫落數(shù)、頜骨壞死病例數(shù)、BPs種類、劑量、頻次及用藥持續(xù)時(shí)間。

5.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的觀察性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa-Scale,NOS),對(duì)納入研究從3個(gè)維度(研究對(duì)象、組間可比性及結(jié)果測(cè)量)共8個(gè)項(xiàng)目(研究對(duì)象4個(gè)項(xiàng)目、組間可比性1個(gè)項(xiàng)目及結(jié)果測(cè)量3個(gè)項(xiàng)目)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分[7]。8個(gè)項(xiàng)目中除組間可比性一項(xiàng)最高可得2分外,其他條目最高可得1分,總分范圍0～9分。根據(jù)NOS評(píng)分,將文獻(xiàn)質(zhì)量劃分為低(<5分)、中(≥5且<8分)及高(8～9分)3個(gè)等級(jí)。

6.偏倚分析及控制:本研究可能存在的偏倚主要來(lái)自于文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)選擇及數(shù)據(jù)提取過(guò)程。研究者通過(guò)完善檢索策略,降低查找性偏倚;通過(guò)檢索各類主流英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及中文數(shù)據(jù)庫(kù),力爭(zhēng)收集完整的研究資料,降低發(fā)表偏倚;通過(guò)設(shè)置兩名獨(dú)立研究員按照統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分,以控制選擇者偏倚、納入標(biāo)準(zhǔn)偏倚、提取者偏倚及質(zhì)量評(píng)分偏倚。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:使用Stata 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各研究間異質(zhì)性采用Cochranq檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)進(jìn)行判斷,當(dāng)P異質(zhì)性≥0.1且I2<50%時(shí),說(shuō)明研究結(jié)果間異質(zhì)性較小,應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,當(dāng)研究異質(zhì)性較大時(shí),嘗試分析消除,若仍無(wú)法避免時(shí)應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。95%置信區(qū)間(95% CI)不跨越無(wú)效線0為結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn),并繪制Egger檢驗(yàn)回歸圖進(jìn)行評(píng)估。

結(jié) 果

1. 文獻(xiàn)篩選:根據(jù)檢索策略總共檢索到3172篇相關(guān)文獻(xiàn),閱讀標(biāo)題和摘要后剔除3081篇文獻(xiàn),查閱全文后再次排除78篇文獻(xiàn)。最終共13篇合格文獻(xiàn)被納入分析(圖1)。其中關(guān)于口服BPs患者種植情況11篇,靜脈注射BPs患者種植情況2篇,均為英文文獻(xiàn)[5,8～19]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.納入文獻(xiàn)基本情況(表1):13篇文獻(xiàn)中使用BPs患者總共植入1261顆種植體,其中口服BPs患者植入1182顆,靜脈注射BPs患者植入79顆。其中總共25顆種植體發(fā)生早期脫落(修復(fù)負(fù)重前脫落),且均發(fā)生于口服BPs患者。僅1例患者種植術(shù)后發(fā)生MRONJ,該患者曾靜脈注射唑來(lái)膦酸鈉。根據(jù)NOS評(píng)分進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估,結(jié)果顯示最低文獻(xiàn)評(píng)分為5分,最高8分,其中中等質(zhì)量文獻(xiàn)12篇,高等質(zhì)量文獻(xiàn)1篇。

表1 13篇納入文獻(xiàn)的基本特征

3.口服BPs患者早期種植體失敗率:共納入12篇口服BPs患者接受口腔種植手術(shù)的文獻(xiàn),包含1182顆種植體,早期因骨結(jié)合失敗而發(fā)生脫落的種植體25顆。合并種植體早期失敗率為1.7%(95% CI:0.3%～3.9%)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究結(jié)果見(jiàn)存在異質(zhì)性(P異質(zhì)性<0.1且I2>50%),故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析(圖2)。

圖2 口服雙膦酸鹽藥物患者種植體早期失敗率森林圖

4.口服BPs患者種植術(shù)后MRONJ發(fā)生率:所有1182顆種植體在隨訪期間,均未發(fā)生種植體區(qū)域的MRONJ。故合并結(jié)果顯示口服雙膦酸鹽藥物患者種植術(shù)后MRONJ發(fā)生率為0。

5.靜脈注射BPs患者早期種植體失敗率及MRONJ發(fā)生率:共納入2篇報(bào)道靜脈注射BPs患者接受口腔種植手術(shù)的文獻(xiàn),18例患者總計(jì)植入79顆種植體,早期均骨結(jié)合成功。合并結(jié)果顯示,早期種植體失敗率為0。1例患者在術(shù)后18個(gè)月發(fā)生種植體區(qū)域頜骨壞死,故合并結(jié)果顯示靜脈注射BPs患者種植術(shù)后MRONJ發(fā)生率為5.6%。

6.發(fā)表偏倚評(píng)估:應(yīng)用Egger檢驗(yàn)及回歸圖評(píng)估所納入的有關(guān)口服雙膦酸鹽藥物患者種植的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。計(jì)算得P=0.05,95% CI:-4.979～-0.006,表明本研究納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚(圖3)。

圖3 口服雙膦酸鹽藥物患者種植失敗率相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚Egger檢驗(yàn)回歸圖

討 論

目前,關(guān)于影響種植體早期失敗的確切危險(xiǎn)因素尚無(wú)定論,多數(shù)人認(rèn)為種植體系統(tǒng)及規(guī)格、不同牙位、骨增量手術(shù)、過(guò)早負(fù)載等是影響種植體早期失敗的主要危險(xiǎn)因素[20]。這些因素大多可通過(guò)術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估、術(shù)中嚴(yán)格精準(zhǔn)的操作及術(shù)后精心護(hù)理進(jìn)行規(guī)避。

口腔種植作為一種有創(chuàng)的牙槽外科手術(shù),其成功依賴于正常的骨代謝活動(dòng)。這就意味著宿主使用干擾正常骨質(zhì)代謝的藥物,可能影響種植體骨結(jié)合。BPs藥物誕生之初,便因其優(yōu)異的抑制破骨細(xì)胞功能而廣泛應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松、多發(fā)性骨髓瘤及惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等代謝性骨病[21]。其中口服類BPs生物利用率較低,藥理作用相對(duì)較弱,但臨床使用頻率高。而靜脈注射類BPs生物利用率高,與全身骨質(zhì)高度親和,可長(zhǎng)期持久發(fā)揮藥理作用。自2014年美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)將靜脈注射BPs(因惡性腫瘤接受治療)列為種植手術(shù)禁忌證[22]。絕大多數(shù)臨床研究?jī)H聚焦于口服BPs患者接受種植手術(shù)的成功率。然而,關(guān)于口服BPs是否意味著種植體失敗率的升高,文獻(xiàn)報(bào)道前后不一。多數(shù)臨床研究結(jié)果顯示口服BPs患者種植體早期失敗率與健康人群無(wú)異,但也有部分研究顯示,口服BPs患者種植體早期失敗率可高達(dá)5.9%～6.5%,其明顯高于健康人群發(fā)生率(0.76%～1.31%)[12,13,23]。

本研究?jī)H關(guān)注種植體早期失敗率,即在修復(fù)前因骨結(jié)合失敗而出現(xiàn)的種植體脫落,因?yàn)榉N植體早期失敗與骨代謝關(guān)系甚密,而遠(yuǎn)期種植體脫落原因復(fù)雜,多與不良咬合應(yīng)力、口腔衛(wèi)生環(huán)境、副功能活動(dòng)等相關(guān)。所以,本研究?jī)H提取文獻(xiàn)中種植體早期失敗數(shù)據(jù),避免結(jié)論偏差。本研究關(guān)于口服BPs患者,共納入11篇英文文獻(xiàn),涉及1182顆種植體,Meta分析計(jì)算合并早期失敗率為1.7%(95% CI:0.3%～3.9%),與種植手術(shù)相關(guān)的MRONJ發(fā)生率為0。其中,種植體早期失敗率與既往大樣本量文獻(xiàn)報(bào)道的健康人群種植體早期失敗率相當(dāng)[23～25]。這說(shuō)明總體水平來(lái)看,口服BPs患者不僅可接受種植手術(shù),且早期成功率與健康人群大致相當(dāng)。

有研究者提出口服BPs時(shí)間越長(zhǎng),種植體失敗或MRONJ風(fēng)險(xiǎn)越高[21]。然而,美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)2022年發(fā)布的專家共識(shí)認(rèn)為,藥物使用時(shí)間可能是一個(gè)危險(xiǎn)因素,但其總體風(fēng)險(xiǎn)很低,因?yàn)橛写髽颖玖壳罢靶噪S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道,在口服BPs長(zhǎng)達(dá)9年的患者群體重比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的種植體失敗率及MRONJ發(fā)生率[6]。另外,關(guān)于種植手術(shù)前是否需要停用BPs問(wèn)題,2014年美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)基于一篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)結(jié)果提出對(duì)于伴服激素、抑制血管生成藥物或服用BPs時(shí)間超過(guò)4年的患者術(shù)前建議停用2個(gè)月,術(shù)后3個(gè)月待骨愈合完成后再恢復(fù)藥物使用。然而,越來(lái)越多研究報(bào)道結(jié)果與此不符,甚至矛盾[26]。所以美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)2022年發(fā)布的專家共識(shí)認(rèn)為,關(guān)于是否需要停藥問(wèn)題,目前沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn),無(wú)法達(dá)成共識(shí)[6]。

因此,筆者建議對(duì)于未伴有其他全身系統(tǒng)性疾病、僅口服BPs的患者,在詳細(xì)采集病史、完善臨床檢查后,可參照健康患者進(jìn)行常規(guī)種植手術(shù)。但若患者同時(shí)伴有其他相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素,如長(zhǎng)期大量吸煙、大量服用糖皮質(zhì)激素或抑制血管生成類藥物等時(shí),術(shù)前需向患者充分告知種植體早期失敗甚至發(fā)生MRONJ的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中盡量采用微創(chuàng)、精準(zhǔn)的手術(shù)方式,將手術(shù)創(chuàng)傷降到最低,避免相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生。

此外,靜脈注射BPs(因腫瘤治療需要)自2014年被列為種植手術(shù)禁忌證,至今鮮有大樣本量關(guān)于靜脈注射BPs患者種植失敗率的報(bào)道。本文僅納入2篇相關(guān)文獻(xiàn),涉及79顆種植體,平均靜脈注射BPs時(shí)間均超過(guò)2年。結(jié)果顯示,所有種植體均實(shí)現(xiàn)早期骨結(jié)合成功,但其中1例(5.6%)患者在種植術(shù)后18個(gè)月出現(xiàn)種植牙區(qū)域骨壞死,種植體連同死骨松動(dòng)被手術(shù)取出。從本研究結(jié)果可以看出,靜脈注射BPs患者種植體早期骨結(jié)合可能是可以實(shí)現(xiàn)的,但遠(yuǎn)期可能因種植體周圍骨質(zhì)代謝異常而發(fā)生出現(xiàn)MRONJ。美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)報(bào)道使用BPs患者種植術(shù)后MRONJ發(fā)生率依舊未知[6]。但本研究結(jié)果初步顯示,口服BPs患者種植術(shù)后MRONJ發(fā)生率為0,靜脈注射BPs患者種植術(shù)后MRONJ發(fā)生率為5.6%。

綜上所述,本研究通過(guò)單組率Meta分析方法,首次總結(jié)了口服或靜脈注射BPs患者種植體早期失敗率及MRONJ發(fā)生率,為臨床評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提供了科學(xué)依據(jù)。但本研究也存在一些不足。首先,本研究納入文獻(xiàn)及病例數(shù)相對(duì)有限,部分文獻(xiàn)未準(zhǔn)確報(bào)道口服BPs劑量、頻次及持續(xù)使用時(shí)間,造成無(wú)法按藥物使用方法進(jìn)行亞組分析,可能影響最終合并結(jié)果的解讀。其次,MRONJ并非都發(fā)生于種植術(shù)后近期,部分病例發(fā)生于種植體負(fù)重后,所以要求足夠長(zhǎng)的隨訪時(shí)間,方可能出現(xiàn)目標(biāo)事件。但納入的部分文獻(xiàn)僅報(bào)告了平均隨訪時(shí)間,未明確所有病例的具體隨訪時(shí)間,可能存在部分患者隨訪時(shí)間過(guò)短,影響合并MRONJ發(fā)生率的準(zhǔn)確性。另外,本研究未檢索除英語(yǔ)外的其他外文數(shù)據(jù)庫(kù),可能遺漏相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù),影響研究結(jié)果的可靠性。最后,本研究納入文獻(xiàn)多為回顧性觀察研究,研究間存在一定異質(zhì)性,未來(lái)有必要開(kāi)展高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照干預(yù)試驗(yàn),進(jìn)一步論證本研究觀點(diǎn),但考慮種植體早期失敗率及MRONJ發(fā)生率總體較低,需開(kāi)展多中心聯(lián)合研究才能滿足樣本量要求。